專利名稱：作為神經活性劑的吡咯并苯并氮雜衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及吡咯并苯并氮雜(azolobenzazepine)衍生物、含有該衍生物的藥用組合物以及其在治療神經性疾病中的用途。
更具體地講，本發明涉及式Ⅰ化合物或其藥學上可接受的堿性化合物的酸加成鹽或其藥學上可接受的酸性化合物的堿加成鹽
其中X為O或S；R1、R2、R3和R4獨立為氫、全氟低級烷基、鹵素、硝基或氰基；和C與其所連接的碳原子一起形成選自下列的5元芳雜環或其互變異構體
和
其中R為氰基、-C(O)OR5(其中R5為氫、低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、環烷基低級烷基、苯基、苯基低級烷基、苯基低級炔基、低級烷硫基低級烷基、鹵代低級烷基、三氟甲基低級烷基、低級烷氧基低級烷基、羥基低級烷基、低級烷基氨基、環烷基氨基或苯基低級烷基氨基)、-C(O)NR6R7(其中R6和R7獨立為氫、苯基、苯基低級烷基、低級烷氧基低級烷基、羥基低級烷基、低級烷基、低級烷氧基、羥基或環烷基，或R6和R7與它們所連接的氮原子一起形成選自下列的5元或6元非芳族雜環嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基和硫代嗎啉基)、甲酰基、苯基羰基、苯基、低級烷基羰基、全氟低級烷基、低級烷氧基羰基低級烷基、羧基低級烷基或苯基低級烷基羰基；其中所述苯基、苯基低級烷基、苯基低級炔基、苯基低級烷基氨基、苯基羰基或苯基低級烷基羰基可任選在其苯基上被一至三個相同或不同的選自下列的取代基取代低級烷基、低級烷氧基、鹵素、羥基和三氟甲基；前提為當C與其所連接的碳原子一起形成三唑環時，至少R1、R2、R3或R4之一必須不為氫。
已發現式Ⅰ化合物可以作為對NMDA受體復合物具有興奮性的氨基酸如谷氨酸的拮抗劑并因此用于神經性疾病的治療。
屬于上述式Ⅰ范圍的化合物為那樣一些化合物，其中X、R1、R2、R3、R4和、C與上述所定義的相同；和R為氰基、-C(O)OR5(其中R5為氫、低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、環烷基低級烷基、苯基、苯基低級烷基、苯基低級炔基、低級烷硫基低級烷基、鹵代低級烷基、三氟甲基低級烷基、低級烷基氨基、環烷基氨基或苯基低級烷基氨基)、-C(O)NR6R7(其中R6和R7獨立為氫、苯基、苯基低級烷基、低級烷氧基低級烷基、低級烷基、低級烷氧基、羥基或環烷基，或R6和R7與它們所連接的氮原子一起形成嗎啉基)、甲?；⒈交驶?、苯基、低級烷基羰基、全氟低級烷基、低級烷氧基羰基低級烷基或羧基低級烷基；其中所述苯基、苯基低級烷基、苯基低級炔基、苯基低級烷基氨基或苯基羰基可任選在其苯基上被一個選自下列的取代基取代低級烷基、低級烷氧基、鹵素、羥基和三氟甲基。
屬于上述式Ⅰ范圍的其它化合物為那樣一些化合物，其中X、R1、R2、R3、R4和C與上述所定義的相同；和R為氰基、-C(O)OR5(其中R5為氫、低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、環烷基低級烷基、苯基、苯基低級烷基、苯基低級炔基、低級烷硫基低級烷基、鹵代低級烷基、三氟甲基低級烷基、低級烷基氨基、環烷基氨基或苯基低級烷基氨基)、-C(O)NR6R7(其中R6和R7獨立為氫、苯基、苯基低級烷基、低級烷氧基低級烷基、低級烷基、低級烷氧基或羥基，或R6和R7與它們所連接的氮原子一起形成嗎啉基)、甲?；?、苯基羰基、苯基、全氟低級烷基、低級烷氧基羰基低級烷基或羧基低級烷基。
優選的上述式Ⅰ化合物為那樣一些化合物，其中R1、R2、R3和R4獨立為氫或鹵素；X、C和R與上述直接定義的相同。
特別優選的上述式Ⅰ化合物為那樣一些化合物，其中X和C與上述直接定義的相同；R1、R2、R3和R4獨立為氫或鹵素；和R為氰基、-C(O)OR5(其中R5為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、異丁基、2-丙烯基、3-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、4-戊烯基、3-丁炔基、環丙基甲基、苯基、苯基甲基、苯基乙基、苯基丙基、3-苯基-2-丙炔基、甲硫基乙基、甲硫基丙基、氯代乙基、氯代丙基、2,2,2-三氟乙基、異丙基氨基、環己基氨基、叔丁基氨基、苯基甲基氨基)、-C(O)NR6R7(其中R6和R7獨立為氫、苯基甲基、苯基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、丙基、甲基、甲氧基或羥基，或R6和R7與它們所連接的氮原子一起形成嗎啉基)、甲酰基、苯基羰基、苯基、三氟甲基、叔丁氧基羰基甲基或羧基甲基。
更特別優選的上述式Ⅰ化合物為那樣一些化合物，其中R1、R2、R3或R4之一為氯，其它為氫；X、C和R與所述直接定義的相同。
本發明優選的化合物包括下列化合物或其藥學上可接受的鹽
7-氯代-3-(羧基)吡唑并[3,4-c][1]苯并氮雜-4,10-(1H,9H)-二酮，7-氯代-3-氰基吡唑并[3,4-c][1]苯并氮雜-4,10-(1H,9H)-二酮，7-氯代-3-三氟甲基吡唑并[3,4-c][1]苯并氮雜-4,10-(1H,9H)-二酮，3-甲氧基羰基-7-氯代吡唑并[3,4-c][1]苯并氮雜-4,10-(1H,9H)-二酮，7-氯代-3-(乙氧基羰基)吡唑并[3,4-c][1]苯并氮雜-4,10-(1H,9H)-二酮，3-丙氧基羰基-7-氯代吡唑并[3,4-c][1]苯并氮雜-4,10-(1H,9H)-二酮，7-氯代-3-(2-丙烯氧基羰基)吡唑并[3,4-c][1]苯并氮雜-4,10-(1H,9H)-二酮，7-氯代-3-(異丙氧基羰基)吡唑并[3,4-c][1]苯并氮雜-4,10-(1H,9H)-二酮，3-丁氧基羰基-7-氯代吡唑并[3,4-c][1]苯并氮雜-4,10-(1H,9H)-二酮，3-(3-丁烯氧基羰基)-7-氯代吡唑并[3,4-c][1]苯并氮雜-4,10-(1H,9H)-二酮，和3-(3-丁炔氧基羰基)-7-氯代吡唑并[3,4-c][1]苯并氮雜-4,10-(1H,9H)-二酮。
屬于上述式Ⅰ范圍的另外的一組化合物為那樣一些化合物，其中X為O或S；R1、R2、R3和R4獨立為氫、全氟低級烷基、鹵素、硝基或氰基；和C與其所連接的碳原子一起形成下式的5元芳雜環或其互變異構體
其中R為氰基、-C(O)OR5(其中R5為氫、低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、環烷基低級烷基、苯基、苯基低級烷基、苯基低級炔基、低級烷硫基低級烷基、鹵代低級烷基、三氟甲基低級烷基、低級烷氧基低級烷基、羥基低級烷基、低級烷基氨基、環烷基氨基或苯基低級烷基氨基)、-C(O)NR6R7(其中R6和R7獨立為氫、苯基、苯基低級烷基、低級烷氧基低級烷基、羥基低級烷基、低級烷基、低級烷氧基、羥基或環烷基，或R6和R7與它們所連接的氮原子一起形成選自下列的5元或6元非芳族雜環嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基和硫代嗎啉基)、甲?；?、苯基羰基、苯基、低級烷基羰基、全氟低級烷基、低級烷氧基羰基低級烷基、羧基低級烷基或苯基低級烷基羰基；其中所述苯基、苯基低級烷基、苯基低級炔基、苯基低級烷基氨基、苯基羰基或苯基低級烷基羰基可任選在其苯基上被一至三個相同或不同的選自下列的取代基取代低級烷基、低級烷氧基、鹵素、羥基和三氟甲基。
屬于式Ⅰ范圍的另外的一組化合物為那樣一些化合物，其中X為O或S；R1、R2、R3和R4獨立為氫、全氟低級烷基、鹵素、硝基或氰基；和C與其所連接的碳原子一起形成下式的5元芳雜環或其互變異構體
優選的后一組中的式Ⅰ化合物為那樣一些化合物，其中R1、R2、R3和R4獨立為氫或鹵素；X和C與上述直接定義的相同。
優選的后一組中的式Ⅰ化合物為那樣一些化合物，其中R1、R2、R3或R4之一為氯，其它為氫，X和C與上述直接定義的相同。
優選的式Ⅰ化合物為下列化合物或其藥學上可接受的鹽7-氯代-1,2,3-三唑并[4,5-c][1]苯并氮雜-4,10-(1H,9H)-二酮；6-氯代-1,2,3-三唑并[4,5-c][1]苯并氮雜-4,10-(1H,9H)-二酮；和5-氯代-1,2,3-三唑并[4,5-c][1]苯并氮雜-4,10-(1H,9H)-二酮。
本發明進一步涉及治療神經性疾病的方法，所述方法包括給予需要此治療的病人有效量的式Ⅰ化合物或其藥學上可接受的堿性化合物的酸加成鹽或其藥學上可接受的酸性化合物的堿加成鹽
其中X為O或S；R1、R2、R3和R4獨立為氫、全氟低級烷基、鹵素、硝基或氰基；和C與其所連接的碳原子一起形成選自下式的5元芳雜環或其互變異構體
和
其中R為氰基、-C(O)OR5(其中R5為氫、低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、環烷基低級烷基、苯基、苯基低級烷基、苯基低級炔基、低級烷硫基低級烷基、鹵代低級烷基、三氟甲基低級烷基、低級烷氧基低級烷基、羥基低級烷基、低級烷基氨基、環烷基氨基或苯基低級烷基氨基)、-C(O)NR6R7(其中R6和R7獨立為氫、苯基、苯基低級烷基、低級烷氧基低級烷基、羥基低級烷基、低級烷基、低級烷氧基、羥基或環烷基，或R6和R7與它們所連接的氮原子一起形成選自下列的5元或6元非芳族雜環嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基和硫代嗎啉基)、甲酰基、苯基羰基、苯基、低級烷基羰基、全氟低級烷基、低級烷氧基羰基低級烷基、羧基低級烷基或苯基低級烷基羰基；其中所述苯基、苯基低級烷基、苯基低級炔基、苯基低級烷基氨基、苯基羰基或苯基低級烷基羰基可任選在其苯基上被一至三個相同或不同的選自下列的取代基取代低級烷基、低級烷氧基、鹵素、羥基和三氟甲基。
本發明進一步涉及包括式Ⅰ化合物，或其藥學上可接受的堿性化合物的酸加成鹽，或其藥學上可接受的酸性化合物的堿加成鹽以及藥學上可接受的載體、輔助劑、稀釋劑或溶媒的藥用組合物
其中X為O或S；R1、R2、R3和R4獨立為氫、全氟低級烷基、鹵素、硝基或氰基；和
C與其所連接的碳原子一起形成選自下列的5元芳雜環或其互變異構體
和
其中R為氰基、-C(O)OR5(其中R5為氫、低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、環烷基低級烷基、苯基、苯基低級烷基、苯基低級炔基、低級烷硫基低級烷基、鹵代低級烷基、三氟甲基低級烷基、低級烷氧基低級烷基、羥基低級烷基、低級烷基氨基、環烷基氨基或苯基低級烷基氨基)、-C(O)NR6R7(其中R6和R7獨立為氫、苯基、苯基低級烷基、低級烷氧基低級烷基、羥基低級烷基、低級烷基、低級烷氧基、羥基或環烷基，或R6和R7與它們所連接的氮原子一起形成選自下列的5元或6元非芳族雜環嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基和硫代嗎啉基)、甲?；⒈交驶?、苯基、低級烷基羰基、全氟低級烷基、低級烷氧基羰基低級烷基、羧基低級烷基或苯基低級烷基羰基；其中所述苯基、苯基低級烷基、苯基低級炔基、苯基低級烷基氨基、苯基羰基或苯基低級烷基羰基可任選在其苯基上被一至三個相同或不同的選自下列的取代基取代低級烷基、低級烷氧基、鹵素、羥基和三氟甲基；前提為當C與其所連接的碳原子一起形成三唑環時，至少R1、R2、R3或R4之一必須不為氫。
本發明進一步涉及制備式Ⅰ化合物的方法，包括(1)用銨鹽、2-羥基吡啶或堿處理式Ⅱ化合物
Ⅱ其中R’為低級烷基，制備其中C為吡唑環的相應的式Ⅰ化合物；或(2)用堿或2-羥基吡啶處理式ⅩⅢ化合物
ⅩⅢ其中R’為低級烷基，制備其中C為三唑環的相應的式Ⅰ化合物。
本發明進一步涉及式Ⅰ化合物在制備用于治療神經性疾病的藥物中的用途。
在此所用術語低級烷基指含有一至約六個碳原子的直鏈或支鏈烴鏈，因此包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、1-甲基丁基、3-甲基丁基、正戊基、1-甲基戊基、1-乙基丁基、正己基等。
