專利名稱：吡咯基四氫苯并喹喔啉二酮，其制備方法和用作谷氨酸鹽受體拮抗劑的用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及新的吡咯基四氫苯并喹喔啉二酮，其制備方法和它們控制疾病的用途。
興奮性氨基酸，特別是谷氨酸鹽，廣泛分布于中樞神經系統。已知興奮性谷氨酸鹽可作為不同亞型受體的傳遞物質。一種亞型稱作，例如，特定的激動劑N-甲基-D-天冬氨酸鹽激動后的NMDA受體。NMDA受體對激動劑和拮抗劑有不同的結合位點。氨基酸如甘氨酸同樣可結合到NMDA受體上，并能調整天然激動劑谷氨酸的作用。因此在甘氨酸結合位點的拮抗劑可對NMDA受體顯示出拮抗作用并能抑制此受體的過度興奮。
谷氨酸鹽受體的其它兩種亞型是在特定的激動劑2-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸(AMPA)和紅藻氨酸分別激動后的AMPA受體和紅藻氨酸鹽(kainate)受體。它們與已提到過的NMDA受體相似，拮抗這些受體同樣可抑制過度興奮。
在神經變性的疾病或心理障礙時谷氨酸鹽水平升高，并可導致中樞神經系統(CNS)的過度興奮狀態和毒性作用。
因此谷氨酸鹽受體亞型的拮抗劑可用于治療這些疾病。谷氨酸鹽拮抗劑包括，特別是，NMDA拮抗劑，及其調節劑(如甘氨酸拮抗劑)和AMPA拮抗劑，適用于用作治療神經變性的疾病(慢性舞蹈病和帕金森氏病[sic])，神經毒性的失調伴隨的低氧，缺氧癥或局部缺血，如中風后常發生的情況的藥物，或還可用作抗癲癇，抗抑郁和緩解焦慮的藥物(參見，Arzeni.藥物研究(Forschung)40(1990)511-514；TIPS，11(1990)334-338和未來的藥物(Drugs of Future)14(1989)1059-1071)。
式II的喹喔啉-2，3(1H，4H)-二酮衍生物
在許多文獻中已公開(EP 374534和EP260 467)作為谷氨酸鹽拮抗劑。已知許多衍生物在雜環喹喔啉結構中是未取代的(II，R1，R2＝氫)。但也已知一些式II中R1不是氫的衍生物。例如，EP 377 112和EP374 534提到了N-羥基喹喔啉(II；R1＝OR4)。EP 315 959，DE4 135 871，WO91/13 878和WO 92/07 847中描述了II中的R1為烷基的衍生物，烷基鏈也可被酸，酯或酰胺取代。同樣地，生物有機和藥物化學通訊(Bioorg.&Med.Chemistry Lett.)3(1993)2801-4中提到了烷基酸(＝R1)的衍生物。
EP 374 534和EP 377 112中描述了N-羥基喹喔啉二酮(II，R1＝OH)或O-烷基化衍生物。在EP 374 534中還合成了N-羥基四氫苯并喹喔啉二酮(實施例5)。EP 283 959中要求保護了未取代的四氫苯并喹喔啉二酮(II，R1＝R2＝H)。至今沒有公開過R1或R2為取代的烷基的四氫苯并喹喔啉二酮。
同樣已公開了R3為雜環取代基的喹喔啉二酮衍生物II。例如，EP 556393提到了咪唑，三唑和吡唑。在EP 572 852中描述了R3為吡咯基的衍生物用作谷氨酸鹽拮抗劑。
本發明涉及式I新的吡咯基四氫苯并喹喔啉二酮及其互變異構和同分異構體形式，其生理上可接受的鹽，
其中取代基具有如下含義R1是氫；具有1-6個碳原子的脂族基團，且它可帶有一或兩個不同的下式取代基-COOR4，-CONHR4，-CO-R4，-OR4，-NHR4，-NH-CO-R4，-CONHSO2R4或NHSO2R4，其中R4是氫，C1-C4-烷基，苯基，芐基，1-苯基乙基或2-苯基乙基，R4中的苯環可被1，2或3個下列取代基取代C1-C4-烷基，CF3，C1-C4-烷氧基，F3CO-，鹵素，硝基，CN，-OH，-CONHR5和/或-COOR5(R5是氫，C1-C4-烷基，苯基或芐基)；-O-R6，其中R6是氫或最多4個碳原子的脂族基團且它可帶有一個下式基團-COOR4，-CONHR4，-NHCOR4，-NHSO2R4，-OH或苯基，R2是氫，C1-C4-烷基，苯基，R3是氫或基團-(CH2)m-R7，其中m是0，1，2，3或4，且R7是氫，C1-C4-烷基，苯基，苯磺酰基，NO2，CN，-COO-(CH2)n-R8，-CONH-(CH2)n-R8，-CONHSO2R4，-CO-R8，-CH＝CH-CONHR8，-CH＝CH-COOR8，-CH＝NOR8，-CH2-NR8R9，CH2NH-CY-(CH2)nR9，CH2NH-CY-X-(CH2)n-R9，CH2NH-CO-CF3，CH2NH-SO2-R9
其中X和Y彼此獨立地是，氧或NH，n是0，1，2，3或4，R8是氫或直鏈和支鏈C1-C4-烷基，它可被一個或兩個苯基或吡啶基取代，且R9是氫，直鏈和支鏈C1-C6-烷基，苯基或吡啶基，R8和R9中所有苯基和吡啶基可帶有一或兩個下列取代基O-C1-C4-烷基，F，Cl，Br，I，C1-C4-烷基，NO2，CF3，-COOR5，-CONHR5，NH2，CN，-SO2Ph，-NHSO2R5，-NHCOR5，OH，-SO2-C1-C4-烷基，-NHCOCF3，-SO2R5和-OCF3。
優選的式I化合物，及其互變異構和同分異構體取代基具有如下定義R1是氫；具有1或2個碳原子的脂族基團，且它可帶有一或兩個不同的取代基-COOR4，其中R4是氫或C1-C4-烷基，-O-R6，其中R6是氫或CH2基團且它可帶有一個下式基團-COOR4，或苯基，R2是氫，R3是氫或基團-(CH2)m-R7，其中m是0且R7是-COO-(CH2)n-R8，-CONH-(CH2)n-R8，-CO-R8，-CH2-NR8R9，CH2NH-CY-(CH2)nR9，CH2NH-CY-X-(CH2)n-R9，CH2NH-CO-CF3，CH2NH-SO2-R9或
其中X和Y彼此獨立地是，氧或NH，n是0，1或2，R8是氫或直鏈和支鏈C1-C4-烷基，它可被苯基取代，且R9是氫，直鏈或支鏈C1-C6-烷基或苯基，R8和R9中所有苯基可帶有一或兩個下列取代基O-C1-C4-烷基，F，Cl，C1-C4-烷基，NO2，CF3，-COOR5，-CONHR5，NH2，CN，-SO2Ph，-NHSO2R5，-NHCOR5，OH，-SO2-C1-C4-烷基，-NHCOCF3，-SO2R5和-OCF3(R5是氫，C1-C4-烷基，苯基或芐基)。
本發明的式I化合物可通過不同的路線合成，如下列反應流程圖所示。反應流程1
將5-氨基四氫萘(IV)轉化為所需的衍生物V，其中Z是保護基如乙酰基和三氟乙酰基。其它的可使用或可引入的保護基列于Th.W.Green和P.G.M.Wuts，“有機合成中的保護基”，Wiley&Sons1991，第7章。將V按照常規方法硝化，例如，按照Houben-Weyl，有機化學的方法(Methodenzur[原文如此]organischen Chemie)，卷10/1中描述的方法進行。它主要是在有或無溶劑如硫酸和乙酸，使用硝化劑如硝酸鉀和硝酸在0-50℃，優選0-25℃進行反應。
當Z是-CO-COOEt時，VI可直接還原為喹喔啉二酮IX。此還原優選使用催化氫化在極性溶劑如醇和二甲基甲酰胺中進行。催化劑的例子可以是鈀/炭或鉑/炭。
在另一種情況下，將VI中的保護基使用酸，例如鹽酸，或堿，例如氫氧化鈉溶液，在25-100℃水解消除。所得苯胺與草酸衍生物反應得到VIII的N，N’-草酰二苯胺。此酰胺的形成可按照常規方法進行，例如按照Houben-Weyl，有機化學的方法(Methoden der organischen Chemie)，卷E5，第V章中描述的方法進行。其中描述了還原和接下來VIII的閉環得到IX的喹喔啉二酮。
式IX的苯胺與1，4-二羰基化合物(原文如此)X如琥珀醛衍生物或從此衍生的環狀或非環的乙縮醛反應得到式I的吡咯(R1＝OH)。此反應可按常規方法進行，例如，Ferri在有機合成的反應(Reaktionen derorganischen Synthese)，Thieme-Verlag1978，p708等描述的方法，而且下面將詳細討論。
吡咯衍生物I(R1＝OH)可被還原為類似的化合物I(R1＝H)。此反應同樣可按照常規方法進行，但優選與鐵在乙酸中于50-120℃反應。
同樣地，可使用R4-鹵素對吡咯衍生物I(R1＝OH)的羥基進行烷基化得到I(R1＝-OR4)的衍生物。此反應可在極性溶劑如二甲基甲酰胺，醇，水或其混合物中進行，所使用的堿取決于溶劑，例如，可以是醇化物，碳酸鹽和磷酸氫鹽。反應可在0-70℃進行，優選在室溫。反應流程3
化合物VII(反應流程1)還可被還原為鄰二氨基衍生物X。此反應主要與硫或硫化物如堿金屬硫化物，多硫化物或類似的銨鹽反應進行。經常在含水介質中堿性pH值并升溫至100℃進行。此還原方法在Houben-Weyl，有機化學的方法(Methoden zur[sic] organischen Chemie)，卷11/1中，第IV章有詳細描述。
二胺衍生物X接下來可與草酸衍生物反應得到式XI的喹喔啉二酮。如果使用草酸二酯，化合物X與二酯在無溶劑的條件下加熱，例如回流，得到產物。如果使用草酸單氯化物，此過程如合成酰胺(參見R.C.Larock，綜合有機化學(Comprehensive Organic Chemistry)，Chapter9.4)，所得單酰胺接著在無溶劑的條件下加熱，得到產物XI。如果借此得到二酰胺，就要在含水酸如鹽酸并加入加溶劑如四氫呋喃的條件下加熱，得到喹喔啉二酮XI。接下來可還原XI中的硝基，得到XII的苯胺。
此還原可使用化學方法和催化的方法進行。在使用催化方法時，例如使用催化氫化，使用催化劑鈀/炭和鉑/炭，使用溶劑如醇，四氫呋喃或二甲基甲酰胺，但也可以使用化學物質如甲酸銨作為氫供體。使用化學方法還原時，使用金屬或金屬鹽如鐵和錫在酸如鹽酸和乙酸存在下，一般在升溫條件下，例如60-120℃進行反應。其它可用的還原方法在Houben-Weyl，有機化學的方法(Methoden der organischen Chemie)，卷11/1中，第IV章有詳細描述。
同樣可使用化學還原(見上)從N-羥基喹喔啉二酮IX制備苯胺XII。使用Paal-Knor方法使XII與1，4-二羰基化合物反應得到吡咯I(R1＝H)。此反應可以常規方法進行，例如，Ferri在有機合成的反應(Reaktionen der organischen Synthese)，Thieme-Verlag1978，p708等描述的方法。作為反應組分的1，4-二羰基化合物如醛，酮，酮醛或其乙縮醛，它們可以是，如XV，也可以是環狀的。存在催化量的酸如乙酸或甲苯磺酸，在無水溶劑中進行反應。如果使用大量酸，酸也可用作溶劑。但一般優選反應在溶劑如甲苯或甲苯/二甲基甲酰胺的混合物中，有酸催化劑存在下，50-150℃，優選100-150℃，或在濃乙酸中從50℃到沸點進行反應。
