本發明涉及中藥制劑領域，具體涉及一種利用可溶性固相粒子制備的淫羊藿提取物脂質體、制備方法及其應用。

背景技術：

1、淫羊藿苷是從傳統中藥淫羊藿中提取的小分子化合物，具有多種藥理作用，包括生殖功能、神經保護、骨保護、心血管保護、抗腫瘤、抗炎、提高免疫力等作用，在化妝品應用領域，淫羊藿苷也具有皮膚紫外線防護、抗紫外線損傷和老化的效果。劉文杰等人通過實驗證明，淫羊藿苷能夠提高成纖維細胞的存活能力，降低衰老相關β-半乳糖苷酶染色陽性細胞的比例，并上調細胞外基質的合成，并下調衰老相關細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑的表達等，以此來降低抗衰，并且通過降低紫外線導致的相關細胞凋亡來抗紫外線損傷。淫羊藿苷在醫藥、化妝品工業中有著廣泛的應用。然而淫羊藿苷存在口服生物利用度低，在水中溶解度低，一定程度上影響了淫羊藿苷在臨床上的應用。

2、納米脂質體可以成功包埋淫羊藿苷，提高其穩定性和生物利用度。脂質體內親水環境能夠裝載親水性藥物，而構成脂質體的磷脂分子層之間可以裝載親脂性藥物，使藥物隔絕外界空氣等影響，提高其穩定性，延長貯存時間，且脂質體粒徑小，與細胞膜結構相似，可以提高藥物的生物利用度。目前脂質體制備多采用有機溶劑注入法，薄膜分散法，逆向蒸發法等，如張新悅等采用薄膜分散法和硫酸銨水化法angiopep-2修飾的紅景天苷/淫羊藿苷脂質體經驗證淫羊藿苷包埋率為92％左右，藥物包封率較高，且具有良好的主動靶向性(《現代中藥研究與實踐》，2022年第2期|，57-62頁)。魯翠濤等人制備了包載淫羊藿苷的脂質體，并進行了工藝優化、外觀形狀和穩定性考察，結果表明，包載淫羊藿苷的脂質體具有理想的微觀形態和適宜的粒徑分布，穩定性優良。孫小端采用薄膜分散法制備靶向脂質體bbl，以馬爾文激光粒度儀測定靶向脂質體bbl粒徑均小于200nm、多分散性系數為0.19左右，說明制得脂質體粒徑均勻，并通過液相色譜法測得包封率為78.6％左右(西南醫科大學，2018年，碩士論文)。但當前脂質體制備普遍存在制備步驟復雜，使用大量有機溶劑等問題，嚴重影響了淫羊藿苷的臨床應用開發。

技術實現思路

1、本發明為了解決上述技術問題，提供一種利用可溶性固相粒子制備的淫羊藿提取物脂質體、制備方法及其應用。

2、為了實現上述目的，本發明采用如下技術方案：

3、一種空載脂質體，所述脂質體包括可溶性固相粒子和包裹材料，所述可溶性固相粒子選自蔗糖或氯化鈉中的一種，所述包裹材料為卵磷脂、或卵磷脂和膽固醇的混合物；所述包裹材料以膜的形式包裹在固相粒子表面。所述膜的厚度為2.5～16.7μm。

4、所述可溶性固相粒子的粒徑為150～1250μm。優選為500～800μm，進一步優選為600～650μm。通過控制固相粒子的粒徑，可以控制膜的厚度，從而控制載藥量。

5、本發明提供的空載脂質體，與現有技術相比，具有以下優點：

6、1)前體脂質體是將藥物和膜材一起制成固體粒子，本發明方法是將膜材制成固體粒子，制備工藝更加簡單，無需將藥物以有機溶劑溶解。

7、2)本發明不會影響藥物的穩定性。前體脂質體制備，需將成膜材料和藥物制成有機溶劑的溶液，再蒸發除去有機溶劑，成膜材料和藥物包覆在固體粒子上。此過程藥物成分受熱且暴露時間長、可能影響其穩定性，并可能造成有毒害的有機溶劑殘留。本法是將成膜材料制成有機溶劑(用的是無水乙醇)的溶液，再包覆在固體粒子上，不會造成有毒害的有機溶劑殘留，不會影響藥物的穩定性。

8、3)脂質體可現用現配，直接將空載脂質體和藥物水溶液混合，即可得到載藥脂質體。應用面更加廣泛。前體脂質體制備后以固體制劑形式封裝，儲存、運輸需考慮藥物成分性質。本發明的空載脂質體制備后以固體原料封裝，由于不含藥物成分，可用于多種藥物成分的現用現配。

9、本發明還提供上述空載脂質體的制備方法，

10、(1)將包裹材料加入無水乙醇溶液中，配制包裹材料溶液；

11、(2)將可溶性固相粒子浸漬于包裹材料溶液中，去除無水乙醇，可溶性固相粒子與包裹材料結合得到空載脂質體。

12、優選的，步驟(1)中，所述包裹材料為卵磷脂、卵磷脂和膽固醇混合物中的一種；所述卵磷脂和膽固醇混合物的質量比為5～7:1。

13、優選的，所述包裹溶液中包裹材料的質量濃度為0.0189～0.2g/ml；優選為0.15～0.2g/ml。包裹材料以卵磷脂計。

14、優選的，步驟(2)中，所述可溶性固相粒子與包裹材料的質量比為(2.08～26.45):1。

15、所述可溶性固相粒子為nacl，粒徑為600～700μm，優選平均粒徑為650μm，介于25～30目。所述nacl與包裹材料的質量比為(2.08～4.17):1。