在此所用術語全氟低級烷基指含有一至約四個碳原子的直鏈或支鏈烴鏈，其中每一個氫原子已經被氟原子置換，因此包括三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基等。
在此所用術語鹵素、鹵代或鹵化物指氯、溴、碘和氟。
在此所用術語低級鏈烯基指含有二至約七個碳原子的直鏈或支鏈不飽和的烴基，因此包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、異丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、異丁烯基、4-戊烯基、3-己烯基、5-己烯基、6-庚烯基等。
在此所用術語低級炔基指含有二至約七個碳原子的直鏈或支鏈不飽和的烴基，因此包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、4-戊炔基、5-己炔基、6-庚炔基等。
在此所用術語環烷基指C3-C7飽和的單環烴基，因此包括環丙基、環丁基、環戊基、環已基和環庚基。
在此所用術語低級烷氧基指含有一至約六個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基取代基，因此包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、1-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、戊氧基、1-甲基戊氧基、1-乙基丁氧基己氧基等。
在整個說明書中本發明的化合物被命名為吡咯并苯并氮雜衍生物并將按下列所示對環系原子編號
可以接受在式Ⅰ化合物中由環C所代表的5元芳雜環可以以數種互變異構體的形式存在。例如(a)當C為吡唑環時，式Ⅰ化合物可以由式Ⅰa和Ⅰb代表
Ⅰa
Ⅰb并分別被命名為吡唑并[3,4-c][1]苯并氮雜-4,10(1H,9H)或(2H,9H)-二酮(當X為O時)或分別命名為10-硫代-吡唑并[3,4-c][1]苯并氮雜-4,10(1H,9H)或(2H,9H)-酮(當X為S時)；和(b)當C為三唑環時，式Ⅰ化合物可以由式Ⅰc、Ⅰd和Ⅰe表示并被命名為1,2,3,-三唑并[4,5-c][1]苯并氮雜-4,10(1H,9H)、(2H,9H)或(3H,9H)-二酮(當X為O時)或10-硫代-1,2,3-三唑并[4,5-c][1]苯并氮雜-4(1H,9H)、(2H,9H)或(3H,9H)-酮(其中X為S)。盡管在整個說明書中，其中C為吡唑或三唑環的式Ⅰ化合物分別是由式Ⅰa和Ⅰc代表的，可以接受本發明意欲包括各種互變異構的形式(即Ⅰa-Ⅰe)中的每一個或其混合物
Ⅰc
Ⅰd
Ⅰe式Ⅰ化合物，其中C為吡唑環，X為O的合成可以用流程A表示
流程A
在約室溫至所用溶劑的沸點(優選在所用溶劑的沸點)溫度范圍內，在適當的有機溶劑例如甲苯中，用約一摩爾的堿或2-羥基吡啶，優選2-羥基吡啶處理適當取代的式Ⅱ4-(2-氨基苯甲?；?-1H-吡唑-5-羧酸酯(其中R’為低級烷基，優選乙基)，然后去除有機溶劑并在約160℃至約170℃溫度范圍內加熱殘留物質得到式Ⅰ化合物，其中C為吡唑環，X為O。或者在約室溫至所用溶劑的沸點(優選在約160℃)溫度范圍內，在適當的有機溶劑，優選1-甲基-2-吡咯烷酮中，用至少一摩爾的銨鹽，優選乙酸銨處理適當取代的式Ⅱ化合物可以制備其中C為吡唑環和X為O的式Ⅰ化合物。
或者，可以按流程B所示制備各種式Ⅰ化合物，其中X為O,C為吡唑環，R為-C(O)NR6R7。
流程B
在約0℃至約室溫下，在適當的有機溶劑，例如甲苯中，用摩爾過量的二烷基鋁-NR6R7試劑(通過在適當的有機溶劑優選甲苯中，用摩爾過量的式Ⅲ的胺、HNR6R7處理摩爾過量的三烷基鋁衍生物，優選三甲基鋁來制備)處理式Ⅰ化合物(其中X為O,C為吡唑環，R為-C(O)OR5,R5為低級烷基，優選乙基)得到相應的式Ⅰ化合物(其中X為O,C為吡唑環，R為-C(O)NR6R7)?；蛘?，可以在約室溫至約50℃(優選約50℃)溫度范圍內，在適當的有機溶劑例如二甲基甲酰胺中用摩爾過量的偶合試劑，優選1,1’-羰基二咪唑處理式Ⅰ化合物(其中X為O,C為吡唑環，R為-C(O)OR5,R5為氫)，然后用摩爾過量的式Ⅲ的胺處理得到式Ⅰ化合物(其中X為O,C為吡唑環，R為-C(O)NR6R7)。
或者，可以按流程C和D所示制備各種式Ⅰ化合物，其中X為O,C為吡唑環，R為-C(O)OR5,R5不為氫。
流程C
如流程C所示，在約室溫至約70℃溫度范圍內，在適當的有機溶劑，例如二甲基甲酰胺中用摩爾過量的合適偶合試劑，優選1,1’-羰基二咪唑處理式Ⅰ化合物(其中X為O,C為吡唑環，R為-C(O)OR5,R5為氫)，然后用摩爾過量的適當的式Ⅳ化合物(其中R5不為氫)處理得到相應式Ⅰ化合物(其中X為O,C為吡唑環，R為-C(O)OR5,R5不為氫)?；蛘撸诩s室溫下，在適當鹵化的溶劑，例如含有數滴二甲基甲酰胺的二氯甲烷中，用摩爾過量的活化劑例如草酰氯處理式Ⅰ化合物(其中X為O,C為吡唑環，R為-C(O)OR5,R5為氫)得到式Ⅴ化舍物(其中X’為鹵素，優選氯)。然后可以在約室溫至約100℃溫度范圍內，優選在約100℃用過量的式Ⅳ化合物(其中R5不為氫)處理式Ⅴ化合物得到式Ⅰ化合物(其中X為O,C為吡唑環，R為-C(O)OR5,R5不為氫)。
流程D
如流程D所示，適當取代的式Ⅰ化合物(其中X為O,C為吡唑環，R為-C(O)OR5,R5為低級烷基，優選乙基)可以經以下處理(a)在約室溫至反應混合物的沸點溫度范圍內，優選在反應混合物的沸點，在酸催化劑例如鹽酸存在下，用摩爾過量的式Ⅳ化合物(其中R5不是氫)處理，(b)在約室溫至反應混合物沸點溫度范圍內，優選在反應混合物沸點，在摩爾過量的異丙醇鈦Ⅳ催化劑存在下用摩爾過量的式Ⅳ化合物(其中R5不是氫)處理或(c)在約室溫至反應混合物沸點溫度范圍內，優選在反應混合物沸點，在至少1摩爾的二錫噁烷(distannoxane)催化劑存在下，優選1-羥基-3-(異硫氰酸根合)四丁基二錫噁烷，在適當的有機溶劑例如甲苯中，用摩爾過量的式Ⅳ化合物(其中R5不是氫)處理得到相應的式Ⅰ化合物，其中X為O,C為吡唑環，R為-C(O)OR5且R5不是(a)氫或(b)在原料中存在的R5基團。
在需要其中X為O,C為吡唑環和R為甲酰基的式Ⅰ化合物的那些情況下，優選按流程E所示進行反應。在約0℃至約室溫溫度范圍內，在鹵化鈉，優選碘化鈉存在下，及在過量的適當的堿例如碳酸鈉存在下，在適當的有機溶劑例如二甲基甲酰胺中，用過量的式Ⅵ(其中X為鹵素，優選氯)的烷基化試劑處理適當取代的式Ⅰ化合物，其中X為O,C為吡唑環，R為-C(O)NR6R7,R6為低級烷基，R7為低級烷氧基，優選R6為甲基，R7為甲氧基，得到式Ⅶ化合物。然后在約-78℃溫度下，在適當的有機溶劑例如四氫呋喃中，用適當的還原劑例如氫化二異丁基鋁(DIBALTM)處理式Ⅶ化合物得到式Ⅷ和Ⅸ化合物。然后在約室溫溫度下在過量的堿優選吡啶存在下，在適當鹵化的有機溶劑例如二氯甲烷中，可以用過量的適當氧化劑優選氧化鉻(Ⅵ)處理式Ⅷ和Ⅸ化合物得到式Ⅹ化合物。然后在約室溫溫度下，在適當的有機溶劑/水混合物例如乙腈/水中，用過量的硝酸高鈰銨處理式Ⅹ化合物得到其中X為O,C為吡唑環和R為甲?；乃璧氖舰窕衔?。
流程E
在其中X為O,C為吡唑環和R為低級烷氧基羰基低級烷基的式Ⅰ化合物的那些情況下，優選按流程F所示進行反應
流程F
在約室溫溫度下，在適當的醇溶劑例如甲醇中，用過量的肼處理式Ⅺ的適當取代的2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-苯并[b]氮雜衍生物(其中R8為低級烷基)得到所需的式Ⅻ化合物(其中X為O,C為吡唑環，R為低級烷氧基羰基低級烷基的式Ⅰ化合物)。
其中C為三唑環和X為O的式Ⅰ化合物的合成可以如流程G所示。
流程G
在約室溫至約170℃溫度范圍內，在適當的有機溶劑例如四氫呋喃中，用摩爾過量的堿例如叔丁醇鉀或2-羥基吡啶處理適當取代的式ⅩⅢ4-(2-氨基苯甲?；?-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸酯(其中R’為低級烷基，優選乙基)得到式Ⅰ的適當的三唑衍生物。
可以如流程H所示制備其中X為S的式Ⅰ化合物
流程H
在約室溫溫度下，在適當的有機溶劑例如甲苯中，用Lawesson氏試劑(2,4-雙(4-甲氧基苯基)-1,3-二硫代-2,4-二磷雜丁環(diphosphetane)-2,4-二硫化物)，優選0.5當量，處理其中X為O的適當取代的式Ⅰ化合物得到相應的其中X為S的式Ⅰ化合物。
可以使用傳統的和化學領域的技術人員熟知的簡單的化學轉化進行式Ⅰ化合物官能團的變化以產生式Ⅰ的其它化合物。例如，(1)在適當的偶合試劑例如1,1’-羰基二咪唑存在下，用乙酸銨處理酸可以得到相應的酰胺(C(O)NH2)衍生物，(2)酯水解后得到相應的羧酸衍生物，(3)用三鹵氧化磷，優選三氯氧化磷處理氨甲?；?-C(O)NH2)得到相應的腈(-CN)衍生物，和(4)用活化劑例如五氯化磷或草酰氯處理羧酸衍生物得到相應的酰鹵，隨后用式Ⅲ(HNR6R7)的胺處理該酰鹵得到含有-C(O)NR6R7基團的相應的式Ⅰ化合物。
可以接受式Ⅰ的某些化合物具有一或多個不對稱碳原子，因此可以存在多種立體異構體形式，即對映體、非對映體和外消旋形式。此外，式Ⅰ的部分化合物，即那些含有雙鍵的化合物對于雙鍵而言可以存在立體異構體(E和Z)并可以分離。此外，部分式Ⅰ化合物也可以顯示多晶現象。除非特別指明外，本發明意欲包括任何對映體、非對映體、外消旋體、立體異構體(E/Z)或多晶形式或其混合物。根據下列方法，可以分離不同的立體異構形式(a)可以由手性原料合成獨立的對映體或用化學領域熟知的傳統的方法例如手性層析、非對映體鹽的分步結晶等方法拆分外消旋體；和(b)用化學領域熟知的傳統的方法例如層析、分步結晶等方法分離非對映體和E/Z立體異構體。
式Ⅰ化合物可以以游離堿形式和以酸加成鹽的形式使用，兩種形式都屬于本發明的范圍。酸加成鹽是一更方便的應用形式，因此在實際中鹽形式使用的量超過堿形式使用的量?？梢杂糜谥苽渌峒映甥}的酸優選包括這樣一些酸，即當它們與游離堿結合時形成藥學上可接受的鹽，也就是說，當以這些鹽的藥用劑量在動物生物體中使用時，所述鹽的陰離子是相對無害的，因此由于陰離子所產生的副作用不影響游離堿的原有的有益的作用。在實施本發明時，可以方便地使用游離堿或鹽酸鹽、富馬酸鹽、苯磺酸鹽、甲磺酸鹽或馬來酸鹽的形式。然而，由其它無機酸和有機酸衍生的適當的藥學上可接受的鹽也屬于本發明的范圍。通過本領域熟知的標準的方法制備堿性化合物的酸加成鹽，包括(但不限于)將游離堿溶于含有適當酸的醇水溶液中并通過蒸發所述溶液分離所述鹽，或使游離堿與酸在有機溶劑中反應，在此情況下直接分離其鹽，或用第二種有機溶劑使其沉淀，或通過濃縮所述溶液獲得所述鹽。盡管優選堿性化合物的醫療上可接受的鹽，但是所有的酸加成鹽均屬于本發明的范圍。即使僅僅需要特定的鹽作為中間體，例如當在純化或鑒定時形成鹽，或當用作在通過例如離子交換方法制備醫學上可接受的鹽的中間體時，所有的酸加成鹽均可以用作游離堿的來源。
同樣，含有酸性官能團的式Ⅰ化合物如羧酸也可以以游離酸形式和以堿加成鹽的形式使用，且兩者均屬于本發明的范圍。堿加成鹽為更方便的使用形式，因此在實際中鹽形式的用量超過游離酸形式的用量?？梢杂糜谥苽鋲A加成鹽的堿優選包括那些當與游離酸結合時形成藥學上可接受的鹽的堿，也就是說，當以這些鹽的藥用劑量在動物生物體中使用時，所述鹽的陽離子是相對無害的，因此由于陽離子所產生的副作用不影響游離酸原有的有益的作用?？梢酝ㄟ^使游離酸與堿，例如堿金屬或銨氫氧化物或有機堿像烷基胺、二烷基胺或三烷基胺、嗎啉、哌啶或三乙醇胺反應制備堿加成鹽。如果需要，可以通過用適當的酸水溶液處理鹽由堿加成鹽再生游離酸。
如流程Ⅰ所示，可以制備式Ⅱ的適當取代的4-(2-氨基苯甲?；?-1H-吡唑-5-羧酸酯衍生物，它們是式Ⅰ化合物合成所需的。在約室溫至所述反應混合物沸點溫度范圍內，在適當的有機溶劑，例如乙醚或四氫呋喃中，用至少1摩爾的式ⅩⅤ的重氮化合物處理式ⅪⅤ適當取代的4-(2-硝基苯基)-4-羥基-2-丁炔酸酯得到式ⅩⅥ的4-(2-硝基苯基羥甲基)-1H-吡唑-5-羧酸酯衍生物。然后可以在約室溫下，在摩爾過量的堿，優選吡啶存在下，在鹵化溶劑例如二氯甲烷中，用摩爾過量的氧化劑，例如氧化鉻(Ⅵ)處理式ⅩⅥ化合物得到式ⅩⅧ的4-(2-硝基苯甲?；?-1H-吡唑-5-羧酸酯衍生物?；蛘撸梢栽诩s室溫下，在適當的有機溶劑例如四氫呋喃中，用摩爾過量的式ⅩⅤ的重氮化合物處理式ⅩⅦ的4-(2-硝基苯基)-4-氧代-2-丁炔酸酯制備式ⅩⅧ化合物。然后在約0℃至所述反應混合物的沸點溫度范圍內，在過量的酸優選鹽酸存在下，在適當的溶劑優選乙醇/水(當使用亞硫酸氫鈉時)或甲醇(當使用硼化鎳時)中，用摩爾過量的適當的還原劑，例如(1)亞硫酸氫鈉或(2)硼化鎳處理式ⅩⅧ化合物得到式Ⅱ化合物。