在反應流程3中，喹喔啉I(R1＝H)可使用R1-L進行烷基化得到I，其中L是離去基團，它可以是，例如，鹵素(氯，溴，碘)，三氟甲磺酸酯和甲磺酸酯。此烷基化可在極性非質子溶劑中，如四氫呋喃和二甲基甲酰胺，從-10℃到100℃，喹喔啉二酮I(R1＝H)先用堿如氫化鈉或叔丁醇鉀脫質子再加入R1-L進行反應。
也可以重新排列反應步驟的順序，先烷基化XI，將所得XIII經還原制備XIV再制備吡咯I(參見反應流程3)。反應流程4
另一合成方法的描述見反應流程4。將草酰胺VIII烷基化得到衍生物XVI。此反應在極性非質子溶劑如四氫呋喃和二甲基甲酰胺中進行，VIII先用堿如氫化鈉或叔丁醇鉀脫質子再加入烷基化試劑PhCH2L’，L’是離去基團如L(參見反應流程3)。此反應在0-100℃進行。
接下來將二硝基化合物XVI還原為喹喔啉XVII。此還原反應可按照反應流程1或2進行，優選使用鐵在冰醋酸中在100℃到沸點進行反應。如反應流程3中使用R1-L使XVII烷基化(合成I或XIII)，其中L是離去基團如鹵素。然后催化氫化喹喔啉二酮XVIII使其轉化為衍生物XIX。催化氫化可按照前面描述的進行，在溶劑如四氫呋喃，醇和二甲基甲酰胺使用氫或氫供給劑如甲酰銨在催化劑如鈀/炭或鉑/炭存在下進行反應。
XIX接下來與1，4-二羰基化合物或其衍生物按照反應流程3使用Paal-Knor合成方法進行反應得到本發明的吡咯I。
可使用合適的方法(反應流程5)對所得產物Ia中的吡咯基進行修飾。例如，使用胺進行還原氨基化轉化為本發明的Ib化合物。此還原氨基化一般在5-80℃，優選10-30℃，在還原劑如氰基硼氫化鈉或氫氣在氫化催化劑如Pd/炭，Pt/炭或Raney鎳存在下，在極性有機溶劑如醇或二甲基甲酰胺中進行。反應流程5
醛Ia可按照常規方法氧化，例如，在R.C.Larock，綜合有機轉化(Comprehensive Organic Transformations)，1989，VCH出版，p838中描述的方法，得到本發明的羧酸Ic，優選使用高錳酸鉀在溶劑如丙酮，在25-60℃進行反應。使用NHR’R”胺可將羧酸轉化為酰胺Id。聯結可使用已知方法進行，例如，在Houbeh-Weyl，有機化學合成(Methoden derorganischen Chemie)，卷E5，第V章中描述的方法。
同樣地，吡咯基烷基胺可與異氰酸酯反應得到脲Ig，除了異氰酸酯，胺NHR’R”可按照已知方法先同光氣或類似化合物如羰基二咪唑(＝CDI)反應。例如，在Houben-Weyl，有機化學合成(Methoden der organischenChemie)，卷E4，P334中有類似方法的描述。此反應可在有或無溶劑，優選二甲基甲酰胺，并在25-150℃進行。反應流程6
反應流程5中得到的吡咯基烷基胺可用經合適的方法活化成R”’-(CH2)0COL”的酸R”’-(CH2)0CO2H其中L”是離去基團如疊氮基，咪唑和其它列于R.C.Larock，Comprehensive Organic Transformations，紐約1989，p972中的例子，轉化成本發明的酰胺If。此聯結可使用已知方法，例如，在Houben-Weyl，“Methoden der organischen Chemie”，卷E5，第V章中描述的方法。
本發明的化合物是興奮性氨基酸谷氨酸鹽的拮抗劑，特別是NMDA受體，AMPA受體和紅藻氨酸鹽受體甘氨酸結合位點的拮抗劑。
在鼠大腦離體膜材料上研究了化合物I的藥理活性。為達到此目的，使用本發明化合物和放射性標記的3H-2-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸(3H-AMPA)，[3H]-甘氨酸或[3H]-紅藻氨酸鹽處理膜材料，后者可結合到特定的受體(AMPA，NMDA或紅藻氨酸鹽受體)。然后使用閃爍計數測定被處理膜的放射性。可測定出結合3H-AMPA，[3H]-甘氨酸或[3H]-紅藻氨酸鹽的量的放射活性，或取代了這些放射性物質的量。由此顯示出的離解常數KI(I＝抑制劑)表示的是在IBM計算機上使用統計分析系統(SAS)反復非線性回歸得到的本發明替代劑的量，類似于“配體”程序，P.J.Munson和D.Rodbard(分析生物化學、107，(1980)220，配體Versatile Computerized Approach for Charakterization of LigandBinding Systems)。按照下面描述進行體內試驗1、3H-2-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸(3H-AMPA)的結合為了制備膜材料，將新鮮的離體的鼠大腦與15倍體積的緩沖液A一起使用Ultra-Turrax勻化。緩沖液A由30mMα，α，α-三(羥基甲基)甲基胺鹽酸化物(TRIS-HCl)和0.5mM乙二胺四乙酸(EDTA)組成，pH7.4。將懸浮液在48000xg離心20分鐘。除掉浮在上面的液體，在沉積物中含蛋白質的膜材料懸浮于緩沖液A中洗滌3次，且每次都在48000xg離心20分鐘。然后將膜材料懸浮于15倍體積的緩沖液A并在37℃保溫30分鐘。蛋白質材料用離心洗滌2次，并懸浮貯存于-70℃直到使用。
為了結合分析，將蛋白質材料在37℃解凍并用在48000xg離心20分鐘的方法洗滌2次，然后懸浮于緩沖液B中。緩沖液B由50mMTRIS-HCl，0.1M硫代氰酸鉀和2.5mM氯化鈣組成，pH7.1。然后，將0.25mg膜材料，0.1μCi的3H-AMPA(60Ci/mmol)和化合物I和1ml的粉劑溶液B溶解，并在冰上保溫60分鐘。將保溫的溶液通過CF/B濾器(Whatman制造)過濾，此濾器預先用0.5％濃度的多亞烷基亞胺水溶液處理至少2小時。為了分離結合和游離的3H-AMPA，膜剩余物用5ml冷卻的緩沖液B洗滌。使用閃爍計數測定在膜材料上結合的3H-AMPA的放射性，使用置換圖的回歸分析測定出KI值。
9-(1-吡咯基)-5，6，7，8-四氫苯并[f]喹喔啉-2，3-(1H，4H)-二酮(實施例3)的KI＜10μM，與相應的EP573 221中實施例20的化合物和EP 283 959中實施例16的化合物相比具有更高的活性。2、[3H]-甘氨酸的結合為了制備用于[3H]-甘氨酸的結合分析的膜材料，將新鮮的離體的鼠海馬與10倍體積的制備緩沖液(50mM TRIS-HCl，10mMEDTA)使用Potter勻漿機勻化。勻化物在48000xg離心20分鐘。除掉浮在上面的液體，在小丸中的膜材料再懸浮2次，且每次都在48000xg離心20分鐘。然后將膜材料再懸浮并用液氮冷凍，然后在37℃解凍。再經過洗滌后，將膜懸浮液在搖動的水浴中在37℃保溫15分鐘。再經過4次洗滌步驟(每次在48000xg離心20分鐘然后再懸浮于制備緩沖液中)，將膜材料貯存于-70℃直到使用。
將冷凍的膜材料在37℃解凍并用在48000xg離心20分鐘的方法洗滌2次，然后懸浮于結合緩沖液(50mM Tris-HClpH 7.4，10mM MgCl2)中。保溫的混合物含有0.25mg蛋白質(膜)，25nM3H-甘氨酸(16Ci/mmol)和在總量0.5ml結合緩沖液中的要被測定的化合物。加入1mM甘氨酸測定非特異性結合。在4℃保溫69分鐘后，通過GF/B濾器分離結合和游離的配體，然后用5ml冰冷卻的結合緩沖液洗滌。使用閃爍計數測定在過濾器剩余物質的的放射性，使用置換圖的非線性適用的程序或Cheng和Prusoff方程計算出離解常數值。3、[3H]-紅藻氨酸鹽結合為了制備用于[3H]-紅藻氨酸鹽的結合分析的膜材料，將新鮮的離體的鼠大腦與15倍體積的制備緩沖液(30mM TRIS-HCl，pH7.4，0.5mMEDTA)使用Ultra-Turrax勻化。勻化物在48000xg離心20分鐘。除掉浮在上面的液體，在沉積物中的膜材料再懸浮3次，且每次都在48000xg離心20分鐘。第3次洗滌后，將膜材料2次離心和再懸浮并貯存于-70℃直到使用。
將冷凍的膜材料在37℃解凍，懸浮于結合緩沖液(50mMTRIS-HCl，pH7.4)并在48,000xg離心20分鐘。將存在于小丸中的膜再懸浮于結合緩沖液中。保溫的混合物含有0.25mg蛋白質(膜)，0.058μCi(58Ci/mmol)[lacuna]和在總量1ml結合緩沖液中的要被測定的化合物。存在0.1mM谷氨酸鹽時測定非特異性結合。在冰上保溫60分鐘后，通過CF/B濾器分離結合和游離的配體，此濾器預先用0.5％濃度的多亞烷基亞胺水溶液處理至少2小時。然后用5ml冰冷卻的結合緩沖液洗滌。分析置換圖，使用非線性適用的程序或Cheng和Prusoff方程計算出離解常數值。
本發明的化合物I可作為人和獸醫用藥，可用于制備治療神經變性的疾病如帕金森氏病和慢性舞蹈病，中樞神經系統的神經毒性失調如腦中風損傷(例如，中風)和大腦和脊髓外傷性損害的藥物，或還可用作制備抗癲癇，緩解焦慮和抗抑郁的藥物。
本發明的藥物制劑含有治療有效量的化合物I和常規藥用助劑。用于外部局部給藥，例如撒粉劑和軟膏劑，活性成分可使用常規濃度。一般地，活性成分的量可以是0.0001-1％重量，優選0.01-0.1％重量。
用于體內給藥，制劑和給藥以單個劑量。給藥的單個劑量是0.1-100/kg體重。每天可給藥一個或幾個劑量單位的藥劑，依賴于病情的性質和嚴重程度。
本發明所需的給藥形式，藥物制劑除了活性成分含有常規的賦形劑和稀釋劑。藥學上可接受的用于局部使用的制劑是，例如，乙醇，異丙醇，乙氧化蓖麻油，乙氧化氫化蓖麻油，聚丙烯酸，聚乙二醇，聚乙二醇硬脂酸酯，乙氧化脂肪醇，液體石蠟，凡士林和羊毛脂。用于體內的合適的例子有乳糖，丙二醇，乙醇，淀粉，滑石和聚乙烯吡咯烷酮。
還可以含有抗氧化劑如生育酚和丁基化羥基苯甲醚和丁基化羥基甲苯，增味劑，穩定劑，乳化劑和潤滑劑。
除了活性成分，存在于藥學上可接受的藥物制劑中的物質是毒性可接受的且與活性成分相適合的。可按照常規方法制備藥物制劑，例如將活性成分和常規賦形劑和稀釋劑混合。
可使用不同方式給藥，如口服，注射，皮下，腹腔和局部給藥。因此可制成片劑，乳液，浸劑和注射液，糊劑，軟膏，凝膠，乳膏，洗劑，撒粉和噴霧劑。
實施例實施例19-(3-甲酰基-1-吡咯基)-1-羥基-5，6，7，8-四氫苯并[f]喹喔啉-2，3[1H，4H]二酮