16、所述可溶性固相粒子為蔗糖，粒徑為550～650μm，優選平均粒徑為600μm，介于25～35目。蔗糖與包裹材料的質量比為(2.08～26.45):1；優選為(2.08～4.17):1。

17、優選的，步驟(2)中，除無水乙醇的方法包括水浴揮干、吹干、室溫靜置中的一種。所述水浴揮干包括常壓水浴揮干、減壓水浴揮干。

18、優選的，步驟(b)中，邊滴加包裹材料溶液邊進行攪拌，使包裹材料均勻地粘附在固相粒子表面。

19、本發明的一個目的是提供一種淫羊藿提取物脂質體，包括質量百分比為0.0149～0.22％的淫羊藿提取物、質量百分比為0.05～2.2％的包裹材料、質量百分比為0.47～7.31％的可溶性固相粒子、水。

20、本發明所述淫羊藿提取物的主要成分是淫羊藿苷，提取物中淫羊藿苷的質量百分含量為30.45％以上。

21、優選的，所述淫羊藿脂質體的包封率為100％。當固相粒子為蔗糖時，包封率為84～100％，優選100％。

22、優選的，所述淫羊藿脂質體的透皮擴散實驗，當固相粒子為nacl時，48h透過率不低于50％。當固相粒子為蔗糖時，48h透過率不低于23.6％。

23、優選的，固相粒子為nacl，所述淫羊藿脂質體的粒徑為117.8～172.5nm，聚集度指數(pdi)為0.307～0.482，平均電位為-28.9～-44.5mv。固相粒子為蔗糖，淫羊藿脂質體的粒徑為116.83～197.9nm，聚集度指數(pdi)為0.248～0.368，平均電位為-41.7～-54.4mv。

24、本發明還提供一種利用可溶性固相粒子制備淫羊藿提取物脂質體的方法，將空載脂質體與淫羊藿提取物溶液混合，得到淫羊藿提取物脂質體乳液。

25、優選的，所述空載脂質體與淫羊藿提取物溶液的混合方式包括：渦旋震蕩、振搖、超聲。

26、優選的，淫羊藿提取物與包裹材料的質量比為(7.4～27.8):100；所述淫羊藿提取物溶液的溶劑為水，淫羊藿提取物溶液的濃度為0.15～2.4mg/ml。

27、當固相粒子為nacl時，淫羊藿提取物與包裹材料的質量比為(7.4～12.4):100，當固相粒子為蔗糖時，淫羊藿提取物與包裹材料的質量比為(7.4～27.8):100。

28、優選的，上述制備方法還包括整粒方法，所述整粒方法指的是粒徑控制方法，將所得淫羊藿提取物脂質體以高速剪切、超聲、均質、擠出四種中的一種，優選為擠出，更優選為微濾擠出。

29、本發明還提供了上述淫羊藿提取物脂質體以及采用上述方法制備得到的淫羊藿提取物脂質體在制備治療抗骨質疏松藥物中的應用。

30、當可溶性固相粒子為蔗糖時，所述淫羊藿提取物脂質體可以制成口服液劑型。

31、當可溶性固相粒子為氯化鈉時，所述淫羊藿提取物脂質體可以制成注射劑型。

32、本發明還提供了上述淫羊藿提取物脂質體以及采用上述方法制備得到的淫羊藿提取物脂質體在制備化妝品中的應用。優選用于制備抗紫外線化妝品中?；瘖y品的類型可為液體或者膏狀。

33、本發明的有益效果：

34、1.本發明利用固相粒子比表面積大的特點，通過使包裹材料溶液在可溶性固相粒子表面揮發，形成具有大比表面積的包裹材料薄膜，得到空載脂質體。本發明提供的空載脂質體方便運輸、存儲，且使用方便，將所載藥物的水溶液與空載脂質體混合均勻，即可得到載藥脂質體。

35、2.本發明利用可溶性固相粒子的類球形結構以及易溶于水的特點，首次采用新的脂質體制備方法，將淫羊藿包埋于脂質體中。由于利用了固相粒子比表面積大的特點，所得包裹材料薄膜的厚度較小，因此在制備過程中，所需包裹材料低，大幅減少了無水乙醇的使用量，與現有技術相比，減少乙醇用量90％左右。本發明構建了一種工藝簡單、有機溶劑用量少、制備方法簡單、綠色無污染的脂質體制備新工藝，解決了現有脂質體制備工藝復雜、有機溶劑用量大、難于規?；苽涞葐栴}。

36、3.本發明方法制得脂質體粒子包埋率高、粒子均一性好，穩定性高。為脂質體制備技術的創新及更理想的脂質體制備提供了參考，同時為淫羊藿苷的臨床應用提供了方便，為更深入的應用研究奠定了基礎。

37、4.現有脂質體將藥物和脂質通過有機溶劑共同負載于可溶性固相顆粒上，然后再使用水溶解得到脂質體混懸液。本發明克服了該方法存在以下不足：為了去除溶劑不可避免需要進行熱處理，此時會對藥物穩定性造成一定影響，尤其是對于熱敏性藥物，增加了熱處理的時間和難度。另外，負載了藥物的前體脂質體在運輸儲藏過程中，要兼顧各物質成分的性能，不可避免對藥物的性能造成一定影響，且增加了運輸儲藏的成本。