流程I
根據流程J所示可以制備適當取代的式ⅩⅢ化合物，它是合成其中C為三唑環的式Ⅰ化合物所需的流程J
在約0℃至約室溫溫度范圍內，在適當的有機溶劑優選二甲基甲酰胺中，可以用摩爾過量的疊氮化鈉處理式ⅩⅦ的適當取代的4-(2-硝基苯基)-4-氧代-2-丁炔酸酯得到式ⅪⅩ的4-(2-硝基苯甲?；?-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸酯。然后，在催化劑優選PtO2存在下，在適當的有機溶劑或溶劑混合物優選乙醇/氯仿的混合物中，在約50psi將式ⅪⅩ化合物氫化得到式ⅩⅢ化合物。
可以根據流程K所示制備適當取代的式ⅪⅤ和ⅩⅦ化合物(它們為合成式Ⅱ和ⅩⅢ化合物所需的)
流程K
在約-78℃至約室溫，優選在約-78℃下，在摩爾過量的堿，優選n-BuLi存在下，在適當的有機溶劑例如四氫呋喃中，使適當取代的式ⅩⅩ的醛與摩爾過量的式ⅩⅪ的炔(其中R1為低級烷基，優選乙基)反應得到式ⅪⅤ化合物。然后在約0℃至約室溫溫度范圍內，在適當鹵化的溶劑，例如二氯甲烷中，用摩爾過量的氧化劑，例如二氧化錳處理式ⅪⅤ化合物得到式ⅩⅦ化合物。
可以根據PCT WO94/29275(1994年12月22日公開，在此引入全部內容作參考)所述方法制備式Ⅺ化合物。式Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ、ⅩⅤ、ⅩⅩ和ⅩⅪ化合物或者可以由商業獲得，或者可以根據本領域所知的方法制備，或者根據下列實施例所述方法制備。
下列實施例將進一步說明本發明，而不限制本發明。除特別說明外(ⅰ)溫度以攝氏溫度℃給出；操作在室溫或環境溫度，即在18-25℃溫度范圍內進行；
(ⅱ)溶劑的蒸發在減壓(600-4000帕斯卡；4.5-30mmHg)條件下在旋轉蒸發儀上進行，浴溫為60℃；(ⅲ)快速層析在由J.T.Baker獲得的40μm硅膠的快速層析填料上進行；薄層層析(TLC)在Analtech 0.25mm硅膠GHLF板(Art 21521由Analtech,Newark,DE,USA獲得)上進行；(ⅳ)所述反應的進行程度和產物的鑒定以及產物的均一性用一種或多種下列方法評價薄層層析(TLC)、高壓液相層析(HPLC)或氣相層析(GLC)；(ⅴ)熔點是未校正的，(dec)指分解；所給出的熔點由所制備的物質獲得的熔點；多晶現象可以導致在部分制備中不同的熔點的物質的分離；(ⅵ)本發明化合物的結構是根據合成的方式、一種或多種下列分析方法而確定的微量分析(元素分析)數據、紅外光譜或核磁共振(NMR)光譜或質譜；(ⅶ)給出產量和反應時間僅僅為了說明；(ⅷ)減壓的壓力以絕對壓力單位帕斯卡(Pa)給出；其它壓力以計示壓力單位巴(bars)給出；(ⅸ)化學符號具有其通常的意義；也使用了下列縮寫V(體積)，W(重量)；mp(熔點)，L[升]，ml(毫升)，mmol(毫摩爾)，g[克]，mg(毫克)，min(分鐘)，hr(小時)；(ⅹ)除另外指明外，溶劑的比例以體積體積(v/v)為單位給出；(ⅹⅰ)除特別指明外，反應在氮氣環境下進行；并且(ⅹⅱ)術語連續層析指下列過程將溶劑(一半至三分之二的量)裝至單頸的圓底燒瓶中并配有壓力平衡的加液漏斗，頂端有回流冷凝器。將玻璃棉塞塞入加液漏斗活塞的上方，向加液漏斗中加入硅膠至一半至三分之二。打開活塞，使所述化合物的溶液流至硅膠的頂部，向所述裝置內通入氮氣。加熱燒瓶中的溶劑使其回流至冷凝器并滴于硅膠頂部，流經硅膠，回到圓底燒瓶中。純化的過程可以通過對燒瓶中的溶液進行薄層層析監測?？梢院唵蔚赝ㄟ^轉換燒瓶獲得組分或改變溶劑。
實施例1(a)4-(4-氯代-2-硝基苯基)-4-羥基-2-丁炔酸乙酯用70分鐘將正丁基鋰(37.5ml 2.37M的己烷溶液，88.9mmol)滴加至丙炔酸乙酯(8.96ml,88.4mmol)的THF(100ml)冷卻(-78℃)的溶液中，以維持內部溫度低于-78℃的溫度。再加入THF(5ml)洗滌加液漏斗。將4-氯代-2-硝基苯甲醛(14.88g,80.2mmol)的THF(30ml)溶液轉移至加液漏斗中，并用47分鐘滴加(維持所述反應溫度低于-70℃)。再加入THF(5ml)洗滌加液漏斗。于-70℃，將所述溶液攪拌90分鐘，然后溫熱至-60℃。迅速加入冰乙酸(18.3ml,316mmol)。用60分鐘使所述溶液溫熱至10℃，并傾至乙醚(900ml)中。用飽和的碳酸鈉水溶液(2×450ml)和飽和的氯化鈉水溶液(1×450ml)洗滌產生的溶液。經無水硫酸鈉干燥有機層，過濾并在旋轉蒸發儀上濃縮。該產物經快速層析純化，用乙酸乙酯己烷(90∶10)洗脫得到為紅色油狀物的目標化合物(14.73g,64.8％)。
可以根據下述制備4-氯代-2-硝基苯甲醛原料于室溫氮氣環境下，將甲硼烷二甲基硫(156ml,1.55mol)加至4-氯代-2-硝基-苯甲酸(313.0g,1.55mol)和無水四氫呋喃(2L)的攪拌的溶液中至約加入30ml為止。然后將所述反應混合物加熱至微回流。在加熱維持微回流溫度下滴加(3ml/min)剩余的甲硼烷二甲基硫。加入完成后，在回流下繼續加熱2.5小時。再向所述反應混合物中加入甲硼烷二甲基硫(20ml,0.2mol)并繼續加熱10分鐘。使所述反應混合物冷至室溫，在水吸氣器真空下濃縮所述反應混合物。真空干燥殘留物，然后溶于二氯甲烷(1.7L)中，于氮氣環境下將所述溶液加至(用15分鐘)氯鉻酸吡啶鎓(375g,1.74mol)和二氯甲烷(3L)的攪拌的混合液中。于室溫下繼續攪拌0.5小時，然后在回流下將所述反應混合物加熱1.5小時。再加入氯代鉻酸吡啶鎓(110g,0.51mol)并在回流下繼續加熱1.5小時。將所述反應混合物冷至室溫，在攪拌下加入乙醚(3L)。通過CELITETM過濾所述混合物，用乙醚(2×500ml)沖洗濾餅。合并濾液和洗滌液，通過硅膠(1200ml)和(1200ml)過濾兩次。在水吸氣器真空下濃縮濾液。真空干燥殘留物得到為黃色粉末的4-氯代-2-肖基-苯甲醛(247.32g,86％)。
(b)4-[(4-氯代-2-硝基苯基)羥甲基]-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯將4-(4-氯代-2-硝基苯基)-4-羥基-2-丁炔酸乙酯(5.00g,17.7mmol)和重氮乙酸乙酯(2.75g,26.5mmol)的乙醚(43.3ml)的溶液回流5天。冷至室溫后，進行所述反應混合物的層析，用乙酸乙酯己烷(20∶80,30∶70,40∶60和50∶50)洗脫。合并所有含有所需化合物的組分，在旋轉蒸發儀上濃縮，將產物在甲苯(總體積225ml)中重結晶兩次，得到為白色固體的目標化合物(4.15g,59％,mp 60℃)。
或者按下述制備目標化合物于氮氣環境并攪拌下，將4-(4-氯代-2-硝基苯基)-4-羥基-2-丁炔酸乙酯(253g,0.89mol)、重氮乙酸乙酯(102g,0.89mol)和無水四氫呋喃(1.4L)加熱回流3天。再加入重氮乙酸乙酯(40.0g,0.35mol)，在回流下繼續加熱18小時。在水吸氣器真空下去除溶劑。將殘留物(409g)溶于甲苯(800ml)中并緩慢將己烷(800ml)加至所述溶液中，將產生的混合物攪拌1小時。過濾混合物。用己烷(1L)洗滌濾餅，干燥得到褐-黃色粉末(216.4g)。將該褐-黃色粉末溶于熱的甲苯(1.0L)中，滴加己烷(1L)至熱的攪拌的溶液中。使攪拌的混合物冷至室溫，同時攪拌過夜。過濾所述混合物。用己烷(2×500ml)洗滌濾餅，于50℃真空干燥得到為灰白色粉末的目標化合物(202.55g,57％)。于水吸氣器真空下濃縮上述濾液。將殘留物(123g)置于硅膠(5L)柱上，用二氯甲烷甲醇99.5∶0.5至98∶2快速洗脫又得到為灰白色粉末的目標化合物(9.85g,2.78％)。
(c)4-(4-氯代-2-硝基苯甲?；?-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯用37分鐘將氧化鉻(Ⅵ)(17.48g,174.8mmol)加至吡啶(27.6ml,349.5mmol)的二氯甲烷(400ml)溶液中。用9分鐘將4-[(4-氯代-2-硝基苯基)羥甲基]-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(11.56g,29.1mmol)以固體形式加入。于室溫下將所述反應混合物攪拌44小時。過濾所述溶液，用鹽酸水溶液(500ml,3N)洗滌有機層。用乙酸乙酯(3×250ml)和二氯甲烷(3×250ml)萃取水層。合并產生的有機萃取物，并在旋轉蒸發儀上濃縮得到粗品固體(10.92g)。該產物經層析純化，用二氯甲烷∶2-丙醇(98∶2,96∶4和94∶6)洗脫。從甲苯(250ml)中重結晶混合的組分，得到所需的產物。合并層析得到的純品組分和重結晶產物，得到為白色固體的目標化合物(9.85g,86％,mp 168℃)。
或者按下述制備目標化合物于氮氣環境下，用35分鐘將吡啶(481.6g,6.08mol)滴加至氧化鉻(Ⅵ)(304.56g,3.05mol)(注意向氧化鉻(Ⅵ)中加入吡啶是一個極其危險的步驟，因此優選將氧化鉻(Ⅵ)加至吡啶中)和二氯甲烷(6L)的機械攪拌的懸浮液中。加入吡啶后，將所述反應物攪拌40分鐘，然后于室溫下，用0.5小時滴加4-[(4-氯代-2-肖基苯基)羥甲基]-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(202.5g,0.507mol)的二氯甲烷(1.3L)溶液。于室溫下繼續攪拌過夜。加入CELITETM(205g)和另外的Collins試劑[氧化鉻(Ⅵ)(50g,0.5mol)和吡啶(120.3g,1.52mol；二氯甲烷(1L)]，將所述反應混合物攪拌4天。過濾所述反應混合物。用二氯甲烷(3L)洗滌濾餅，過濾。合并濾液和洗滌液，在水吸氣器真空下濃縮。將殘留物溶于乙酸乙酯(2L)中，通過短的硅膠柱(3L)過濾該溶液。在水吸氣器真空下濃縮所述濾液。將固體殘留物溶于熱的甲苯(800ml)中，然后在攪拌下加入己烷(800ml)。使所述混合物冷至室溫，然后過濾。用己烷(2×500ml)洗滌濾餅，于50℃真空干燥得到為白色粉末的目標化合物(186.08g,93％)。
(d)4-(4-氯代-2-氨基苯甲?；?-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯將4-(4-氯代-2-硝基苯甲?；?-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(8.7g,22.25mol)加至無水乙醇(265ml)中。將所述混合物攪拌20分鐘，然后緩慢加熱至回流。用4小時分次加入亞硫酸氫鈉(15.29g,87.86mmol)的水(85.5ml)溶液。將所述溶液回流4天。使所述混合物冷卻，濾除固體。在旋轉蒸發儀上濃縮有機層得到黃色固體(18.23g)。該粗品產物經快速層析純化，用乙酸乙酯∶己烷(15∶85,25∶75,30∶70)洗脫得到黃色固體(3g)。將含有無機物質和產物的混合組分在旋轉蒸發儀上濃縮，產物繼續層析，用氯仿∶2-丙醇(98∶2)洗脫。將所述產物在旋轉蒸發儀上濃縮，并與從第一個柱上得到的純品組分合并，得到為黃色固體的目標化合物(合并后重量為5.2g,64％,mp 201℃)。
或者，按下述制備目標化合物于氮氣環境攪拌下，將乙酸鎳(444g,1.78mol)和水(6.6L)的混合液冷至8℃；然后在維持反應物溫度在8℃至12℃之間，用1.5小時滴加硼氫化鈉(271g,7.16mol)的水(3.55L)溶液。然后在8℃-12℃將所述反應混合物攪拌1.5小時。通過垂熔玻璃漏斗過濾所述反應混合物，同時保持黑色濾餅濕潤(注意如果干燥的話，該黑色粉末可能引火)。首先用水(6X2L)洗滌濾餅，然后用乙醇(2X2L)洗滌，最后用甲醇(1L)洗滌。將甲醇濕潤的濾餅(Ni2B，易引火)轉移至加有甲醇(8L)的22L燒瓶中。加入4-(4-氯代-2-硝基苯甲?；?-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(111.0g,0.28mol)的鹽酸(2.52L)溶液。將所述反應混合物加熱至64℃，并保持于64℃6小時；然后冷至室溫，并通過CELITETM過濾。用甲醇(2X2L)洗滌CELITETM層。合并濾液和洗滌液，在水吸氣器真空下蒸餾去除甲醇。向所述反應物中加入水(1L)，過濾該混合物。用水(2X500ml)洗滌濾餅，于40℃真空下干燥得到為黃色固體的目標化合物(98.81g,96％)。