a)5，6，7.8-四氫-1-萘基草氨酸乙酯將100g(0.68mol)的5，6，7.8-四氫-1-萘基胺和188ml(1.36mol)三乙胺溶于1.5L無水四氫呋喃，并在0-5℃，向其中滴加入102.5g(0.75mol)乙基草酰氯。將混合物攪拌30分鐘。抽濾出沉淀，減壓濃縮濾液。剩余物用乙醇重結晶。得到159g(95％)的產物。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.3(3H)；1.7(4H)；2.6(2H)；2.8(2H)；4.3(2H)，6.9-7.3(3H)and 10.2(1H)ppm.b)2，4-二硝基-5，6，7，8-四氫-1-萘基草氨酸乙酯將159g(0.64mol)1a的產物溶于1.5L濃硫酸。在約10℃，慢慢滴加入83ml 98％的強硝酸，并將混合物攪拌30分鐘，然后小心的倒入大量冰，抽濾所得沉淀。得到122g(56％)的產物。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.3(3H)；1.7(4H)；2.8(2H)；3.0(2H)；4.3(2H)；8.4(1H)and 11(1H)ppm.c)9-氨基-1-羥基-5，6，7，8-四氫苯并[f]喹喔啉-2，3-(1H，4H)-二酮將120g(0.36mol)1b的產物溶于2L四氫呋喃中，加入5gPd/炭(10％)。將混合物過濾，與二甲基甲酰胺共沸充分萃取沉淀。混合有機相，減壓濃縮，剩余物用乙醇處理。抽濾所得沉淀。得到57g(65％)的產物。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.7(4H)；2.3(2H)；2.7(2H)；ca.5(broad，NH2)；6.8(1H)；11.0(1H)and 11.5(broad)ppm.d)9-(3-甲酰基-1-吡咯基)-1-羥基-5，6，7，8-四氫苯并[f]喹喔啉-2，3-(1H，4H)-二酮將2.4g(9.7mmol)1c的產物和1.5g(9.7mmol)2，5-二甲氧四氫呋喃-1-基甲醛在100ml冰醋酸中回流30分鐘。將混合物減壓濃縮。剩余物用乙醇處理，然后用熱四氫呋喃處理并抽濾。得到2.3g(74％)的產物，熔點＞250℃。1H-NMR(D6-DMSO)δ ＝1.6(2H)；1.8(2H)；2.5(2H)；2.8(2H)；6.6(1H)；7.0(1H)；7.3(1H)；7.8(1H)；9.8(1H)and ca.11.3(broad)ppm.實施例29-(2，5-二甲基-1-吡咯基)-1-羥基-5，6，7，8-四氫苯并[f]喹喔啉-2，3-(1H，4H)-二酮
將8g(32.2mmol)1c產物和3.8ml(32.3mmol)己烷-2，3-二酮按照1e的方法反應。得到7.2g(69％)的產物，熔點＞250℃。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.6(2H)；1.8(2H)；1.9(6H)；2.1(2H)；2.9(1H)；5.8(2H)；7.1(1H)；11.4(1H)and ca.11.8(broad)ppm.實施例31-羥基-9-(1-吡咯基)-5，6，7，8-四氫苯并[f]喹喔啉-2，3-(1H，4H)-二酮
將1.2g(4.8mmol)1c產物和0.61g(4.8mmol)2，5-二甲氧四氫呋喃按照1e的方法反應。得到1.15g(82％)的產物，熔點＞250℃。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.6(2H)；1.8(1H)；2.5(2H)；2.8(1H)；6.2(2H)；6.8(2H)；7.2(1H)；11.4(1H)and ca.12(broad)ppm.實施例41-羥基-9-(3-三氟甲基氨基甲基-1-吡咯基)-5，6，7，8-四氫苯并[f]喹喔啉-2，3-(1H，4H)-二酮
a)制備N-((2，5-二甲氧-3-四氫呋喃基)甲基)-三氟乙酰胺將50.0g(0.31mol)3-氨基甲基-2，5-二甲氧四氫呋喃(DE 2 645 234)，31.7g(0.31mol)三乙胺和少量4-(N，N-二甲基氨基)吡啶溶于300ml無水乙醚中，在0-5℃，滴加入65.1g(0.31mol)三氟乙酸酐在100ml無水醚中的溶液。將混合物攪拌1小時。然后用水洗滌，干燥并減壓濃縮。得到70.5g不純的產物，不需純化可進行下一步反應。b)1-羥基-9-(3-三氟甲基氨基甲基-1-吡咯基)-5，6，7，8-四氫苯并[f]喹喔啉-2，3-(1H，4H)-二酮將3g(12.1mmol)1c的產物和3.1g(12.1mmol)4a的產物按照1d的方法進行反應。得到3.9g(77％)的產物，熔點＞230℃。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.6(2H)；1.8(2H)；2.4(2H)；2.8(2H)；4.3(2H)；6.2(1H)；6.9(2H)；7.2(1H)；9.8(1H)；11.4(1H)and ca.12(broad)ppm.實施例59-(3-氨基甲基-1-吡咯基)-1-羥基-5，6，7，8-四氫苯并[f]喹喔啉-2，3-(1H，4H)-二酮
將3.6g(8.5mmol)實施例4的產物溶于30ml四氫呋喃，并加入0.6g(25.6mmol)氫氧化鋰溶于50ml水中的溶液。將混合物在室溫攪拌2小時。減壓蒸除四氫呋喃，所得含水相用稀鹽酸稀釋成微酸。加入碳酸氫鈉水溶液后，抽濾所得沉淀(pH＜7)。得到2.9g(100％)的產物，熔點＞250℃。1H-NMR(CD3COOD)δ＝1.7(2H)；1.9(2H)；2.5(2H)；2.9(2H)；4.2(2H)；6.4(1H)；6.8(1H)；7.0(1H)and 7.5(1H)ppm.實施例6N-(1-(1-羥基-5，6，7，8-四氫苯并[f]喹喔啉-2，3-(1H，4H)二酮-9-基)-3-吡咯基)甲基-N’-苯基脲
將0.75g(2.3mmol)實施例5的產物和0.37g(3.1mmol)異氰酸苯基酯在30ml無水二甲基甲酰胺中于100℃加熱25分鐘。將混合物減壓濃縮。剩余物分散于乙醇中，并抽濾。得到0.8g(79％)的產物，熔點＞250℃。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.7(2H)；1.8(2H)；2.5(2H)；2.8(2H)；4.2(2H)；6.2(1H)；6.3(1H)；6.8-7.6(8H)；8.4(1H)；11.4(1H)andca.12.0(broad)ppm.實施例79-(3-苯甲酰氨基甲基-1-吡咯基)-1-羥基-5，6，7，8-四氫苯并[f]喹喔啉-2，3-(1H，4H)-二酮
a)N-(2，5-二甲氧-3-四氫呋喃基甲基)苯甲酰胺將2g(12.4mmol)2，5-二甲氧-3-氨基甲基四氫呋喃和3.4ml(24.8mmol)三乙胺溶于50ml無水四氫呋喃中。在0℃，滴加入1.7g(12.4mmol)苯甲酰氯溶于20ml無水四氫呋喃中的溶液。將混合物攪拌1小時，然后過濾，減壓濃縮所得濾液。剩余物用乙醚/石油醚在沉淀。得到2.4g產物，不需純化可進行下一步反應。b)9-(3-苯甲酰氨基甲基-1-吡咯基)-1-羥基-5，6，7，8-四氫苯并[f]喹喔啉-2，3-(1H，4H)-二酮將實施例5得到的1.2g(4.8mmol)物質和1.3g(4.8mmol)7a的產物在70ml冰醋酸中回流10分鐘。將混合物倒入冰水，抽濾所得沉淀。得到1.6g(77％)的產物，熔點為212℃(分解)。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.6(2H)；1.8(2H)；2.5(2H)；2.8(2H)；4.4(2H)；6.2(1H)；6.8(2H)；7.2(1H)；7.4-7.6(3H)；7.9(2H)；8.8(1H)；11.4(1H)and ca.12(broad)ppm.實施例81-芐氧基-9-(2，5-二甲基-1-吡咯基)-5，6，7，8-四氫苯并[f]喹喔啉-2，3-(1H，4H)-二酮
將2.0g(6.2mmol)實施例2獲得的物質和1.1ml(9.4mmol)芐基溴溶于150ml乙醇，加入50ml磷酸鹽緩沖液(1.22g磷酸二氫鉀，5.7g磷酸氫二鈉在100ml水中)，將混合物在室溫攪拌2小時。減壓蒸除乙醇，所得水相用1M鹽酸酸化并用乙酸乙酯萃取。干燥有機相，減壓濃縮，剩余物用少量乙醇處理。得到2.1g(83％)的產物，熔點為220℃(分解)。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.6(2H)；1.7-1.9(8H)； 2.0(2H)；2.8(2H)；5.2(2H)；5.8(2H)；7.0(1H)；7.4-7.6(5H)and ca.11.5(broad)ppm.實施例99-(2，5-二甲基-1-吡咯基)-1-乙氧羰基甲氧-5，6，7，8-四氫苯并[f]喹喔啉-2，3-(1H，4H)-二酮
將3.5g(10.8mmol)實施例2獲得的物質和1.8ml(16.4mmol)溴代乙酸乙酯按照實施例8的方法反應。得到3.2g(73％)的產物，熔點為157-158℃。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.2(3H)；1.6(2H)；1.9(2H)；1.95(6H)；2.1(2H)；2.9(2H)；4.2(2H)；5.0(2H)；5.9(2H)；7.4(2H)and ca.11.5(1H)ppm.實施例101-羧甲基氧-9-(2，5-二甲基-1-吡咯基)-5，6，7，8-四氫苯并[f]喹喔啉-2，3-(1H，4H)-二酮
將1.5g 3.7(mmol)實施例9獲得的物質溶于70ml四氫呋喃，在室溫，加入0.26g(10.9mmol)氫氧化鋰溶于10ml水的溶液。將混合物攪拌2小時。減壓蒸除四氫呋喃，所得水相用1M鹽酸酸化，抽濾所得沉淀。得到1.1g(79％)的產物，熔點＞260℃。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.6(2H)；1.7-1.9(8H)；2.1(2H)；2.8(2H)；4.8(2H)；5.8(2H)；7.4(1H)and ca.11.5(1H)ppm.實施例119-(3-甲酰基-1-吡咯基)-5，6，7，8-四氫苯并[f]喹喔啉-2，3-(1H，4H)-二酮
將0.5g(1.5mmol)實施例1獲得的物質在25ml冰醋酸中回流。然后分批加入0.09g(1.6mmol)鐵粉，并將混合物再加熱10分鐘。然后將其倒入水中，抽濾所得沉淀。得到0.44g(94％)的產物，熔點＞250℃。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.6(2H)；1.8(2H)；2.4(2H)；2.8(2H)；6.6(1H)；6.9()；7.0(1H)；7.8(1H)；9.8(1H)；11.2(1H)and12(1H)ppm.實施例129-(2，5-二甲基-1-吡咯基)-5，6，7，8-四氫苯并[f]喹喔啉-2，3-(1H，4H)-二酮
a)9-氨基-5，6，7，8-四氫苯并[f]喹喔啉-2，3-(1H，4H)-二酮將20g(0.08mol)1c的產物在500ml冰醋酸中回流，并分批加入14g(0.25mol)鐵粉，將混合物再回流1小時。然后熱過濾，減壓濃縮所得濾液。剩余物用熱水處理，并抽濾產物。得到17g(61％)的產物。1H-NMR(CD3COOD)δ＝1.8(2H)；1.9(2H)；2.5(2H)，2.7(2H)and 6.6(1H)ppm.b)9-(2，5-二甲基-1-吡咯基)-5，6，7，8-四氫苯并[f]喹喔啉-2，3(1H，4H)-二酮將3g(11.5mmol)12a的產物和1.3g(11.5mmol)己烷-2，5-二酮在150ml[lacuna]中回流30分鐘。減壓濃縮混合物，剩余物用水處理，并抽濾。粗產物與乙酸乙酯共沸。得到1.8g(49％)的產物，熔點＞265℃。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.6(2H)，1.7-1.9(8H)；2.0(2H)；2.8(2H)；5.8(2H)；6.8(1H)；11.2(1H)and 12(1H)ppm.實施例139-(1-吡咯基)-5，6，7，8-四氫苯并[f]喹喔啉-2，3-(1H，4H)-二酮
將1g(3.8mmol)12a的產物和0.5g(3.8mmol)2，5-二甲氧四氫呋喃按照1d的方法反應。得到0.8g(67％)的產物，熔點＞250℃。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.6(2H)；1.8(2H)；2.4(2H)；2.7(2H)；6.2(2H)；6.9(3H)；11.2(1H)and 12(1H)ppm.實施例149-(3-(4-芐基-1-哌嗪基)甲基-1-吡咯基)-5，6，7，8-四氫苯并[f]喹喔啉-2，3-(1H，4H)-二酮二富馬酸鹽
將1.3g(4.2mmol)實施例11獲得的物質，1.5g(8.4mmol)4-芐基哌嗪和0.25g(4.2mmol)乙酸溶于100ml二甲基甲酰胺中，在室溫分批加入0.26g(4.2mmol)氰基硼氫化鈉。將混合物攪拌16小時。然后減壓濃縮，剩余物懸浮于碳酸氫鈉水溶液中。抽濾所得沉淀并溶于四氫呋喃中，加入在乙醇中的2摩爾當量的富馬酸，使混合物沸騰。冷卻后，抽濾產物。得到1.2g(50％)的產物，熔點＞250℃。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.6(2H)；1.8(2H)；2.3-2.8(12H)；3.5(2H)；3.6(2H)；6.2(1H)；6.4(4H)；6.8(2H)；6.9(1H)；7.2-7.4(5H)；11.1(1H)and11.9(1H)ppm.實施例159-(3-三氟甲基氨基甲基-1-吡咯基)-5，6，7，8-四氫苯并[f]喹喔啉-2，3-(1H，4H)-二酮
使1.1g(4.8mmol)12a的物質和1.2g(4.8mmol)4a的產物按照1e的方法反應。得到1.4g(76％)的產物，熔點＞240℃。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.6(2H；1.8(2H)；2.4(2H)；2.8(2H)；4.2(2H)；6.2(1H)；6.7(2H)；6.8(1H)；9.8(1H)；11.2(1H)and 12.0(1H)ppm.實施例169-(3-氨基甲基-1-吡咯基)-5，6，7，8-四氫苯并[f]喹喔啉-2，3-(1H，4H)-二酮
將1.3g(3.3mmol)15的產物溶于50ml四氫呋喃中，加入0.32g(13.3mmol)氫氧化鋰溶于50ml水中的溶液。將混合物在室溫攪拌1小時。減壓蒸除四氫呋喃，所得水相用1M鹽酸中和。抽濾所得沉淀。得到1.1g(100％)的產物，熔點＞220℃。1H-NMR(CD3COOD)δ＝1.75(2H)；1.9(2H)；2.6(2H)；2.9(2H)；4.2(2H)；6.4(1H)；6.8(1H)；7.0(1H)and 7.1(1H)ppm.實施例17N-(1-(5，6，7，8-四氫苯并[f]喹喔啉-2，3-(1H，4H)二酮-9-基)-3-吡咯基)甲基-N’-苯基脲
將1.0g(3.4mmol)實施例16的物質和0.44g(3.7mmol)異氰酸苯基酯在30ml無水二甲基甲酰胺中于110℃加熱15分鐘。冷卻后，抽濾所得沉淀，用乙醇洗滌。得到1.12g(66％)的產物，熔點＞240℃。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.6(2H)；1.8(2H)；2.4(2H)；2.8(2H)；4.2(2H)；6.2(1H)；6.3(1H)；6.8(1H)；6.9(3H)；7.2(2H)；7.4(2H)；8.4(1H)；11.2(broad)and 11.9(broad)ppm.實施例189-(3-(4-(1，1-二苯基甲基)-1-哌嗪基)甲基-1-吡咯基)-1-羥基-5，6，7，8-四氫苯并[f]喹喔啉-2，3-(1H，4H)-二酮
將1.6g(4.9mmol)實施例1獲得的物質和2.5g(9.8mmol)4-(1，1 ，-二苯基甲基)哌嗪按照實施例14的方法反應。得到2.4g(84％)的產物，熔點＞200℃。1H-NMR(CD3COOD)δ＝1.7(2H)；1.9(2H)；2.5(2H)；2.9(2H)；3.0-3.7(8H)；4.3(2H)；4.8(1H)；6.4(1H)；6.9(1H)；7.1(1H)and 7.2-7.6(11H)ppm.實施例199-(3-(4-芐基-1-哌嗪基)甲基-1-吡咯基)-1-羥基-5，6，7，8-四氫苯并[f]喹喔啉-2，3-(1H，4H)-二酮
將1.5g(4.6mmol)實施例1獲得的物質和1.6g(9.2mmol)4-芐基哌嗪按照實施例14的方法反應。得到1.1g(50％)的產物，熔點＞200℃。1H-NMR(CD3COOD)δ＝1.7(2H)；1.9(2H)；2.5(2H)；2.9(2H)；3.6-3.8(8H)；4.3(2H)；4.4(2H)；6.4(1H)；6.9(1H)；7.05(1H)and 7.4-7.6(6H)ppm.實施例201-乙氧羰基甲基-9-(3-甲酰基-1-吡咯基)-5，6，7，8-四氫苯并[f]喹喔啉-2，3-(1H，4H)-二酮
將7g(22.6mmol)實施例11得到的物質在氮氣氛圍下溶于100ml無水二甲基甲酰胺，并在室溫，分批加入0.7g(22.6mmol)氫化鈉(80％)。1小時后，滴加入2.8ml(24.9mmol)溴代乙酸乙酯，將混和物攪拌16小時。然后將其倒入水中，用乙酸乙酯萃取。干燥有機相并減壓濃縮。剩余物用硅膠柱色譜純化。得到4.5g(51％)的產物，熔點＞250℃。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.2(3H)；1.6(2H)；1.8(2H)；2.4(2H)；2.8(2H)；4.1(2H)；5.0(2H)；6.6(1H)；7.0(1H)；7.3(1H)；7.8 (1H)；9.8(1H)and 11.4(1H)ppm.實施例219-(3-(4-(1，1-二苯基甲基)-1-哌嗪基)甲基-1-吡咯基)-1-乙氧羰基甲基-5，6，7，8-四氫苯并[f]喹喔啉-2，3-(1H，4H)-二酮
將1.0g(2.5mmol)實施例20獲得的物質和1.3g(5.1mmol)4-(1，1 ，-二苯基甲基)哌嗪按照實施例14的方法反應。得到0.9g(57％)的產物，熔點＞200℃。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.2(3H)；1.6(2H)；1.8(2H)；2.4(2H)；2.8(2H)；2.9-3.6(10H)；4.2(3H)；5.0(2H)；6.4(1H)；6.9(1H)；7.0(1H)；7.2(1H)；7.2-7.6(10H)and 11.3(1H)ppm.實施例229-(3-(4-芐基-1-哌嗪基)甲基-1-吡咯基)-1-乙氧羰基甲基-5，6，7，8-四氫苯并[f]喹喔啉-2，3-(1 H，4H)-二酮
將1.0g(2.5mmol)實施例21獲得的物質和0.9g(5.1mmol)4-芐基哌嗪按照實施例14的方法反應。得到0.8g(58％)的產物，熔點＞220℃。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.2(3H)；1.6(2H)；1.8(2H)；2.4-2.7(6H)；2.8(2H)；3.2-3.6(8H)；4.2(2H)；5.0(2H)；6.2(1H)；6.6(2H，fumarate)；6.8(2H)；7.1(1H)；7.2-7.4(5H)and ca. 11.3(1H)ppm.實施例231-羧甲基-9-(3-甲酰基-1-吡咯基)-5，6，7，8-四氫苯并[f]喹喔啉-2，3-(1H，4H)-二酮
將1g(2.5mmol)實施例20得到的物質加入3ml四氫呋喃，并加入10ml(5mmol)的0.5摩爾氫氧化鋰溶液。將混和物在室溫攪拌1小時。減壓蒸除四氫呋喃，所得水相用稀鹽酸中和。抽濾所得沉淀。得到0.7g(76％)的產物，熔點＞250℃。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.6(2H)；1.8(2H)；2.4(2H)；2.8(2H)；4.8(2H)；6.6(1H)；7.0(1H)；7.2 (1H 9[sic]；7.7(1H)，9.7(1H)andca.11.3(broad)ppm.實施例241-羧甲基-9-(3-(4-(1，1，-二苯基甲基)-1-哌嗪基)-1-甲基-1-吡咯基)-5，6，7，8-四氫苯并[[f]喹喔啉-2，3-(1H，4H)-二酮
將0.8g(1.3mmol)實施例21得到的物質按照實施例23的方法水解。得到0.76g(85％)的產物，熔點＞220℃。1H-NMR(CD3COOD)δ＝1.7(2H)；1.9(2H)；2.5(2H)；2.9(2H)；3.6(4H)；ca.3.8(broad，4H)；4.3(2H)；5.1(2H)；5.4(1H)；6.4(1H)；6.8(1H)；7.1(1H)；7.3(1H)；7.3-7.5(6H)and 7.8(4H)ppm.實施例259-(2-乙酰氨基甲基-1-吡咯基)-1-乙氧羰基甲基-5，6，7，8-四氫苯并[f]喹喔啉-2，3[1H，4H]二酮