(e)7-氯代-3-(乙氧基羰基)吡唑并[3,4-c][1]苯并氮雜-4,10-(1H,9H)二酮向2-羥基吡啶(1.30g,13.69mmol)的甲苯(400ml)溶液中加入4-(4-氯代-2-氨基苯甲?；?-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(5g,13.69mmol)。將所述混合物回流2天，然后蒸餾去除溶劑，于171-172℃將殘留的固體加熱4天。使固體冷卻，經連續層析，用二氯甲烷洗脫2小時去除原料。用氯仿∶2-丙醇(97∶3)洗脫殘留于柱上的原料4天。每天用新鮮的溶劑代替接收燒瓶中的溶劑。過濾前兩個接收瓶中的溶劑得到為白色固體的目標化合物(1.65g,38％,mp 290℃)。或者，優選用乙醇/氯仿(7∶93)從柱上洗脫目標化合物。
或者，按下述制備目標化合物于160℃氮氣環境同時攪拌下，將4-(4-氯代-2-氨基苯甲?；?-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(133.64g,0.365mol)、乙酸銨62.82g,0.0365mol)和1-甲基-2-吡咯烷酮(267ml)的混合液加熱14小時。冷至室溫后，在攪拌下將所述反應混合物傾至水(4L)中。繼續攪拌0.5小時，然后過濾所述混合物。將濾餅懸浮于水(3L)中，攪拌0.5小時，過濾。用水(3X600ml)洗滌濾餅，真空干燥得到灰白色粉末(110.3g)。用二氯甲烷(1L)洗滌該產物，真空干燥得到灰白色粉末(105.23g)。使該樣品從冰乙酸中重結晶，過濾。用水洗滌濾餅，于50℃真空干燥得到為白色粉末的目標化合物(67.7g,59％)。
實施例27-氯代-3-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]吡唑并[3,4-c][1]-苯并氮雜-4,10-(1H,9H)二酮將2-甲氧基乙胺(0.93ml,10.7mmol)加至三甲基鋁的甲苯溶液(5.34ml,10.7mmol)中，將所述溶液攪拌0.5小時。將部分該溶(0.63ml)加至7-氯代-3-(乙氧基羰基)吡唑并[3,4-c][1]-苯并氮雜-4,10-(1H,9H)二酮(171mg,0.534mmol)的甲苯(1.3ml)溶液中。于室溫下將產生的溶液攪拌4.5小時，然后加入鹽酸水溶液(1.6ml,1N)和水(50ml)驟冷。分層，用乙酸乙酯(5×30ml)和二氯甲烷(5×30ml)萃取水層。在旋轉蒸發儀上濃縮合并的有機層得到粗品固體(70mg)。用水(300ml)稀釋水層，連續用氯仿(250ml)萃取64小時。在旋轉蒸發儀上濃縮氯仿層得到固體(60mg)。合并兩次所得固體，經快速層析純化，用二氯甲烷∶2-丙醇(95∶5,90∶10,80∶20)洗脫得到目標化合物(產率為41％,m.p.287-291℃)。或者，可優選用乙醇∶氯仿(7∶93)洗脫從柱上得到目標化合物。
實施例37-氯代-3-(二丙基氨基甲?；?吡唑并[3,4-c][1]-苯并氮雜-4,10-(1H,9H)二酮將二丙胺(1.29ml,9.38mmol)加至三甲基鋁的甲苯溶液(4.68ml,9.38mmol)中，將所述溶液攪拌45小時。將部分該溶液(1.9ml)加至7-氯代-3-(乙氧基羰基)吡唑并[3,4-c][1]-苯并氮雜-4,10-(1H,9H)二酮(500mg,1.56mmol)的甲苯(2ml)溶液中。再加入甲苯(7ml)。于室溫下將所述溶液攪拌70分鐘，然后用1N鹽酸(3ml)驟冷。分層，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取水層。用1N鹽酸和水(25ml)洗滌合并的有機層，通過旋轉蒸發濃縮。粗品殘留物經層析純化，用己烷∶乙酸乙酯(95∶5-50∶50)洗脫得到目標化合物(產率為31％,m.p.270℃)。
實施例47-氯代-3-(N-芐基氨基甲酰基)吡唑并[3,4-c][1]-苯并氮雜-4,10-(1H,9H)二酮將芐胺(1.34ml,12.5mmol)加至三甲基鋁的甲苯溶液(6.25ml,12.5mmol)中，將所述溶液攪拌30分鐘。將產生的部分溶液(795μl)加至7-氯代-3-(乙氧基羰基)吡唑并[3,4-c][1]-苯并氮雜-4,10-(1H,9H)二酮(200mg,0.625mmol)的甲苯(1.56ml)溶液中。于室溫下將產生的溶液攪拌48小時，然后用鹽酸水溶液(1.88ml,1N)和水(30ml)驟冷。用二氯甲烷(5X25ml)萃取水層。合并有機層，過濾不溶性物質，干燥得到目標化合物(203mg，產率85％,m.p.335-336℃)。
實施例57-氯代-3-(嗎啉代羰基)吡唑并[3,4-c][1]-苯并氮雜-4,10-(1H,9H)二酮將嗎啉(268μL,3.06mmol)加至三甲基鋁的甲苯溶液(1.56ml,3.13mmol)中，將所述溶液攪拌20分鐘。將產生的部分溶液(365μl)加至7-氯代-3-(乙氧基羰基)吡唑并[3,4-c][1]-苯并氮雜-4,10-(1H,9H)二酮(100mg,0.313mmol)的甲苯(0.760ml)溶液中。于室溫下將產生的溶液攪拌4小時，然后用鹽酸水溶液(1.88ml,1N)和水(50ml)驟冷。用氯仿(7×50ml)和乙酸乙酯(3×50ml)萃取水層。在旋轉蒸發儀上濃縮合并的有機層。粗品產物經快速層析純化，用氯仿∶2-丙醇(99∶1-80∶20)洗脫得到目標化合物(89.9mg，產率80％,m.p.347℃)。
實施例67-氯代-3-[N,N-雙(2-乙氧基乙基)氨基甲?；鵠吡唑并[3,4-c][1]-苯并氮雜-4,10-(1H,9H)二酮將雙-(2-乙氧基乙基)胺(560μL,3.13mmol)加至三甲基鋁的甲苯溶液(1.56ml,3.13mmol)中，將所述溶液攪拌20分鐘。將產生的部分溶液(424μl)加至7-氯代-3-(乙氧基羰基)吡唑并[3,4-c][1]-苯并氮雜-4,10-(1H,9H)二酮(100mg,0.313mmol)的甲苯(780μl)溶液中。于室溫下將產生的溶液攪拌4.5小時，然后用鹽酸水溶液(1.5ml,1N)和水(20ml)驟冷。用乙酸乙酯(3X50ml)萃取水層，在旋轉蒸發儀上濃縮有機層。粗品產物經快速層析純化，用氯仿∶2-丙醇(99∶1-80∶20)洗脫得到目標化合物(60.8mg，產率45％,m.p.202℃)。
實施例77-氯代-3-[N,N-雙(2-甲氧基乙基)氨基甲?；鵠吡唑并[3,4-c][1]-苯并氮雜-4,10-(1H,9H)二酮將雙-(2-甲氧基乙基)胺(560μL,3.13mmol)加至三甲基鋁的甲苯溶液(1.56ml,3.13mmol)中，將所述溶液攪拌20分鐘。將產生的部分溶液(403μl)加至7-氯代-3-(乙氧基羰基)吡唑并[3,4-c][1]-苯并氮雜-4,10-(1H,9H)二酮(100mg,0.313mmol)的甲苯(780μl)溶液中。于室溫下將產生的溶液攪拌24小時，然后用鹽酸水溶液(1.8ml,1N)和水(15ml)驟冷。用氯仿(7×25ml)萃取水層。合并有機層并在旋轉蒸發儀上濃縮。粗品產物經快速層析純化，用氯仿∶2-丙醇(99∶1-95∶5)洗脫得到目標化合物(421mg，產率67％,m.p.207-209℃)。
實施例87-氯代-3-[N-甲氧基-N-甲基氨基)羰基)]吡唑并[3,4-c][1]-苯并氮雜-4,10-(1H,9H)二酮向鹽酸N,O-二甲基羥胺(550mg,5.6mmol)中加入三甲基鋁的甲苯溶液(2.8ml,5.6mmol)，于0℃將所述溶液攪拌15分鐘。于0℃將產生的部分溶液(1.5ml)加至7-氯代-3-(乙氧基羰基)吡唑并[3,4-c][1]-苯并氮雜-4,10-(1H,9H)二酮(300mg,0.938mmol)的甲苯(5ml)溶液中。使產生的溶液溫熱至室溫并攪拌4小時。然后用鹽酸水溶液(8.4ml,1N)和水(50ml)驟冷。用二氯甲烷(8×30ml)萃取水層，經旋轉蒸發濃縮有機層得到固體(160mg)。然后將水層連續層析，用二氯甲烷洗脫19小時。經旋轉蒸發濃縮其有機層得到固體(190mg)。合并兩次得到的固體，經快速層析純化，用二氯甲烷∶2-丙醇(100％二氯甲烷至99∶10)洗脫。合并收集的組分并經旋轉蒸發濃縮得到目標化合物(220mg，產率70％,m.p.287℃)。
實施例97-氯代-3-(羧基)吡唑并[3,4-c][1]-苯并氮雜-4,10-(1H,9H)二酮將7-氯代-3-(乙氧基羰基)吡唑并[3,4-c][1]-苯并氮雜-4,10-(1H,9H)二酮(6g,18.75mmol)在氫氧化鈉水溶液(206ml,0.2N)中的溶液回流135分鐘。將所述混合物冷至室溫，加入冰乙酸(30ml)。過濾不溶性物質并干燥得到為黃色固體的目標化合物(5.1g，產率94％,m.p.＞400℃dec)。
實施例107-氯代-3-[[(叔-丁基氨基)氧基]羰基]吡唑并[3,4-c][1]-苯并氮雜-4,10-(1H,9H)二酮將7-氯代-3-(羧基)吡唑并[3,4-c][1]-苯并氮雜-4,10-(1H,9H)二酮(400mg,1.37mmol)(實施例9的化合物)和1,1’-羰基二咪唑(334mg,2.06mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(16ml)中的溶液攪拌1小時。一次性加入鹽酸N-叔-丁基羥胺(516mg,4.11mmol)，并于室溫下將所述溶液攪拌17小時。向產生的溶液中加入水(20ml)。過濾不溶性物質，用熱的甲醇(3×20ml)洗滌得到目標化合物(300mg，產率60％,m.p.258℃)。
實施例117-氯代-3-[[(環己基氨基)氧基]羰基]吡唑并[3,4-c][1]-苯并氮雜-4,10-(1H,9H)二酮將7-氯代-3-(羧基)吡唑并[3,4-c][1]-苯并氮雜-4,10-(1H,9H)二酮(300mg,1.03mmol)(實施例9的化合物)和1,1’-羰基二咪唑(251mg,1.55mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(12ml)中的溶液攪拌1小時。一次性加入鹽酸N-環己基羥胺(469mg,3.09mmol)，并于室溫下將所述溶液攪拌2小時。向產生的溶液中加入水(15ml)。過濾不溶性物質并干燥得到目標化合物(286mg，產率72％,m.p.220℃)。
實施例127-氯代-3-[[(異丙基氨基)氧基]羰基]吡唑并[3,4-c][1]-苯并氮雜-4,10-(1H,9H)二酮將7-氯代-3-(羧基)吡唑并[3,4-c][1]-苯并氮雜-4,10-(1H,9H)二酮(300mg,1.03mmol)(實施例9的化合物)和1,1’-羰基二咪唑(251mg,1.55mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(12ml)中的溶液攪拌1小時。一次性加入鹽酸N-異丙基羥胺(345mg,3.09mmol)，并于室溫下將所述溶液攪拌55分鐘。向產生的溶液中加入水(40ml)，產生沉淀，經過濾分離。此粗品產物經快速層析純化，用氯仿∶2-丙醇(98∶2-96.5∶3.5)洗脫得到目標化合物(167mg，產率47％,m.p.224℃)。
實施例137-氯代-3-[[(芐氨基)氧基]羰基]吡唑并[3,4-c][1]-苯并氮雜-4,10-(1H,9H)二酮將7-氯代-3-(羧基)吡唑并[3,4-c][1]-苯并氮雜-4,10-(1H,9H)二酮(100mg,0.344mmol)(實施例9的化合物)和1,1’-羰基二咪唑(83.5mg,0.515mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1.4ml)中的溶液攪拌1小時。將鹽酸N-芐基羥胺(82.2mg,0.515mmol)、三乙胺(71.7μl,0.515mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(2ml)置于另一個燒瓶中。將該溶液攪拌20分鐘。將所述羥胺溶液加至?；溥蛉芤褐?，于70℃將產生的溶液攪拌1小時。使所述溶液冷至室溫，并加入水(10ml)。過濾不溶性物質并干燥得到目標化合物(110mg，產率81％,m.p.169-179℃ dec)。
實施例147-氯代-3-(氨基羰基)吡唑并[3,4-c][1]-苯并氮雜-4,10-(1H,9H)二酮將7-氯代-3-(羧基)吡唑并[3,4-c][1]-苯并氮雜-4,10-(1H,9H)二酮(1g,3.44mmol)(實施例9的化合物)和1,1’-羰基二咪唑(0.64mg,3.95mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(25ml)中的溶液攪拌64.5小時。一次性加入乙酸銨(0.796mg,10.33mmol)，接著再加入N,N-二甲基甲酰胺(15ml)。于室溫下將所述溶液攪拌3.75小時，真空濃縮45分鐘。用水(3×20ml)洗滌殘留物。過濾不溶性物質并干燥得到目標化合物(967mg，產率97％,m.p.224-225℃)。
實施例157-氯代-3-(苯氧基羰基)吡唑并[3,4-c][1]-苯并氮雜-4,10-(1H,9H)二酮將7-氯代-3-(羧基)吡唑并[3,4-c][1]-苯并氮雜-4,10-(1H,9H)二酮(500mg,1.72mmol)(實施例9的化合物)和1,1’-羰基二咪唑(418mg,2.58mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(7ml)中的溶液攪拌16.75小時。一次性加入苯酚(486mg,5.16mmol)，并于70℃將所述溶液攪拌24小時。向產生的溶液中加入水(30ml)，產生沉淀，經過濾分離。此粗品產物經快速層析純化，用氯仿∶2-丙醇(98∶2-90∶10)洗脫得到目標化合物(330mg，產率53％,m.p.265℃)。
實施例167-氯代-3-(芐氧基羰基)吡唑并[3,4-c][1]-苯并氮雜-4,10-(1H,9H)二酮將7-氯代-3-(羧基)吡唑并[3,4-c][1]-苯并氮雜-4,10-(1H,9H)二酮(500mg,1.72mmol)(實施例9的化合物)和1,1’-羰基二咪唑(418mg,2.58mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(7ml)中的溶液攪拌13分鐘。一次性加入芐醇(534μl,5.16mmol)。并于室溫下將所述溶液攪拌17.5小時，于55℃攪拌2.75分鐘。使所述溶液冷至室溫，加入水(10ml)。過濾不溶性物質并干燥得到目標化合物(360mg，產率55％,m.p.254℃)。
實施例17
7-氯代-3-(2-丙烯氧基羰基)吡唑并[3,4-c][1]-苯并氮雜-4,10-(1H,9H)二酮向7-氯代-3-(羧基)吡唑并[3,4-c][1]-苯并氮雜-4,10-(1H,9H)二酮(500mg,1.7mmol)(實施例9的化合物)的二氯甲烷(15ml)的溶液中加入N,N-二甲基甲酰胺(2滴)，然后一次性加入草酰氯(300μl,3.4mmol)。于室溫下將產生的溶液攪拌24小時，旋轉蒸發濃縮，并向殘留物中加入烯丙醇(15ml)。于100℃將所述混合物加熱15分鐘并通過旋轉蒸發濃縮。殘留物經快速層析純化，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)洗脫得到為固體的目標化合物(358mg，產率63％,m.p.247-249℃)。
實施例187-氯代-3-(異丙氧基羰基)吡唑并[3,4-c][1]-苯并氮雜-4,10-(1H,9H)二酮使7-氯代-3-(乙氧基羰基)吡唑并[3,4-c][1]-苯并氮雜-4,10-(1H,9H)二酮(500mg,1.56mmol)、2-丙醇(60ml)和濃鹽酸(3滴)的溶液經歷三個緩慢蒸餾(用6小時)部分去除溶劑，然后回流過夜的循環。第三個循環后，通過旋轉蒸發去除溶劑，粗品產物經快速層析純化，用二氯甲烷∶2-丙醇(95∶5-85∶15)洗脫得到為白色固體的目標化合物(256mg，產率48％,m.p.291℃)?；蛘?，根據下述表1所示的實施例18所述可以制備目標化合物。
實施例197-氯代-3-氰基吡唑并[3,4-c][1]-苯并氮雜-4,10-(1H,9H)二酮將7-氯代-3-(氨基羰基)吡唑并[3,4-c][1]-苯并氮雜-4,10-(1H,9H)二酮(590mg,2.03mmol)(實施例14的化合物)的三氯氧化磷(2.56ml)中的溶液回流70分鐘。在常壓和106℃下蒸餾去除過量的三氯氧化磷。向剩下的深棕色殘留物中加入水(40ml)。用乙酸乙酯(4×50ml)萃取水相。合并有機相，經硫酸鎂干燥，過濾并在旋轉蒸發儀上濃縮得到為棕色/金黃色固體的目標化合物(約216mg，產率39％,m.p.370℃dec)。
實施例20(a)1-(4-甲氧基苯基甲基)-7-氯代-3-[(N-甲氧基-N-甲基-氨基)羰基]吡唑并[3,4-c][1]-苯并氮雜-4,10-(1H,9H)二酮或2-(4-甲氧基苯基甲基)-7-氯代-3-[(N-甲氧基-N-甲基氨基)羰基]吡唑并[3,4-c][1]-苯并氮雜-4,10-(2H,9H)二酮于0℃向7-氯代-3-[(N-甲氧基-N-甲基氨基)羰基]吡唑并[3,4-c][1]-苯并氮雜-4,10-(1H,9H)二酮(1.7g,5.07mmol)(實施例8的化合物)溶液中加入N,N-二甲基甲酰胺(25ml)和碘化鈉(154mg,1.03mmol)。于0℃將所述溶液攪拌10分鐘，加入碳酸鈉(639mg,6.03mmol)和乙醇(17μl)。將所述溶液攪拌15分鐘，加入4-甲氧基芐基氯(811mg,5.18mmol)。于室溫下將所述溶液攪拌16小時。用飽和的的氯化銨(84ml)驟冷所述溶液，用乙酸乙酯(10×40ml)徹底萃取。合并有機層，經硫酸鈉干燥，過濾并經旋轉蒸發濃縮得到黃色油狀固體。將此粗品物質經快速層析純化，用環己烷∶乙酸乙酯(90∶10-70∶30)洗脫得到一種純的目標化合物區域異構體(regioisomers)(1g,44％)；Rf0.51(1∶1乙酸乙酯∶己烷)。
實施例20(b)1-(4-甲氧基苯基甲基)-7-氯代-3-甲?；吝虿3,4-c][1]-苯并氮雜-4,10-(1H,9H)二酮或2-(4-甲氧基苯基甲基)-7-氯代-3-甲?；吝虿3,4-c][1]-苯并氮雜-4,10-(1H,9H)二酮將來自上述實施例20(a)的單一區域異構體(955mg,2.10mmol)在THF(48ml)中的溶液冷至-78℃，加入在二氯甲烷中的氫化二異丁基鋁(14.7ml,14.7mmol)。于-78℃將所述溶液攪拌165分鐘，然后加入甲醇(24滴)和水(220l)。用乙酸乙酯(5×30ml)萃取水層。合并有機層，經無水硫酸鈉干燥，過濾并經旋轉蒸發濃縮得到粗品固體(722mg)。將水層靜置17小時，然后用乙酸乙酯(2×200ml)再萃取。如上所述處理有機層。合并所有的粗品物質得到固體(772mg，粗品產率81％)。
用10分鐘分兩次向吡啶(1.80ml,22.8mmol)的二氯甲烷(17ml)溶液中加入氧化鉻(Ⅵ)(1.15g,11.5mmol)。將產生的混合物攪拌30分鐘。向該溶液中加入前面分離的固體(760mg)，并將所述溶液攪拌24小時。通過傾出分離二氯甲烷溶液，用二氯甲烷(5×50ml)洗滌殘留物。用1N鹽酸水溶液(187ml)洗滌合并的有機層。用水(200ml)稀釋水萃取物，用二氯甲烷(5×200ml)和乙酸乙酯(3×200ml)萃取。合并所有的有機層，過濾，旋轉蒸發部分濃縮，經無水硫酸鈉干燥，旋轉蒸發濃縮得到淡棕色粉末。將此粗品物質經快速層析純化，用氯仿∶乙酸乙酯(80∶20)洗脫得到為白色固體的目標化合物(509mg,62％；Rf0.67，己烷∶乙酸乙酯1∶1)。
實施例20(c)7-氯代-3-甲?；吝虿3,4-c][1]-苯并氮雜-4,10-(1H,9H)二酮于室溫下將由以上實施例20(b)得到的1-(4-甲氧基苯基甲基)-7-氯代-3-甲?；吝虿3,4-c][1]-苯并氮雜-4,10-(1H,9H)二酮或2-(4-甲氧基苯基甲基)-7-氯代-3-甲酰基吡唑并[3,4-c][1]-苯并氮雜-4,10-(2H,9H)二酮(400mg,1.01mmol)和硝酸高鈰銨(2.2g,4.03mmol)的乙腈(12ml)和水(4ml)混合液中的溶液攪拌17小時，過濾。順序用乙腈(12ml)和水(4ml)的混合液和丙酮(10ml)洗滌分離的固體。用乙酸乙酯萃取乙腈-水溶液。將上述得到的固體物質與乙酸乙酯萃取物合并，旋轉蒸發去除溶劑。用熱的甲醇(1×20ml，然后1×10ml)洗滌殘留物，干燥得到目標化合物(25mg,9％)。
實施例21(a)4-(4-氯代-2-肖基苯甲?；?-3-苯甲?；?1H-吡唑-5-羧酸乙酯于室溫下將4-(4-氯代-2-硝基苯基)-4-氧代-2-丁炔酸乙酯(根據實施例48(a)中所述制備)(1.2g,4.11mmol)和重氮乙酰苯(1.2g,8.22mmol，根據Org.Syn.Coll.第Ⅵ卷，第386-388頁制備)的四氫呋喃(THF)(21.6ml)中的溶液攪拌16小時。旋轉蒸發濃縮所述反應物，經快速層析純化，用己烷∶乙酸乙酯(90∶10,80∶20,70∶30)洗脫得到目標化合物(1.3g,74.3％)；Rf0.38(1∶1乙酸乙酯∶己烷)。
(b)4-(4-氯代-2-氨基苯甲酰基)-3-苯甲?；?1H-吡唑-5-羧酸乙酯根據實施例23(d)中所述相似的方法，用溴化鎳處理4-(4-氯代-2-硝基苯甲?；?-3-苯甲酰基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(1.2g,2.81mmol)得到粗品產物。將粗品產物經快速層析純化，用己烷∶乙酸乙酯(75∶25-50∶50)洗脫得到為固體的目標化合物(620mg,56％)。
(c)3-苯甲?；?7-氯代吡唑并[3,4-c][1]-苯并氮雜-4,10-(1H,9H)二酮于146℃將4-(4-氯代-2-氨基苯甲?；?-3-苯甲酰基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(620mg,1.56mmol)、1-甲基-2-吡咯烷酮(4ml)和乙酸銨(120mg,1.56mmol)加熱16.5小時。將溫度升至160℃1小時。使所述溶液冷至室溫，加入水(60ml)。過濾不溶性物質(468mg)，干燥，經兩次快速層析，用己烷∶乙酸乙酯(90∶10-50∶50)洗脫得到不純的產物。將粗品固體與乙醇(15ml)研磨，用乙醇(3×10ml)洗滌，干燥得到目標化合物(30.5mg，產率5.6％,m.p.370-373℃ dec.)。
實施例22(a)N-芐氧基苯亞甲基胺將苯甲醛(6.65g,62.7mmol)加至乙醇(100ml)、碳酸鉀(8.98g,65mmol)和鹽酸O-芐基羥胺(10.0g,62.7mmol)的混合物中。將所述混合物回流5小時，冷至室溫，用水(500ml)稀釋。用乙酸乙酯(500ml)萃取水溶液。用水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥，過濾并旋轉蒸發濃縮得到為黃色油狀的目標化合物(14.96g,119％)。
(b)鹽酸N,O-二芐基羥胺于0℃向來自實施例22(a)的N-芐氧基苯亞甲基胺(3.0g,14.2mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入二甲基苯基硅烷(3.09ml,20.3mmol)，接著加入三氟乙酸(3.92ml,50.6mmol)。使所述溶液溫熱至室溫，攪拌16小時。旋轉蒸發濃縮所述溶液。向粗品油狀物中加入二氯甲烷(20ml)和氯化氫的二氯甲烷飽和溶液(20ml)。過濾不溶性物質(300mg)，旋轉蒸發濃縮所述溶液。向粗品油狀物中加入氯化氫的乙醚飽和溶液(20ml)。再加入乙醚(100ml)，過濾不溶性物質。將得到的固體與以上最初過濾的固體合并得到目標化合物(1.57g,45％)。