a)N-芐基-N-(2，4-二硝基-5，6，7.8-四氫-1-萘基)草氨酸乙酯將109.5g(0.32mol)的1b的產物溶于1.25L無水四氫呋喃，并在室溫，向其中分批加入10.7g(0.36mol)80％的氫化鈉。然后滴加入55.4g＝38.4ml(0.32mol)芐基溴在100ml無水四氫呋喃中的溶液。再加入50ml無水二甲基甲酰胺后，將混和物回流7小時。然后減壓濃縮，剩余物用水和乙酸乙酯分配，干燥有機相并減壓濃縮。剩余物用硅膠柱色譜純化(流動相環己烷/乙酸乙酯＝1/1)。得到108.4g(78％)的產物。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.0(3H)；1.4-1.9(4H)；2.5-3.0(4H)；4.0(2H)；4.6(1H)；5.1(1H)；7.0-7.4(5H)and 8.4(1H)ppm.b)9-氨基-4-芐基-5，6，7，8-四氫苯并[f]喹喔啉-2，3-(1H，4H)-二酮將107g(0.25mol)25a的產物在1.5L冰醋酸中回流。然后分批加入鐵粉77g(1.4mol)，將混和物回流30分鐘。然后將其倒入大量水中，并抽濾所得沉淀。得到42.4g(53％)的產物，熔點為290℃。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.4(2H)；1.6(2H)；2.4(2H)；2.6(2H)；4.9(2H)；5.2(2H)；6.4(1H)；76.0-7.4(5H)and 11.6(1H)ppm.c)9-氨基-4-芐基-1-乙氧羰基甲基-5，6，7，8-四氫苯并[f]喹喔啉-2，3-(1H，4H)-二酮將41.5g(0.13mol)25b的產物溶于700ml無水二甲基甲酰胺，并在室溫，分批加入4.3g(0.14mol)80％的氫化鈉。然后滴加入21.7g(0.13mol)溴代乙酸乙酯溶于100ml無水二甲基甲酰胺的溶液。將混和物在室溫攪拌1小時，然后倒入水中，并用碳酸氫鈉稍微堿化。加入氯化鈉使產物沉淀，抽濾并用乙醚充分洗滌。得到45.4g(86％)的產物，熔點為231℃。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.3(3H)；1.5(2H)，1.8(2H)，2.4(2H)；2.8(2H)；4.2(2H)；4.8(1H)；5.0(1H)；5.3(2H)；6.4(1H)and 7.0-7.4(5H)ppm.d)9-氨基-1-乙氧羰基甲基-5，6，7，8-四氫苯并[f]喹喔啉-2，3-(1H，4H)-二酮將44.5g(0.11mol)25c的產物溶于1000ml二甲基甲酰胺，加入50ml乙酸和5g鈀/炭(10％)進行氫化。將混和物過濾，濾液減壓濃縮。剩余物用乙醇/醚重結晶。得到30.4g(88％)的產物，熔點為238℃。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.3(3H)；1.8(4H)；2.4(2H)；2.7(2H)；4.2(2H)；4.9(2H)；4.9(2H)，6.3(1H)and ca.11(1H)ppm.e)N-[(2，5-二甲氧-2-四氫呋喃基)甲基]乙酰胺將11.5[lacuna](71.3mmol)2-氨基乙基-2，5-二甲氧四氫呋喃和20ml(143mmol)三乙胺溶于150ml無水四氫呋喃。在0℃，滴加入5ml(71.3mmol)乙酰氯在50ml四氫呋喃中的溶液，將混和物攪拌1小時。濾除沉淀，濾液減壓濃縮。得到12g粗產物，不需純化可直接進行下一步反應。f)9-(2-乙酰氨基甲基-1-吡咯基)-1-乙氧羰基甲基-5，6，7，8-四氫苯并[f]喹喔啉-2，3[1H，4H]二酮將3.2g(10mmol)25e的產物和2.5g(812.5mmol)25f的產物在50ml冰醋酸中回流20分鐘。然后將混和物倒入冰水中。抽濾沉淀，濾液用乙酸乙酯萃取。干燥有機相并減壓濃縮。剩余物與上述沉淀結合。得到1.9g(43％)的產物，熔點為269℃。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.2(3H)；1.5-1.9(7H)；2.0-2.4(2H)；2.8(2H)；3.8(1H)；4.0(1H)；4.2(2H)；5.0(2H)；6.2(2H)；6.7(1H)；7.3(1H)；9.1(1H)and ca. 11.4(1H)ppm.實施例261-乙氧羰基甲基-9-(3-三氟乙酰氨基甲基-1-吡咯基)-5，6，7，8-四氫苯并[f]喹喔啉-2，3[1H，4H]二酮
a)N-(5，6，7，8-四氫-1-萘基)乙酰胺在室溫，將100ml(1.1mol)乙酸酐滴加入100ml(0.72mol)5，6，7，8-四氫-1-萘基胺溶于800ml四氫呋喃中的溶液。將混和物在40℃攪拌1小時。加入石油醚沉淀產物。得到120g(94％)的產物。1-H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.75(4H)；2.1(3H)；2.6(2H)；2.8(2H)；6.9(1H)；7.1(1H)；7.2(1H)and 9.1(1H)ppm.b)N-(2，4-二硝基-5，6，7，8-四氫-1-萘基)乙酰胺將120g(0.63mol)26a的產物溶于1200ml濃硫酸中。在10℃，用2小時慢慢滴加入80ml 98％的強硝酸，并將混合物攪拌30分鐘，然后倒入大量冰，抽濾所得沉淀并用乙醇重結晶。得到86g(49％)的產物，熔點為203℃。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.8(4H)；2.1(3H)；2.8(2H)；3.0(2H)；8.4(1H)and 10.1(1H)ppm.c)2，4-二硝基-5，6，7，8-四氫-1-萘基胺將80g(0.29mol)26b的產物在250ml乙醇，250ml濃鹽酸和100ml水的混和物中回流3小時。抽濾所得沉淀。得到55g(85％)的產物，熔點為175-176℃。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.7(2H)；1.9(2H)；2.5(2H)；3.0(2H)；7.9(2H，NH2)and 8.6(1H)ppm.d)2-氨基-4-硝基-5，6，7，8-四氫-1-萘基胺123g(3.1mol)氫氧化鈉溶液和123g(0.48mol)硫在1L水中于100℃加熱[lacuna]直到溶液澄清(約1小時)。然后，分批加入1L甲醇，54g(0.23mol)26c的產物。將混合物攪拌30分鐘。減壓蒸除甲醇，水相用冰冷卻。抽濾所得沉淀。得到34g(73％)的產物，熔點為181-182℃。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.7(2H)；1.8(2H)；2.4(2H)；2.9(2H)；4.9(2H)；5.6(2H)and 7.3(1H)ppm.e)9-硝基-5，6，7，8-四氫苯并[f]喹喔啉-2，3[1H，4H]二酮將33.5g(0.16mol)26d的產物在300ml草酸二乙酯中回流3小時。抽濾所得沉淀。得到29.7g(71％)的產物，熔點為＞250℃。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.6-1.9(4H)；2.8(2H)；2.9(2H)；7.6(1H)；11.4(1H)and ca.12(broad)ppm.f)1-乙氧羰基甲基-9-硝基-5，6，7，8-四氫苯并[f]喹喔啉-2，3[1H，4H]二酮在保護氣氛圍下，將29g(0.11mol)26e的產物溶于300ml二甲基甲酰胺，在室溫，向其中分批加入3.3g(0.11mol)的氫化鈉(80％)。將混合物攪拌1小時。然后快速滴加入12.9ml(0.12mol)溴代乙酸乙酯，將混合物在室溫攪拌2小時。然后滴加入50ml乙酸，并將混合物減壓濃縮。剩余物用色譜純化(流動相＝甲苯∶丙酮∶冰醋酸＝40∶20∶1)。得到12.5g(33％)的產物，熔點為217-219℃。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.2(3H)；1.7(2H)；1.8(2H)；2.8(2H)；2.9(2H)；4.2(2H)；5.0(2H)；7.8(1H)and 11.5(1H)ppm.g)9-氨基-1-乙氧羰基甲基-5，6，7，8-四氫苯并[f]喹喔啉-2，3[1H，4H]二酮將5g(14.4mmol)26f的產物溶于150ml二甲基甲酰胺且加入0.5g鈀/炭(10％)后氫化。將混合物過濾，減壓濃縮濾液。得到3.9g(87％)的產物，熔點＞250℃。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.2(3H)；1.8(4H)；2.4(2H)；2.7(2H)；4.2(2H)；4.9(4H)；6.4(1H)and 10.9(1H)ppm.h)1-乙氧羰基甲基-9-(3-三氟乙酰氨基甲基-1-吡咯基)-5，6，7，8-四氫苯并[f]喹喔啉-2，3[1H，4H]二酮將3.5g(11.0mmol)26g的產物和3.5g(13.8mmol)4a的產物在100ml濃乙酸中回流10分鐘。將混合物減壓濃縮，剩余物用少量乙醇處理。抽濾所得沉淀。得到4.4g(82％)的產物，熔點為242-243℃。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.2(3H)；1.6(2H)；1.8(2H)，2.4(2H)；2.8(2H)；4.2(2H)；4.3(2H)；5.0(2H)；6.2(1H)；6.8(2H)；7.1(1H)；9.8(1H)and 11.4(1H)ppm.實施例279-(3-氨基甲基-1-吡咯基)-1-羧甲基-5，6，7，8-四氫苯并[f]喹喔啉-2，3[1H，4H]二酮
將4.3g(8.7mmol)實施例26的產物懸浮于20ml四氫呋喃，向其中加入0.84g(35.1mmol)氫氧化鋰溶于50ml水中的溶液。將混合物在室溫攪拌1小時，然后減壓蒸除四氫呋喃，所得水相用1M鹽酸中和。抽濾所得沉淀。得到2.3g(72％)的產物，熔點＞250℃。1H-NMR(CD3COOD)δ＝1.7(2H)，1.9(2H)，2.5(2H)；2.9(2H)；4.2(2H)；5.1(2H)；6.4(1H)；6.8(1H)；7.0(1H)；and 7.1(1H)ppm.實施例28N-(1-(1-羧甲基-5，6，7，8-四氫苯并[f]喹喔啉-2，3[1H，4H]二酮-9-基)-3-吡咯基)甲基-N’-苯基脲