(c)7-氯代-3-[(N-羥基-N-芐胺)羰基]吡唑并[3,4-c][1]-苯并氮雜-4,10-(1H,9H)二酮于50℃將7-氯代-3-(羧基)吡唑并[3,4-c][1]-苯并氮雜-4,10-(1H,9H)二酮(459mg,1.7mmol)(實施例9的化合物)和1,1’-羰基二咪唑(421mg,2.6mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3ml)中的溶液加熱1小時。一次性加入鹽酸N,O-二芐基羥胺(1.3mg,5.24mmol)，于50℃將所述溶液加熱1小時。將所述反應物冷至室溫，加入水(35ml)。用乙酸乙酯(3×10ml)萃取水層。旋轉蒸發濃縮有機層至體積15ml，過濾不溶性物質。旋轉蒸發濃縮有機層，向殘留物中加入甲醇(10ml)。過濾不溶性物質，合并所有的固體，干燥得到白色固體(500mg)。向該固體中緩慢加入10％氫氧化鈉水溶液(10-13ml)至pH11。過濾去除不溶性物質，向堿性溶液中加入濃的冰乙酸(3-4ml)至固體沉淀出來。過濾不溶性物質，干燥得到目標化合物(259mg,40.3％,m.p.282-285℃)。
實施例23(a)2,2,2-三氟重氮乙烷向3,3,3,-三氟乙胺鹽酸鹽(14.8g,109mmol)的水(55ml)溶液中加入乙醚(82ml)，接著加入亞硝酸鈉(8.2g,119mmol)。用TEFLONTM塞密封所述反應物，于室溫下攪拌3小時。分離各層，測量乙醚層體積為82ml。根據下述測定乙醚溶液的三氟重氮乙烷的濃度為0.7M，產率為52.5％(6.3lg)的2,2,2-三氟重氮乙烷。
將每份1.00ml的醚制的三氟重氮乙烷加至劇烈攪拌的過量的p-甲苯磺酸一水化物(510mg,2.68mmol)的乙醚(10ml)的溶液中。加入水(10ml)，接著加入數滴酚酞指示劑。用0.2N氫氧化鈉水溶液(9.9ml)滴定所述混合物至粉紅色終點，證明與2,2,2-三氟重氮乙烷反應已消耗0.7mmol的對-甲苯磺酸。
(b)3-三氟甲基-4-[(4-氯代-2-硝基苯基)(羥基)甲基]-1H-吡唑-5-羧酸乙酯將來自上述實施例23(a)的醚制的2,2,2-三氟重氮乙烷溶液(80ml,56mmol)加至4-(4-氯代-2-硝基苯基)-4-羥基-2-丁炔酸乙酯(3.09g,10.9mmol)中，于室溫下將所述溶液攪拌3天。TLC顯示有殘留的原料(Rf0.67,1∶1乙酸乙酯∶己烷)和兩個新的產物(Rf0.36,0.48)。通過緩慢加入對-甲苯磺酸的乙醚溶液驟冷過量的2,2,2-三氟重氮乙烷。
如上所述完全重復該步驟(實施例23(a)和(b))(第二次測得2,2,2-三氟重氮乙烷的濃度為0.54M，產量為4.78g,40％)，合并產生的乙醚溶液，用水(1×50ml然后2×75ml)和飽和的氯化鈉水溶液(1×75ml)洗滌，經無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮得到桔紅色油狀物(20g)。將該物質經快速層析純化(己烷∶乙酸乙酯；90∶10然后80∶20)得到純的目標化合物(2.39g,28％)和區域異構體的混合物(0.88g)。
(c)4-(4-氯代-2-硝基苯甲?；?-3-三氟甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯將氧化鉻(Ⅵ)(CrO3,2.828g,28.28mmol)加至吡啶(4.58ml,56.63mmol)的二氯甲烷(70ml)溶液中，于室溫下將所述混合物攪拌15分鐘。向產生的酒紅色溶液中加入3-三氟甲基-4-[(4-氯代-2-硝基苯基)(羥基)甲基]-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(1.64g,4.17mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液。于室溫下將產生的混合物攪拌4天。從深色粘稠的殘留物中傾出二氯甲烷溶液，用乙醚(3×100ml)洗滌所述殘留物。合并二氯甲烷和乙醚萃取物，順序用1N鹽酸水溶液(2×100ml)和飽和的氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂干燥，過濾，經旋轉蒸發濃縮得到為黃色固體的目標化合物1.33g(82％)。
(d)4-(4-氯代-2-氨基苯甲?；?-3-三氟甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯通過緩慢(15分鐘以維持內部溫度在10℃和16℃之間)向冷卻的(用冰水浴冷至10℃)乙酸鎳(Ⅱ)四水化物[Ni(OAc)2.4H2O](2.02g,8.12mmol)的水(30ml)的溶液中加入硼氫化鈉(NaBH4,1.22g,32.25mmol)的水(16ml)(渾濁)溶液產生硼化鎳(Ni2B,PYROPHORIC)。隨著硼氫化鈉溶液的加入立即產生粒狀黑色沉淀。加入完畢后，于10-15℃將所述混合物攪拌2小時。通過懸浮于濾液上方的倒置的漏斗通入氮氣，在氮氣環境下通過中級垂熔玻璃漏斗真空過濾分離黑色沉淀。用水(3×10ml)和乙醇(3×10ml)洗滌黑色沉淀，得到1.06g精細黑色粉末。將該物質立即用于下面的反應；將該物質放置過夜后使用得不到令人滿意的效果。
將新鮮制備的硼化鎳(1.06g)加至4-(4-氯代-2-硝基苯甲?；?-3-三氟甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(437.0mg,1.116mmol)的乙醇(20ml)溶液中，接著加入1.0N鹽酸水溶液(5.0ml)。于60℃將該混合物攪拌30分鐘，然后于室溫下攪拌過夜(17小時)。將所述反應混合物傾至水(250ml)中，用乙醚(2×250ml)萃取。過濾有機層去除殘留的黑色固體，順序用水(250ml)和飽和的氯化鈉水溶液(250ml)洗滌，經無水硫酸鎂干燥，過濾，旋轉蒸發濃縮得到0.42g黃綠色固體。將該物質溶于乙酸乙酯(50ml)中，預吸附于4.1g硅膠上，然后上于40g(2.84×14.2em)硅膠快速層析柱的頂端。用己烷-乙酸乙酯(90∶10然后80∶20)洗脫該柱得到為淡黃色固體的目標化合物235.6mg(58.4％)。
(e)7-氯代-3-三氟甲基吡唑并[3,4-c][1]-苯并氮雜-4,10-(1H,9H)二酮向4-(4-氯代-2-氨基苯甲酰基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(360mg,0.997mmol)的甲苯(50ml)溶液中加入2-羥基吡啶(93.9mg,0.988mmol)。蒸餾去除甲苯，于170℃將殘留物加熱2天。將燒瓶冷至室溫，加入二氯甲烷(20ml)。過濾不溶性物質得到粗品固體(284mg)。將粗品物質連續層析，用二氯甲烷(100ml)和二氯甲烷∶2-丙醇(98∶2,200ml)洗脫。旋轉蒸發濃縮各組分，發現含有聚乙烯管的污染物。合并組分，通過硅膠塞柱快速層析去除污染物，用己烷、己烷∶乙酸乙酯(95∶5,90∶10)、二氯甲烷和二氯甲烷∶2-丙醇(95∶5,90∶10)洗脫。旋轉蒸發濃縮產物組分得到為白色固體的目標化合物(124mg,37％,m.p.337-339℃)。
或者，可以優選如下述制備目標化合物∶于氮氣環境下，于160℃并攪拌下將4-(4-氯代-2-氨基苯甲?；?-3-三氟甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(1.0g,2.76mmol)、乙酸銨(0.21g,2.76mmol)和1-甲基-2-吡咯烷酮(2.3ml)的混合物加熱1小時。冷至室溫后，向攪拌的反應混合物中加入水(25ml)。攪拌10分鐘后，過濾產生的混合物水溶液。用水(2×25ml)洗滌濾餅，然后真空干燥得到褐色固體。將固體放入二氯甲烷(25ml)中，將所述混合物攪拌15分鐘，然后過濾。用二氯甲烷(2×25ml)洗滌濾餅，真空干燥得到為褐色固體的目標化合物(0.66g,76％,m.p.334-336℃)。
實施例247-氯代-3-[(N-苯基-N-甲氨基)羰基]吡唑并[3,4-c][1]-苯并氮雜-4,10-(1H,9H)-二酮向7-氯代-3-(羧基)吡唑并[3,4-c][1]-苯并氮雜-4,10-(1H,9H)二酮(500mg,1.72mmol)(實施例9的化合物)的四氯化碳(5ml)的懸浮液中加入五氯化磷(358mg,1.72mmol)。將所述混合物攪拌17小時，過濾，用四氯化碳(3×10ml)洗滌。向殘留物中加入N-甲基苯胺(190μl,1.72mmol)和二氧六環(7ml)。將產生的混合物攪拌17小時。向該混合物中加入水(50ml)。分離水層，用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。合并有機層，經旋轉蒸發濃縮為50ml。過濾去除不溶性物質，將有機溶液預吸附于硅膠上，經快速層析純化，用氯仿和氯仿∶2-丙醇(99∶1,98∶2-90∶10)洗脫。合并產物組分，經旋轉蒸發濃縮得到為淡黃色固體的目標化合物(100mg,15.2％,m.p.308℃)。
實施例25(a)苯甲醛對甲苯磺酰腙向對甲苯磺酰肼(1.05g,5.63mmol)的無水乙醇(5ml)淤漿中加入新蒸餾的苯甲醛(0.5g,4.7mmol)。溶解該對甲苯磺酰肼得到澄清的溶液。于室溫下攪拌7-10分鐘，目標化合物開始結晶。將所述反應混合物冷至-15℃5分鐘。過濾固體，用15ml冷甲醇洗滌，經吸氣器真空干燥得到灰白色結晶的目標化合物(1.31g,100％,m.p.135.5-136.1℃)。
(b)苯基重氮甲烷將苯甲醛對甲苯磺酰腙(1.15g,4.2mmol)置于烘箱干燥的圓底燒瓶中，接著加入4.3ml 1.0M甲醇鈉的甲醇溶液(2.3g Na金屬溶于無水甲醇中并稀釋至100ml)。旋轉所述混合物至所有的內容物溶解。經旋轉蒸發除去大部分的溶劑，經高真空下排空燒瓶2小時去除最后殘留的溶劑。得到的固體于215℃,200毫托下進行Kugelrohr蒸餾1小時。于68-70℃時，將為紅色油狀物的目標化合物收集于定量的接收瓶中。
(c)3-苯基-4-[(4-氯代-2-肖基苯基)(羥基)甲基]-1H-吡唑-5-羧酸乙酯將新生成的苯基重氮甲烷(2.44g,20.7mmol)的10ml的無水THF溶液加至4-(4-氯代-2-硝基苯基)-4-羥基-2-丁炔酸乙酯(5.86g,20.7mmol)的10ml THF中，于室溫下將所述混合物攪拌18小時。用過量的醚制的乙酸驟冷所述反應混合物，通過旋轉蒸發濃縮為油狀物(12.24g)，冷卻后固化。過濾該物質得到為淡黃色固體的目標化合物(2.42g)。旋轉蒸發濃縮濾液為油狀物，將其與己烷∶乙酸乙酯(4∶1)研磨又得到目標化合物1.52g(合并產率為48％)。
(d)3-苯基-4-(4-氯代-2-肖基苯甲酰基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯緩慢將三氧化鉻(0.15g,1.5mmol)加至無水吡啶(0.237g,300ml)的無水二氯甲烷(5ml)溶液中，得到酒紅色的混合物，于室溫下將其攪拌10分鐘。用25分鐘將3-苯基-4-[(4-氯代-2-硝基苯基)(羥基)甲基]-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(0.10g,0.25mmol)的無水二氯甲烷(2ml)溶液分三份加至酒紅色的混合物中。于室溫下將所述反應混合物攪拌18小時。過濾所述反應混合物，用3×20ml 3N HCl萃取濾液。用硫酸鈉干燥合并的有機萃取物，通過旋轉蒸發濃縮得到油狀物(0.1g)，將其與己烷∶乙酸乙酯(4∶1)研磨得到為褐色固體的目標化合物(0.075g,75％)。
(e)硼化鎳于室溫下攪拌四水合乙酸鎳(Ⅱ)(2.0g,8.0mmol)在水(30ml)中的混合液，得到綠色溶液，將其冷至0℃。用30分鐘通過滴管滴加硼氫化鈉(1.21g,32mmol)的水(16ml)溶液至該綠色溶液中，同時維持溫度為11-12℃。過濾產生的黑色淤漿，用水(3×25ml)和乙醇(3×10ml)洗滌，在吸氣器真空和氮氣下干燥，小心不要使固體過度干燥，因為它可能引火?；厥盏臐竦暮稚腆w的產率(0.82g,1.37X理論產率)。