將0.7g(1.9mmol)實施例27的物質和0.24g(2.0mmol)異氰酸苯酯在5ml無水二甲基甲酰胺中于110℃加熱15分鐘。冷卻后，加入乙醚沉淀產物。得到0.86g(97％)的產物，熔點為198℃(分解)。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.7(2H)；1.8(2H)；2.5(2H)；2.8(2H)；4.2(2H)；5.0(2H)；6.2(1H)；6.3(1H)；6.8(2H)；6.9(1H)；7.1(1H)；7.3(2H)；7.4(2H)；8.5(1H)；11.4(1H)and ca.13.5(broad)ppm.實施例29N-(1-(1-羧甲基-5，6，7，8-四氫苯并[f]喹喔啉-2，3[1H，4H]二酮-9-基)-3-吡咯基甲基-N’-(4-硝基苯基)脲
將0.4g(2.2mmol)實施例27的物質和0.38g(2.3mmol)4-硝基苯基異氰酸酯在5ml無水二甲基甲酰胺中于120℃加熱10分鐘。再加入0.38g4-硝基苯基異氰酸酯，再經過5分鐘，將混合物冷卻并過濾。向濾液中加入二氯甲烷，使產物沉淀。得到0.75g(66％)的產物，熔點＞180℃。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.6(2H)；1.8(2H)；2.4(2H)；2.9(2H)；4.2(2H)；4.9(2H)；6.2(1H)；6.8(3H)；7.1(1H)；7.6(2H)；8.2(2H)；9.3(1H)；11.3(1H)and ca.13(broad)ppm.實施例30N-(1-(1-羥基-5，6，7，8-四氫苯并[f]喹喔啉-2，3(1H，4H)二酮-9-基)-3-吡咯基)甲基-N’-(4-硝基苯基)脲
a)N-(2，5-二甲氧-3-四氫呋喃基)甲基-N’-(4-硝基苯基)脲在0-5℃，將25g(0.15mol)4-硝基苯基異氰酸酯滴加入27g(0.18mol)3-氨基甲基-2，5-二甲氧四氫呋喃在150ml二氯甲烷中的溶液。加熱到室溫后，抽濾所得沉淀。得到45g粗產物，不需純化可直接進行下一步反應。b)N-(1-(1-羥基-5，6，7，8-四氫苯并[f]喹喔啉-2，3(1H，4H)二酮-9-基)-3-吡咯基)甲基-N’-(4-硝基苯基)脲將2.0g(8mmol)1c產物和3.3g(10mmol)30a的產物按照1d的方法反應。得到1.3g(33％)的產物，熔點＞230℃。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.5-1.9(4H)；2.4(2H)；2.8(2H)；4.2(2H)；6.2(1H)；6.7(1H)；6.8(2H)；7.1(1H)；7.7(2H)；8.2(2H)；9.4(1H)and ca.11.5(broad)ppm.實施例31N，-(4-硝基苯基)-N-(1-(5，6，7，8-四氫苯并[f]喹喔啉-2，3(1H，4H)二酮-9-基)-3-吡咯基)甲基脲
將9.3g(40mmol)12a產物和13g(40mmol)30a的產物按照1d的方法反應。得到17.1g(90％)的產物，熔點239℃。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.6-1.9(4H)；2.5-3.0(4H)；4.2(2H)；6.2(1H)；6.6(1H)；6.7(2H)；7.3-8.3(5H)；9.2(1H)；11.1(1H)and12(broad)ppm.實施例32N-(1-(1-乙氧羰基甲基-5，6，7，8-四氫苯并[f]喹喔啉-2，3(1H，4H)二酮-9-基)-3-吡咯基)甲基-N’-(4-硝基苯基)脲
將16.6g(35mmol)31的產物和5.9g(35mmol)溴代乙酸乙酯在室溫按照實施例20的方法反應。產物再用硅膠柱色譜純化(流動相甲苯/丙酮/乙酸＝20/10/1)。產量4g(21％)；熔點246℃。1H-NMR(D6-DMSO9[sic]δ＝1.2(3H)；1.6-2.0(4H)；2.4(2H)；2.8(2H)；4.2(2H)；5.0(2H)6.2(1H)；6.7(1H)；6.8(2H)；7.2(1H)；7.5-8.3(4H)；9.2(1H)and ca.11.3(broad)ppm.實施例339-(2-乙酰氨基甲基-1-吡咯基)-1-羥基-5，6，7，8-四氫苯并[f]喹喔啉-2，3(1H，4H)二酮
將4.4g(18mmol)實施例1c的產物和4.5g(22mmol)25e的產物按照實施例1d的方法反應。產量2.9g(44％)；熔點295℃(分解)。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.6-1.9(7H)；2.2(2H)；2.9(2H)；3.9(2H)；6.1(2H)；6.7(1H)；7.2(1H)；8.0(1H)and ca. 11.5(broad)ppm.實施例341-羥基-9-(3-(4-(4-硝基苯基)-1-哌嗪基)甲基-1-吡咯基)-5，6，7，8-四氫苯并[f]喹喔啉-2，3-(1H，4H)-二酮
將2g(6mmol)實施例1的產物和2.5g(12mmol)4-(4-硝基苯基)哌嗪按照實施例14的方法反應。產量2.7g(86％)，熔點＞230℃。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.6(2H)；1.8(2H)；2.4(2H)；2.8(2H)；3.3-3.7(9H)；6.1(1H)；6.7(1H)；6.8(1H)；7.0(2H)；7.2(1H)；8.0(2H)and ca.11.5(broad)ppm.實施例35N-(1-(1-羧甲基-5，6，7，8-四氫苯并[f]喹喔啉-2，3(1H，4H)二酮-9-基)-3-吡咯基)甲基-N’-苯基胍
將1.75g(4.8mmol)27的產物，1.4g(4.8mmol)S-甲基-N-苯基異硫脲氫碘化物和一勺尖的4-(N，N-二甲基氨基)吡啶在50ml吡啶中回流6小時。將混合物倒入水中并用稀鹽酸酸化，抽濾所得沉淀。得到0.96g(42％)的產物，熔點＞250℃。實施例36N-(1-(1-羧甲基-5，6，7，8-四氫苯并[f]喹喔啉-2，3(1H，4H)二酮-9-基)-3-吡咯基)甲基-N’-(4-硝基苯基)胍
將1.8g(4.8mmol)27的產物和1.6g(4.8mmol)S-甲基-N-(4-硝基苯基)異硫脲氫碘化物按照實施例35的方法反應。產量1.4g(54％)，熔點＞240℃。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.5(2H)；1.7(2h[sic])；2.3(2H)；2.7(2H)；4.3(2H)；4.7(2H)；6.2(1H)；6.7(1H)；6.8-7.0(2H)；7.3(2H)；8.2(2H)；8.4(broad)；9.5(broad)and ca.11.2(broad)ppm.實施例37N-(1-(1-羥基-5，6，7，8-四氫苯并[f]喹喔啉-2，3(1H，4H)二酮-9-基)-3-吡咯基)甲基-N’-(4-三氟甲基苯基)脲
將1.5g(4.5mmol)5的產物和0.9g(4.7mmol)4-三氟甲基苯基異氰酸酯按照實施例6的方法反應。產量2.1g(91％)，熔點＞215℃。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.5(2H)；1.7(2H)；2.4(2H)；2.7(2H)；4.1(2H)；6.1(1H)；6.6(1H)；6.8(2H)；7.1(1H)；7.5-7.7(4H)；9.0(1H)and ca.1 1.3(broad)ppm.實施例38N-(1-(1-羧甲基-5，6，7，8-四氫苯并[f]喹喔啉-2，3(1H，4H)二酮-9-基)-3-吡咯基)甲基-N’-(4-三氟甲基苯基)脲
將1.3g(3.5mmol)27的產物和0.68g(3.7mmol)4-三氟甲基苯基異氰酸酯按照實施例6的方法反應。產量1.4g(72％)，熔點＞210℃。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.5(2H)；1.7(2H)；2.4(2H)；2.7(2H)；4.1(2H)；4.7(2H)；6.1(1H)；6.7(3H)；6.9(1H)；7.4-7.6(4H)；9.1(1H)；10.7(1H)and 11.2(broad)ppm.實施例391-乙氧羰基甲基-9-(3-(4-(4-硝基苯基)-1-哌嗪基)-1-吡咯基)-5，6，7，8-四氫苯并[f]喹喔啉-2，3-(1H，4H)-二酮
將1.24g(3.1mmol)實施例20的產物和1.3g(6.3mmol)4-硝基苯基哌嗪按照實施例14的方法反應。產量1.1g(59％)，熔點為229℃。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.2(3H)；1.7 2H)；1.8(2H)；2.4(2H)；2.9(2H)；3.3-3.7(8H)；4.2(2H)；5.0(2H)；6.2(1H)；6.8(2H)，7.0(2H)；7.1(1H)，8.0(2H)and ca.11.5(1H)ppm.實施例409-(3-羧基-1-吡咯基)-1-乙氧羰基甲基-5，6，7，8-四氫苯并[f]喹喔啉-2，3-(1H，4H)-二酮
將0.52g(1.3mmol)20的產物和0.49(1.3mmol)二環己烷-18-冠-6溶于20ml丙酮并加熱回流。分批加入0.83g(5.3mmol)高錳酸鉀，繼續回流30分鐘。加入10ml水，再回流15分鐘。過濾混合物，沉淀用稀鹽酸和乙酸乙酯洗滌。合并乙酸乙酯相用碳酸氫鈉水溶液萃取。后者用鹽酸酸化并再用乙酸乙酯萃取。干燥有機相，減壓濃縮。產量0.2g(35％)，熔點282℃。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.2(3H)；1.7(2H)；1.8(2H)；2.4(2H)；2.8(2H)；4.2(2H)；5.0(2H)；6.6(1H)，6.9(1H)；7.3(1H)；7.4(1H)；11.3(1H)and ca.13(1H)ppm.實施例411-乙氧羰基甲基-9-(3-三氟乙酰氨基甲基-1-吡咯基)-5，6，7，8-四氫苯并[f]喹喔啉-2，3-(1H，4H)-二酮
2.5g(5.9mmol)4的產物和1.5g(8.9mmol)溴代乙酸乙酯按照實施例8的方法反應。產量2.8g(92％)，熔點199℃。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.2(3H)，1.7(2H)；1.8(2H)；2.4(2H)；2.8(2H)，4.2(2H)；4.3(2H)；5.0(2H)；6.2(1H)；6.9(2H)；7.3(1H)；9.8(1H)and 11.3(1H)ppm.實施例421-乙氧羰基甲基-9-(3-(4-硝基芐基氨基甲酰基)-1-吡咯基)-5，6，7，8-四氫苯并[f]喹喔啉-2，3-(1H，4H)-二酮