(f)3-苯基-4-(4-氯代-2-氨基苯甲酰基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯將硼化鎳(3.56g)和1N HCl(16ml)的甲醇(65ml)液的懸浮液加至3-苯基-4-(4-氯代-2-硝基苯甲?；?-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(1.5g,3.7mmol)中，將所述混合物加熱至60℃18小時。過濾所述反應混合物，通過旋轉蒸發儀濃縮濾液為綠色固體(2.38g)。將所述固體溶于乙酸乙酯(100ml)中，用水(2×50ml)和鹽水(1×50ml)萃取。經硫酸鈉干燥有機層，濃縮為深綠色油狀物(1.5g)，用少量的已烷洗滌得到為黃色固體的目標化合物(0.855g,62％)。
(g)7-氯代-3-苯基吡唑并[3,4-c][1]-苯并氮雜-4,10-(1H,9H)二酮于160℃蒸餾3-苯基-4-(4-氯代-2-氨基苯甲?；?-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(0.84g,2.28mmol)和2-羥基-吡啶(0.217g,2.28mmol)的甲苯(12ml)的混合液至完全去除甲苯。于同一溫度下加熱殘留物18小時。用水洗滌反應殘留物以去除2-羥基-吡啶。將不溶性物質加至甲醇(225ml)中，加熱至沸。加入乙酸乙酯(100ml)，將所述溶液再加熱2分鐘，然后濃縮至100ml。過濾所述溶液以去除某些不溶性物質，經旋轉蒸發濃縮濾液至形成沉淀，過濾得到為褐色固體的目標化合物(0.381g,51％,mp328.1-330.9℃)。
用一般的方法A、B和C中所述的過程制備式Ⅰ的各種其它的化合物，其中X為O,C為吡唑環，并列于表1中。
一般方法方法A
向經烘箱干燥的燒瓶中加入7-氯代-3-(乙氧基羰基)吡唑并[3,4-c][1]-苯并氮雜-4,10-(1H,9H)二酮(0.50g,1.58mmol)和式Ⅳ的適當的醇(R5OH)(10ml)。通過注射器向產生的淤漿中加入異丙醇鈦(Ⅳ)(0.89g,3.14mmol)，將所述混合物加熱至回流10-90分鐘。用1N HCl(20ml)驟冷所述反應混合物。加入乙醚(30ml)，過濾去除不溶性物質。用乙醚(3×30ml)萃取濾液。經硫酸鈉干燥合并的有機萃取物，經旋轉蒸發儀濃縮得到粗品產物。使固體從甲醇中重結晶得到式Ⅰ化合物，將其列于表1中。
方法B(a)用于方法B的催化劑的制備二異硫氰酸二正丁基錫將氧化二正丁基錫(3.36g,13.5mmol)和硫氰酸銨(2.05g,27.0mmol)懸浮于在裝有氮氣入口和Dean-Stark分水器的燒瓶中的甲基環己烷(125ml)中。在劇烈攪拌下將所述反應混合物緩慢加熱至回流，并回流18小時。通過旋轉蒸發儀去除甲基環己烷(100ml)，不溶性物質沉淀。加入氯仿(80ml)，將所述混合物加熱至沸，然后過濾去除未反應的硫氰酸銨。在氮氣流下將已開始結晶的濾液濃縮至50ml，過濾得到灰白色固體。從二氯甲烷中重結晶得到為白色固體的目標化合物(2.13g,45％,mp 151℃)。
1-羥基-3-(異硫氰酸根合)-四丁基二錫雜噁烷將氧化二正丁基錫(2.14g,8.6mmol)和二異硫氰酸二正丁基錫(1.0g,2.8mmol)的乙醇(30ml)中的混合物加熱至回流6小時，在此期間，白色淤漿變為澄清的溶液。通過旋轉蒸發儀濃縮所述反應混合物為固體，將其磨成粉狀并暴露于室溫下18小時。于0℃將所述粉末從己烷中重結晶得到為白色固體的目標化合物(2.74g,86％)。
(b)方法于回流下將7-氯代-3-(乙氧基羰基)吡唑并[3,4-c][1]-苯并氮雜-4,10-(1H,9H)二酮(0.50,1.58mmol)、式Ⅳ的適當的醇(R5OH)(15.8mmol)和1-羥基-3-(異硫氰酸根合)-四丁基二錫雜噁烷(0.176g,0.316mmol)的甲苯溶液(10ml)加熱回流18小時。通過旋轉蒸發儀濃縮所述反應混合物得到不純的固體。使該固體經快速層析，用己烷∶乙酸乙酯(95∶5)洗脫去除錫催化劑，用二氯甲烷∶甲醇(50∶50)洗脫回收產物，經從甲醇中重結晶進一步純化得到式Ⅰ目標化合物，將其列于表1中。
方法C向經火焰干燥的燒瓶中加入7-氯代-3-(羧基)吡唑并[3,4-c][1]-苯并氮雜-4,10-(1H,9H)二酮(0.50g,1.7mmol)(實施例9的化合物)和無水二氯甲烷(10ml)。向產生的淤漿中加入草酰氯(0.43g,3.4mmol)和無水二甲基甲酰胺(2滴)，于室溫下將所述混合物攪拌1小時。用甲醇驟冷一份反應混合物以檢查是否完全形成甲酯，顯示酰鹵形成完全。通過旋轉蒸發儀濃縮所述反應混合物，并于100℃立即用式Ⅳ的適當的醇(R5OH)(5-10ml)處理15分鐘。過濾產生的淤漿，用水洗滌，回收粗產物。回收濾液中的沉淀固體并與前面的固體合并。使合并的固體從甲醇中重結晶得到式Ⅰ化合物，列于表1中。
表1
(a)含有少量的(一般低于10％)為雜質的相應異丙酯。
(b)含有少量(低于10％)為雜質的相應乙酯原料。
(c)也向反應混合物中加入0.2當量二甲基氨基吡啶(DMAP)。
實施例457-氯代-3-((叔丁氧基)羰基甲基)吡唑并[3,4-c][1]-苯并氮雜-4,10(1H,9H)二酮通過注射器向(E)-3-(8-氯代-3-甲氧基-2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-苯并[b]氮雜-4-基)丙烯酸叔丁酯(根據WO94/29275(1994年12月22日公開)的實施例44中所述方法制備)的甲醇(5ml)的淤漿中滴加無水肼(0.14g,4.5mmol)。產生的亮黃色混合物立即變深為橙色。于室溫下攪拌45分鐘后，所述反應混合物轉化為粘稠的黃-橙色淤漿，將其再攪拌18小時。過濾所述反應混合物得到固體，使其從乙醇中重結晶。回收到很少的固體，濃縮濾液，經硅膠塞柱純化，用乙酸乙酯∶己烷(50∶50)洗脫得到橙色油狀物。于-10℃使其在乙醇中結晶18小時，過濾，于100℃干燥得到目標化合物(0.2g,25％,m.p.226.5-228.6℃)。
實施例467-氯代-3-(羧基甲基)吡唑并[3,4-c][1]-苯并氮雜-4,10(1H,9H)二酮通過注射器向7-氯代-3-((叔丁氧基)羰基甲基)吡唑并[3,4-c][1]-苯并氮雜-4,10(1H,9H)二酮(0.26g,0.72mmol)的二氯甲烷(6ml)中的混合物中加入三氟乙酸(6.38g,56mmol)。于室溫下將所述反應物攪拌30分鐘。通過旋轉蒸發儀濃縮所述反應混合物得到固體，使其從二甲基甲酰胺中重結晶，于100℃干燥得到目標化合物(0.14g,64％,m.p.297.3-299.6℃)。
實施例477-氯代-3-(乙氧基羰基)-10-硫代吡唑并[3,4-c][1]-苯并氮雜-4(1H,9H)-酮于室溫下向Lawesson氏試劑[(2,4-雙(4-甲氧基苯基)-1,3-二硫雜-2,4-二磷雜丁環-2,4-二硫化物)(0.32g,0.80mmol)的無水甲苯(15ml)懸浮液中一次性加入7-氯代-3-(乙氧基羰基)吡唑并[3,4-c][1]-苯并氮雜-4,10(1H,9H)二酮(0.51g,1.59mmol)。將產生的淤漿加熱至回流1.5小時。過濾所述反應混合物以去除不溶性物質。通過旋轉蒸發儀濃縮濾液得到綠色油狀物，將其經快速層析純化，用氯仿∶甲醇(9∶1)洗脫。從甲醇中重結晶回收的黃-綠色固體得到目標化合物(0.44g,82％,m.p.248.0-252.6℃)。
實施例48(a)4-(4-氯代-2-硝基苯基)-4-氧代-2-丁炔酸乙酯向在冰浴中冷卻的4-(4-氯代-2-硝基苯基)-4-羥基-2-丁炔酸乙酯(7.46g,26.3mmol)的二氯甲烷(350ml)溶液中加入二氧化錳(26.2g,301.3mmol)。將所述反應混合物攪拌20分鐘，然后溫熱至室溫。于室溫下將所述反應混合物攪拌130分鐘，然后通過CELITETM墊過濾兩次。濾液經硅膠(195g)快速層析純化，用二氯甲烷洗脫得到為棕-橙色油狀物的目標化合物3.80g(51％)。
(b)4-(4-氯代-2-硝基苯甲酰基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸乙酯將4-(4-氯代-2-硝基苯基)-4-氧代-2-丁炔酸乙酯(3.75g,13.31mmol)的二甲基甲酰胺(20ml)溶液滴加至冰浴冷卻的NaN3(901mg,13.86mmol)的二甲基甲酰胺(20ml)溶液中。于冰浴溫度下將所述反應混合物攪拌3.25小時，然后于真空(0.3托)下過夜去除溶劑。將棕色固體殘留物懸浮于水(400ml)中，用濃鹽酸(2ml)酸化至pH 1。用乙醚(2×400ml)萃取所述混合物，合并萃取物，用1N HCl(100ml)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并真空(0.4托)濃縮得到為棕-橙色油狀物的粗目標化合物3.96(92％)。使該粗品產物從回流的甲苯(100ml)中重結晶得到為淡綠棕色片狀的目標化合物1.98g(46％)。
(c)4-(4-氯代-2-氨基苯甲?；?-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸乙酯于氫氣(40psi)下在PARRTM氫化器中上將PtO2(541.6mg)的乙醇(50ml)中的懸浮液振搖19小時。然后將4-(4-氯代-2-硝基苯甲酰基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸乙酯(1.014g,3.124mmol)的氯仿(10ml)/乙醇(200ml)溶液加至所述反應混合物中，于51psi在PARRTM氫化器中繼續振搖。3小時后，通過CELITETM墊過濾所述反應混合物，用乙醇洗滌。真空(0.3托)濃縮濾液得到為亮黃色泡沫狀物的粗品目標化合物0.998g(108％)。
(d)7-氯代-1,2,3-三唑并[4,5-c][1]苯并氮雜4,10(1H,9H)-二酮于50-55℃、氬氣環境下，將四氫呋喃(15ml)、4-(4-氯代-2-氨基苯甲酰基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸乙酯(844.1mg,2.86mmol)和叔丁醇鉀(917mg,8.17mmol)的混合物攪拌75分鐘。然后再加入四氫呋喃(15ml)，再繼續攪拌3.5小時。用乙酸(500μl,8.73mmol)，接著用水(25ml)驟冷所述反應混合物，然后于室溫下攪拌過夜。過濾收集產物，用水(10ml)洗滌，然后用乙醚(5ml)洗滌，于60℃真空(0.2托)干燥后得到為淡棕色粉末的粗品目標化合物228.9mg(32％)。再過濾含水濾液又得到目標化合物174.1mg(24％)。將目標化合物(194.5mg)通過下列處理純化∶在加熱(60℃)下將所述化合物溶于飽和的碳酸氫鈉水溶液(1.0ml)、飽和的碳酸鈉水溶液(1.0ml)和水(100ml)的混合液中，超聲，然后用3N HCl酸化熱的混合物至pH約為2。過濾收集形成的白色沉淀，于60℃真空(0.3托)干燥得到目標化合物154.1mg(21.6％),m.p.385-388℃。
實施例49(a)4-(5-氯代-2-肖基苯基)-4-羥基-2-丁炔酸乙酯于-78℃氮氣下，將n-BuLi(2.5ml,40mmol,1.6M的己烷溶液)加至丙炔酸乙酯(4.05ml,40mmol)的四氫呋喃(125ml)溶液中。于約-70℃將所述反應混合物攪拌0.5小時，然后滴加2-硝基-5-氯代苯甲醛(6.75g,36.4mmol)。于-78℃將所述反應混合物攪拌0.25小時，溫熱至-60℃，用乙酸(5ml)驟冷，然后溫熱至室溫。使所述反應混合物分配于乙醚(250ml)和水(250ml)之間。分層，用鹽水(250ml)洗滌有機層，經硫酸鈉干燥。過濾所述混合物，真空濃縮濾液。殘留物經快速層析純化，用己烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脫得到為黃色油狀物的目標化合物6.12g(59％)，靜置后固化。
(b)4-(5-氯代-2-肖基苯基)-4-氧代-2-丁炔酸乙酯根據與實施例48(a)中所述基本相似的方法，由4-(5-氯代-2-硝基苯基)-4-羥基-2-丁炔酸乙酯(6.12g,21.6mmol)、MnO2(24.0g,276mmol)和CH2Cl2(350ml)獲得目標化合物(2.28g,38％)。將目標化合物經快速層析純化，用己烷∶乙酸乙酯(4∶1)洗脫。