將1.5g(3.6mmol)實施例40獲得的物質溶于50ml無水二甲基甲酰胺，在室溫，向其中加入0.73g(4.5mmol)羰基二咪唑。將混合物在室溫攪拌30分鐘，然后在50℃攪拌30分鐘。向其中加入1.1g(7.3mmol)4-硝基芐基胺，將混合物在80℃再攪拌1小時。減壓蒸除溶劑，剩余物用稀鹽酸處理。抽濾所得固體。得到1.5g(74％)的產物，熔點為165℃。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.2(3H)，1.6(2H)；1.8(2H)；2.4(2H)；2.8(2H)，4.1(2H)；4.5(2H)；5.0(2H)；6.7(1H)；6.9(2H)；7.2(1H)；7.4-7.7(3H)，8.1-8.3(2H)；8.6(1H)and 10.8(1H)ppm.實施例439-(3-氨基乙基-1-吡咯基)-1-羧甲基氧-5，6，7，8-四氫苯并[f]喹喔啉-2，3-(1H，4H)-二酮
將2.1g(4.2mmol)實施例41得到的物質與0.5g(21mmol)氫氧化鋰按照實施例14的方法反應。得到1.4g(85％)的產物，熔點＞300℃。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.6(2H)，1.75(2H)；2.4(2H)；2.7(2H)，3.8(2H)；4.3(2H)；6.3(1H)；6.8(1H)；7.0(1H)；7.5(1H)；8.5(broad)and 10.7(1H)ppm.實施例441-羧甲基-9-(3-(4-(4-硝基苯基)-1-哌嗪基)甲基-1-吡咯基)-5，6，7，8-四氫苯并[f]喹喔啉-2，3-(1H，4H)-二酮
將1g(1.7mmol)實施例39的物質與0.12g(5.1mmol)氫氧化鋰按照實施例10的方法反應。得到0.9g(95％)的產物，熔點＞300℃。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.6(2H)，1.8(2H)；2.4(2H)；2.8(2H)，3.0-4.0(8H)；4.1(2H)；4.9(2H)；6.4(1H)；6.9(1H)；7.0-7.2(3H)；8.1(2H)and 10.8(1H)ppm.實施例451-羧甲基-9-(4-(4-硝基芐基氨基甲酰基)-1-吡咯基)-5，6，7，8-四氫苯并[f]喹喔啉-2，3-(1H，4H)-二酮
將0.9g(1.6mmol)實施例42的物質與0.12g(4.9mmol)氫氧化鋰按照實施例10的方法反應。得到0.7g(81％)的產物，熔點＞220℃(分解)。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.6(2H)；1.8(2H)；2.4(2H)；2.8(2H)，4.6(2H)；4.9(2H)；6.7(1H)；6.9(2H)；7.2(1H)；7.4(1H)，7.6(2H)；8.2(2H)；8.6(1H)，11.3(1H)and ca.13(broad)ppm.實施例461-羧甲基-9-(3-羧基-1-吡咯基)-5，6，7，8-四氫苯并[f]喹喔啉-2，3-(1H，4H)-二酮
將1.8g(4.3mmol)實施例40的物質與0.41g(17.2mmol)氫氧化鋰按照實施例10的方法反應。得到1.3g(80％)的產物，熔點＞245℃(分解)。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.6(2H)；1.8(2H)；2.4(2H)；2.8(2H)，4.9(2H)；6.6(1H)；6.9(1H)；7.2(1H)；7.4(1H)，11.3(1H)andca.12.5(broad)ppm.實施例47N-(1-(1-羧甲基-5，6，7，8-四氫苯并[f]喹喔啉-2，3(1H，4H)二酮-9-基)-3-吡咯基甲基-N’-(3-乙氧羰基苯基)脲
將2.0g(5mmol)實施例27的物質與1.1g(5.5mmol)3-乙氧羰基苯基異氰酸酯按照實施例29的方法反應。得到1.4g(50％)的產物，熔點＞200℃(分解)。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.3(3H)；1.6(2H)；1.8(2H)；2.45(2H)，2.8(2H)；4.2(2H)；4.3(2H)；4.9(2H)；6.2(1H)，6.3(1H)，6.8(2H)；7.0(2H)；7.4(1H)；7.5(1H)；7.6(1H)；8.1(1H)；8.7(1H)；11.3(1H)and ca.13.2(broad)ppm.實施例481-乙氧羰基甲基-9-(2-三氟乙酰氨基甲基-1-吡咯基)-5，6，7，8-四氫苯并[f]喹喔啉-2，3-(1 H，4H)-二酮
a)(N-((2，5-二甲氧-2-四氫呋喃基)甲基)三氟乙酰胺將25.0g(155mg)2-氨基甲基-2，5-二甲氧四氫呋喃，15.7g(155mmol)三乙胺和一勺尖的4-(N，N-二甲基氨基)吡啶溶于200ml醚中。在0-5℃，向其中滴加入32.6g(155mmol)三氟乙酸酐。將混合物攪拌1小時。乙醚相用水洗滌，干燥，減壓濃縮。得到32g(80％)粗產物，不需純化可直接進行下一步反應。b)1-乙氧羰基甲基-9-(2-三氟乙酰氨基甲基-1-吡咯基)-5，6，7，8-四氫苯并[f]喹喔啉-2，3-(1H，4H)-二酮將1.5g(4.7mmol)實施例[lacuna]獲得的物質和1.5g(5.9mmol)步驟a)獲得的物質按照實施例1d的方法反應。得到1.8g(75％)的產物，熔點＞120℃(分解)。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.2(3H)；1.5(1H)；1.65(1H)；1.7(1H)，1.8(1H)；2.1(1H)；2.3(1H)；2.7-2.9(2H)；4.0(1H)，4.1(3H)；5.0(2H)；6.2(2H)；6.7(1H)，7.3(1H)；9.5(1H)and 11.3(1H)ppm.實施例49N-(1-(1-羧甲基氧-5，6，7，8-四氫苯并[f]喹喔啉-2，3(1H，4H)二酮-9-基)-3-吡咯基甲基)-N’-(4-硝基苯基)脲
將1.0g(2.5mmol)實施例43的產物和0.45g(2.75mmol)4-硝基苯基異氰酸酯按照實施例29的方法反應。得到0.4g(32％)的產物，熔點＞215℃(分解)。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.7(2H)；1.9(2H)；2.6(2H)；2.9(2H)，4.4(2H)；5.0(2H)；6.3(1H)；6.8(1H)；7.6(3H)，7.7(1H)；8.1(2H)and 8.2(1H)ppm.實施例509-(3-芐基氨基甲酰基-1-吡咯基)-1-乙氧羰基甲基-5，6，7，8-四氫苯并[f]喹喔啉-2，3-(1H，4H)-二酮
將2.0g(4.9mmol)實施例40獲得的物質和1.0g(9.7mmol)芐基胺按照實施例42的方法反應。得到1.5g(59％)的產物，熔點＞100℃(分解)。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.2(3H)；1.6(2H)；1.8(2H)；2.4(2H)，2.8(2H)；4.1(2H)；4.4(2H)；5.0(2H)；6.7(1H)，6.9(1H)；7.1-7.5(6H)，8.4(1H)and ca.11(broad)ppm.實施例511-芐氧-9-(3-甲酰基-1-吡咯基)-5，6，7，8-四氫苯并[f]喹喔啉-2，3-(1H，4H)-二酮
將6.6g(20mmol)實施例1獲得的物質和5.2g(30.6mmol)芐基溴化物按照實施例8的方法反應。得到8g(94％)的產物，熔點＞230℃(分解)。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.6(2H)；1.8(2H)；2.4(2H)，2.8(2H)；5.2(2H)；6.6(1H)；7.0(1H)；7.1(1H)，7.4(1H)；7.6(2H)，7.7(1H)，9.8(1H)and 11.4(broad)ppm.實施例52N-(1-(1-乙氧羰基甲基-5，6，7，8-四氫苯并[f]喹喔啉-2，3-二酮-9-基)-3-吡咯基甲基)-N’-(4-乙氧羰基苯基)脲
a)N’-(2，5-二甲氧-3-四氫呋喃基)甲基-N-(乙氧羰基)脲將25g(0.16mol)3-氨基甲基-2，5-二甲氧四氫呋喃(DE 26 45 234；CA89，24130)溶于200ml無水四氫呋喃中，在0℃滴加入30g(0.15mol)4-乙氧羰基苯基異氰酸酯溶于100ml無水四氫呋喃中的溶液。30分鐘后，減壓濃縮反應混合物，得到57g粗產物，不需純化可直接進行下一步反應。b)N-(1-(1-乙氧羰基甲基-5，6，7，8-四氫苯并[f]喹喔啉-2，3-二酮-9-基)-3-吡咯基甲基)-N’-(4-乙氧羰基苯基)脲將1.5g(3.9mmol)實施例26獲得的物質和1.2g(4.3mmol)步驟a)獲得的物質按照實施例26h的方法反應。得到1.1g(40％)的產物，熔點＞160℃(分解)。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.1-1.4(6H)；1.6-1.8(4H)；2.4(2H)；2.8(2H)，4.1-4.4(6H)；5.0(2H)；6.2(1H)；6.5(1H)；6.8(2H)，7.1(1H)；7.5(2H)，7.6(1H)；7.8(2H)，8.9(1H)and 11.3(1H)ppm.實施例53N-(1-(1-羧甲基-5，6，7，8-四氫苯并[f]喹喔啉-2，3-二酮-9-基)-3-吡咯基)甲基-N’-(3-羧苯基)脲
將0.9g(1.6mmol)實施例47的物質與0.15g(6.2mmol)氫氧化鋰按照實施例10的方法反應。得到0.7g(87％)的產物，熔點＞210℃(分解)。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.6(3H)；1.8(2H)；2.4(2H)，2.8(2H)；4.2(2H)；4.9(2H)；6.2(2H)；6.4(1H)，6.8(1H)；7.0(1H)，7.3(1H)，7.5(1H)；7.6(1H)；8.1(1H)，8.7(1H)and 11.3(broad)ppm.實施例549-(2-氨基二甲基-1-吡咯基)-1-羧甲基-5，6，7，8-四氫苯并[f]喹喔啉-2，3-(1H，4H)-二酮
將1.2g(2.5mmol)實施例48的物質與0.24g(10mmol)氫氧化鋰按照實施例10的方法反應。得到0.7g(86％)的產物，熔點＞285℃(分解)。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.5-1.9(4H)；2.0(1H)；2.3(1H)，2.8(2H)；3.4+3.8(2H)；4.5+4.8(1H)；6.2(1H)；6.4(1H)，6.8(1H)and7.1(1H)ppm.實施例559-(3-芐基羰基-1-吡咯基)-1-羧甲基-5，6，7，8-四氫苯并[f]喹喔啉-2，3-(1H，4H)-二酮
將0.9g(1.7mmol)實施例50的物質與0.12g(5.2mmol)氫氧化鋰按照實施例10的方法反應。得到0.7g(81％)的產物，熔點＞200℃(分解)。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.6(2H)；1.8(2H)；2.4(2H)，2.8(2H)；4.4(2H)；4.9(2H)；6.7(1H)；6.9(1H)，7.1-7.5(6H)；8.4(1H)and 7.1(1H)ppm.實施例561-芐氧-9-(3-羧基-1-吡咯基)-5，6，7，8-四氫苯并[f]喹喔啉-2，3-(1H，4H)-二酮
將7.2g(17mmol)實施例51的物質按照實施例40的方法用10.8g(68mmol)高錳酸鉀氧化。得到3.0g(40％)的產物，熔點＞170℃(分解)。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.6(2H)；1.8(2H)；2.4(2H)，2.8(2H)；5.2(2H)；6.6(1H)；6.9(1H)；7.0(1H)，7.4-7.6(6H)；11.4(1H)and ca.12(broad)ppm.實施例579-(3-羧基-1-吡咯基)-1-羥基-5，6，7，8-四氫苯并[f]喹喔啉-2，3-(1H，4H)-二酮
將2.6[lacuna](6.0mmol)實施例56得到的物質溶于100ml二甲基甲酰胺，加入0.5g鈀/炭(10％)后用氫氣氫化。將混合物過濾，減壓濃縮濾液。剩余物用水處理，并抽濾所得固體。得到2.1g(100％)的產物，熔點＞300℃。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.6(2H)；1.8(2H)；2.4(2H)，2.8(2H)；6.6(1H)；6.9(1H)；7.2(1H)，7.5(1H)；11.4(1H)，11.8(broad)and 1.02(broad)ppm.實施例58N’-(4-乙氧羰基苯基)-N-(1-(1-羥基-5，6，7，8-四氫苯并[f]喹喔啉-2，3-(1H，4H)二酮-9-基)-3-吡咯基)甲基脲
將2.0g(6mmol)實施例5的物質與1.2g(6mmol)4-乙氧羰基苯基異氰酸酯按照實施例6的方法反應。得到2.7g(87％)的產物，熔點＞220℃(分解)。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.3(3H)；1.6(2H)；1.8(2H)，2.4(2H)；2.8(2H)；4.2(2H)；4.3(2H)，6.2(1H)；6.6(1H)，6.8(2H)；7.2(1H)；7.5(2H)；7.8(2H)and 9.0(1H)ppm.實施例59N’-(4-羧基苯基)-N-(1-(1-羥基-5，6，7，8-四氫苯并[f]喹喔啉-2，3-(1H，4H)二酮-9-基)-3-吡咯基)甲基脲
將1.9g(3.7mmol)實施例58的物質與0.44g(18.4mmol)氫氧化鋰按照實施例10的方法反應。得到1.4g(80％)的產物，熔點＞300℃(分解)。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.6(2H)；1.8(2H)，2.45(2H)；2.8(2H)；4.2(2H)；6.2(1H)；6.5(1H)，6.8(2H)；7.1(1H)；7.5(2H)；7.8(2H)；8.8(1H)；11.3(1H)；11.8(broad)and 12.5(broad)ppm.實施例60N-(1-(1-羧甲基-5，6，7，8-四氫苯并[f]喹喔啉-2，3-(1H，4H)二酮-9-基)-3-吡咯基)甲基-N’-(4-羧基苯基)脲
將0.7g(1.3mmol)實施例52的物質與0.15g(6.3mmol)氫氧化鋰按照實施例10的方法反應。得到0.55g(83％)的產物，熔點＞125℃(分解)。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.3(2H)；1.5-1.8(3H)；2.3-2.9(4H)，4.1-4.3(2H)；4.7(2H)；6.2(1H)；6.7(2H)，6.9(1H)；7.4-7.9(5H)，9.1(1H)，11.1(1H)and 11.3(broad)ppm.實施例611-乙氧羰基甲基-9-(3-(4-硝基苯基磺酰氨基甲基)-1-吡咯基)-5，6，7，8-四氫苯并[f]喹喔啉-2，3-(1H，4H)-二酮
a)N-(2，5-二甲氧-3-四氫呋喃基)甲基-4-硝基苯基磺酰胺將16.2g(0.1mol)3-氨基甲基-2，5-二甲氧四氫呋喃和28ml(0.2mol)三乙胺溶于250ml無水四氫呋喃中。在0℃滴加入22.2g(0.1mol)4-硝基苯磺酰氯溶于100ml四氫呋喃中的溶液。30分鐘后，過濾反應混合物，減壓濃縮濾液。剩余物用乙酸乙酯和水分配，干燥有機相并減壓濃縮。得到28.6g粗產物，不需純化可直接進行下一步反應。b)1-乙氧羰基甲基-9-(3-(4-硝基苯基磺酰氨基甲基)-1-吡咯基)-5，6，7，8-四氫苯并[f]喹喔啉-2，3-(1H，4H)-二酮將2.0g(6.3mmol)實施例26獲得的物質和2.3g步驟a)獲得的物質按照實施例1d的方法反應。得到2.7g(73％)的產物，熔點為218-220℃。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.2(3H)；1.6(2H)；1.8(2H)；2.3(2H)；2.8(2H)，4.0(2H)；4.1(2H)，5.0(2H)，6.1(1H)，6.6(2H)，7.0(1H)；8.0(2H)；8.4(3H)and 11.3(1H)ppm.實施例629-(3-(4-乙氧羰基芐基氨基甲酰基)-1-吡咯基)-1-羥基-5，6，7，8-四氫苯并[f]喹喔啉-2，3-(1H，4H)-二酮
將0.75g(2.2mmol)實施例57獲得的物質和0.6g(2.2mmol)4-乙氧羰基芐基-磷酸氫銨按照實施例42的方法反應。得到0.6g(54％)的產物，熔點＞190℃。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.3(3H)；1.6(2H)；1.8(2H)；2.4(2H)；2.7(2H)，4.2-4.5(4H)；6.7(1H)，6.9(1H)，6.9(2H)，7.3-7.5(3H)，7.9(2H)；8.5(1H)and ca.10.7(broad)ppm.實施例631-羧甲基-9-(3-(4-硝基苯基磺酰氨基甲基)-1-吡咯基)-5，6，7，8-四氫苯并[f]喹喔啉-2，3-(1H，4H)-二酮
將1.8g(3mmol)實施例61的物質與0.37g(16mmol)氫氧化鋰按照實施例10的方法反應。得到1.6g(93％)的產物，熔點＞150℃(分解)。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.5(2H)；1.8(2H)；2.3(2H)；2.8(2H)，4.0(2H)；4.9(2H)，6.0(2H)，6.7(2H)，6.9(1H)；8.0-8.6(6H)and11.3(1H)ppm.
權利要求
1.式I的吡咯基四氫苯并喹喔啉二酮及其互變異構和同分異構體形式，其生理上可接受的鹽，
其中取代基具有如下含義R1是氫；具有1-6個碳原子的脂族基團，且它可帶有一或兩個不同的下式取代基-COOR4，-CONHR4，-CO-R4，-OR4,-NHR4，-NH-CO-R4，-CONHSO2R4或NHSO2R4，其中R4是氫，C1-C4-烷基，苯基，芐基，1-苯基乙基或2-苯基乙基，R4中的苯環可被1，2或3個下列取代基取代C1-C4-烷基，CF3，C1-C4-烷氧基，F3CO-，鹵素，硝基，CN，-OH，-CONHR5和/或-COOR5(R5是氫，C1-C4-烷基，苯基或芐基)；-O-R6，其中R6是氫或最多4個碳原子的脂族基團且它可帶有一個下式基團-COOR4，-CONHR4，-NHCOR4，-NHSO2R4，-OH或苯基，R2是氫，C1-C4-烷基，苯基，R3是氫或基團-(CH2)m-R7，其中m是0，1，2，3或4，且R7是氫，C1-C4-烷基，苯基，苯磺酰基，NO2，CN，-COO-(CH2)n-R8，-CONHSO2R4，-CONH-(CH2)n-R8，-CO-R8，-CH＝CH-CONHR8，-CH＝CH-COOR8，-CH＝NOR8，-CH2-NR8R9，CH2NH-CY-(CH2)nR9，CH2NH-CY-X-(CH2)n-R9，CH2NH-CO-CF3，CH2NH-SO2-R9
其中X和Y彼此獨立地是，氧或NH，n是0，1，2，3或4，R8是氫或直鏈和支鏈C1-C4-烷基，它可被一個或兩個苯基或吡啶基取代，且R9是氫，直鏈和支鏈C1-C6-烷基，苯基或吡啶基，R8和R9中所有苯基和吡啶基可帶有一或兩個下列取代基O-C1-C4-烷基，F，Cl，Br，I，C1-C4-烷基，NO2，CF3，-COOR5，-CONHR5，NH2，CN，-SO2Ph，-NHSO2R5，-NHCOR5，OH，-SO2-C1-C4-烷基，-NHCOCF3，-SO2R5和-OCF3。
2.權利要求1的式I的吡咯基四氫苯并喹喔啉二酮用于控制疾病。
3.權利要求1的式I的吡咯基四氫苯并喹喔啉二酮用于制備治療中樞神經系統的神經變性疾病和神經毒性的失調的藥物并用于制備抗癲癇，緩解焦慮和抗抑郁的藥物。
4.治療中樞神經系統的神經變性疾病和神經毒性的失調患者的方法，包括對患者使用有效劑量的權利要求1的式I化合物。
全文摘要
式I的吡咯基四氫苯并喹喔啉二酮及其互變異構和同分異構體形式，其生理上可接受的鹽，其中取代基定義如說明書，其制備方法。此新化合物適用于控制疾病。
文檔編號A61P25/00GK1160400SQ95195650
公開日1997年9月24日 申請日期1995年10月2日 優先權日1994年10月14日
發明者W·盧比什, M·維爾林, B·貝爾, H·P·霍夫曼 申請人:巴斯福股份公司