(c)4-(5-氯代-2-硝基苯甲?；?-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸乙酯根據與實施例48(b)中所述基本相似的方法，由4-(5-氯代-2-硝基苯基)-4-氧代-2-丁炔酸乙酯(1.85g,6.6mmol)、NaN3(0.45g,6.9mmol)和二甲基甲酰胺(60ml)獲得目標化合物(1.474g,69％，為灰白色粉末)。將目標化舍物從熱的己烷∶乙酸乙酯(2∶1,50ml)中重結晶純化。
(d)4-(5-氯代-2-氨基苯甲?；?-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸乙酯根據與實施例48(c)中所述基本相似的方法，由4-(5-氯代-2-硝基苯甲酰基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸乙酯(0.19g,0.6mmol)、PtO2(0.10g)、乙醇(65ml)和氯仿(5ml)得到目標化合物(0.211g粗品)。
(e)6-氯代-1,2,3-三唑并[4,5-c][1]苯并氮雜-4,10(1H,9H)-二酮根據與實施例48(d)中所述基本相似的方法，由4-(5-氯代-2-氨基苯甲?；?-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸乙酯(0.61g,2.1mmol)、叔丁醇鉀(0.673g,6.0mmol)和四氫呋喃(30ml)，并經80℃真空干燥后獲得目標化合物(0.304g,59％,m.p.＞250℃，為灰白色粉末)。
實施例50(a)4-(6-氯代-2-硝基苯基)-4-羥基-2-丁炔酸乙酯根據與實施例49(a)中所述基本相似的方法，由丙炔酸乙酯(3.3ml,33mmol)四氫呋喃(130ml)、n-BuLi(21ml,33mmol,1.6M于己烷中)和2-硝基-6-氯代苯甲醛(5.6g,30mmol)，并經快速層析純化，用已烷/乙酸乙酯(5∶1至3∶1)洗脫，得到目標化合物(6.44g,76％棕紅色油狀物)。
(b)4-(6-氯代-2-硝基苯基)-4-氧代-2-丁炔酸乙酯根據與實施例49(b)中所述基本相似的方法，由4-(6-氯代-2-硝基苯基)-4-羥基-2-丁炔酸乙酯(6 44g,22.0mmol)、MnO2(23.7g,273mmol)和CH2Cl2(360ml)，經快速層析純化，用己烷∶乙酸乙酯(3∶1)洗脫，獲得目標化合物(4.36g,68％，黃色油狀物)。
(c)4-(6-氯代-2-肖基苯甲?；?-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸乙酯根據與實施例49(c)中所述相似的方法，由4-(6-氯代-2-硝基苯基)-4-氧代-2-丁炔酸乙酯(3.8g,13.5mmol)、NaN3(0.92g,14.2mmol)和二甲基甲酰胺(100ml)獲得目標化合物(3.79g,87％，橙色固體)。
(d)4-(6-氯代-2-氨基苯甲酰基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸乙酯根據與實施例49(d)中所述基本相似的方法，由4-(6-氯代-2-硝基苯甲?；?-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸乙酯(1.0g,3.1mmol)、PtO2(0.5g)、乙醇(290ml)，并經快速層析純化，用甲苯/甲醇/乙酸(80∶20∶1)洗脫，然后用己烷∶乙醚(1∶1,30ml)研磨，得到目標化合物(0.7823g,86％，黃色粉末)。
(e)5-氯代-1,2,3-三唑[4,5-c][1]苯并氮雜-4,10(1H,9H)-二酮于室溫、氮氣環境下，將4-(6-氯代-2-氨基苯甲?；?-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸乙酯(0.7823g,2.7mmol)的四氫呋喃(25ml)溶液加至叔丁醇鉀(0.91g,8.1mmol)的四氫呋喃(25ml)溶液中。將所述反應混合物攪拌2小時，然后用乙酸(2ml)驟冷。通過加入濃鹽酸將所述反應混合物的pH調至約2，過濾收集形成的固體(保留酸性濾液留待后面使用)。將固體溶于水，用乙酸乙酯萃取水層。真空濃縮有機層，將如此得到的殘留物與酸性濾液合并。然后將該混合物與水層一起研磨，過濾收集形成的棕色固體，用水(2×10ml)和己烷(2×10ml)洗滌。使所述固體從熱的乙酸乙酯中重結晶得到為淡棕色粉末的目標化合物0.059g(9％),m.p.＞250℃。
實施例51根據藥學領域熟知的傳統的方法，制備下列含有式Ⅰ化合物的代表性的藥用劑型(a)片劑mg/片式Ⅰ化合物 50.0甘露糖醇，USP223.75Croscarmellose sodium 6.0玉米淀粉15.0羥丙基甲基纖維素(HPMC),USP 2.25硬脂酸鎂3.0(b)膠囊劑mg/膠囊式Ⅰ化合物 10.0甘露糖醇，USP 488.5Croscarmellose sodium 15.0硬脂酸鎂1.5(c)注射劑可以通過將式Ⅰ化合物溶于含有羥丙基甲基纖維素(0.5％重量)和Tween 80(0.1％(重量))的蒸餾水中制備用于靜脈給藥的無菌水溶液。
已經發現本發明化合物的代表性實例具有重要的藥理學性質。特別是，已經發現它們作為激動性氨基酸，例如谷氨酸的拮抗劑對NMDA受體復合物的作用。因此，本發明的化合物可以用于治療神經性疾病，即中風和/或其它神經變性性疾病例如低血糖、大腦性麻痹、短暫性腦缺血、產期窒息、癲癇、精神病、杭廷頓氏舞蹈病、amotrophic側索硬化、阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、橄欖體腦橋小腦萎縮，病毒誘導的神經變性例如獲得性免疫缺陷綜合征和其相關的癡呆、淹溺、脊髓和腦創傷導致的缺氧、外源性神經毒素導致的中毒和慢性疼痛，用于預防藥物和酒精的戒斷癥狀和抑制對鴉片類鎮痛劑的耐受性和依賴性。
本發明的化合物特別用于降低神經性變性，例如可以由中風誘導和與產生的功能性損害有關的變性。
使用本發明的化合物的治療可以是彌補性的或治療性的，如在局部缺血發生后給予本發明的化合物以緩解發作的后果。在局部缺血可能發生的情況下(如在易于發作的病人中)也可以給予本發明的化合物進行預防性治療。
可以用下列一種或多種傳統的體外和體內生物學試驗方法測定本發明化合物的代表性實例的藥理性質。
體外方法[3H]-甘氨酸結合測定在[3H]-甘氨酸結合測定中，從成年(約250g)雄性Sprague-Dawley大鼠中制備神經元突觸膜。將新鮮解剖的皮層和海馬在0.32M蔗糖(110mg/ml)中勻漿化。通過離心(1000×g,10mm)分離突觸體。壓積上清液(20,000×g,20min)，再懸浮于雙蒸水中。將懸浮液于8000×g離心20分鐘。將產生的上清液和血沉棕黃層洗滌兩次(48000×g,10min，再懸浮在雙蒸水中)，將最終的壓積物在二次去離子水中迅速冷凍(干冰/乙醇浴)并于-70℃存放。
試驗當天，將融化的突觸膜用Brinkmann Polytron(TM,BrinkmannInstruments,Westbury,N.Y.)組織勻漿機上，在50mM三(羥甲基)氨基甲烷檸檬酸鹽(pH7.1)中勻漿化。將膜在緩沖液中，于37℃與0.04％Sufact-AMPSX100(TM,Pierce.Rockford.IL)一起孵育20分鐘，并通過離心(48000xg,10分鐘)洗滌六次，再懸浮于緩沖液中。將最終的壓積物在緩沖液中(200mg濕重/ml)勻漿化用于測定。
為進行[3H]-甘氨酸與N-甲基-D-天冬氨酸受體結合的測定，于4℃將20nM[3H]-甘氨酸(40-60Ci/mmol,New England Nuclear,Boston,MA)與懸浮于50mM三(羥甲基)氨基甲烷檸檬酸鹽(pH7.1)中的膜一起孵育30分鐘。用1mM甘氨酸定義非特異性結合。用Brandel(BiomedicalResearch and Development Laboratories,Gaithersburg,MD)細胞捕獲器在預先用0.025％聚乙烯亞胺浸泡的玻璃纖維濾膜(Whatman GF/B自Brandel,Gaithersburg,MD)上真空過濾使結合的[3H]-甘氨酸與游離的分離。用總量為2.5ml的冰冷的緩沖液將保留于玻璃纖維濾膜上的樣品洗滌三次。用液體閃爍計數儀估計放射活性。由數據的分對數-對數轉換的最小平方回歸得到IC50值。
試驗了實施例1(e)、2-19、20(c)、21(c)、23(e)、24、25(g)、2647、48(d)、49(e)和50(e)的[3H]-甘氨酸結合測定，發現它們的IC50值在約0.01μM至約100μM范圍。例如，實施例18、27和28化合物的IC50值分別為0.064μM、0.229μM和0.027μM。
體內方法沙土鼠局部缺血模型將成年雌性蒙古沙土鼠(50-70g)用2-3％的氟烷麻醉。暴露頸兩側的頸動脈，用微觀動脈瘤夾閉合。10分鐘后(除特別指明外)，去除夾子，恢復通過頸動脈的血流，縫合皮膚。分別于在閉合前后(例如動脈閉合前45分鐘和閉合后5分鐘)腹膜內給予受試化合物。以相同的方式處理假裝手術的動物，但是動脈不夾緊。在閉合后第一天(24小時)記錄一般行為觀察和運動性2小時。4天后，處死(斷頭)動物，取出腦，固定，切片并用蘇木精/曙紅和甲苯紫染色。
用下列分級尺度對海馬神經元破壞的腦切片分級0=未破壞，正常1=輕微破壞(多至25％)-局限于CA1海馬回邊緣2=中度破壞(多至50％)-明顯破壞，局限于少于一半的CA1區域3=顯著破壞(多至75％)-涉及多于一半的CA1區域4=破壞外延于CA1區域之外每個腦評價數個切片(7微米)。偶爾可以觀察到不對稱的破壞，分級為兩側的平均值。記錄每一組平均腦破壞的分級，用Wilcoxcon-RankSum test比較藥物處理組和溶媒處理組破壞的分級。結果以特定的劑量和給藥方法獲得的神經保護的百分比表示。
本發明化合物在沙土鼠局部缺血模型中的代表性試驗結果用實施例48(d)的化合物說明，發現當以20mg/kg體重的劑量腹膜內(ip)給藥兩次(在閉合前和后)時，所述化合物具有70％的神經保護作用。
大鼠中間大腦動脈試驗將體重為280-320g的雄性SHR大鼠用于這些研究中。用于永久性中間大腦動脈(MCA)閉合的方法與Brint等所述相同(1988)。簡言之，通過首先閉合左側頸動脈，然后閉合鼻裂紋上方的左側中間大腦動脈產生局部缺血。閉合后，通過頸靜脈導管給予藥物。MCA/頸動脈閉合后24小時，處死動物，迅速取出它們的腦。用vibratome切成1mm厚的冠狀切片，用氯化2,3,5-三苯基-2H-四唑鎓(TTC)染料染色。染色后，可以容易地區分壞死的組織和完好的腦，可以將梗塞的皮層印跡于圖像分析儀上。用圖像分析儀對每一切片的梗塞的體積進行定量，用合計所有的間隔的體積計算總的梗塞的體積(見S.Brint等，J.Cerebral Blood Flow 8:474-475(1988))。用Student’st-檢驗分析溶媒對照和藥物處理動物缺血損害體積間的統計學分析的差異。結果表示為梗塞體積變化的百分比(％)，并以動物的平均值給出。
本發明化合物在大鼠中間大腦動脈的試驗的代表性試驗結果用實施例18化合物說明，發現用4小時以10mg/kg/h劑量靜脈給藥時，它可以提供缺血體積-19％的變化。
大鼠紅核試驗本試驗的目的為測定靜脈給予甘氨酸拮抗劑對NMDA-誘導的紅核細胞的激動性反應的作用。使用HA-966(外消旋的)和CGP37849作參照劑，已經證明它們在該試驗中有活性(靜脈的ID50分別為7.9和1.7mg/kg)。
紅核細胞試驗的方法如下。將大鼠用三氯乙醛水化物(400mg/kgip)麻醉，向股靜脈中插入導管靜脈給予藥物。將5支微量滴管立體排列于紅核中。一般地，將5支管中3-4支充入下列物質在記錄管中充入2M檸檬酸鉀，在電流平衡管中充入4M NaCl，在藥物管中充入25mM NMDA，另一支藥物管中充入2.5mM quisqualic acid(QA僅用于選擇性研究中)。將NMDA與噴射電流一起用于離子電滲療法，根據每一個紅核細胞的敏感性來調節噴射電流。進行NMDA的開和關的循環(通常30-60秒開，60-120秒關)，并在每一階段記錄細胞的發射率。確定細胞發射率的基線，靜脈給予受試藥物。由記錄和所積累的原始數據定性和定量地評價所述藥物對NMDA-誘導的紅核細胞的激動性反應的抑制作用，結果表示為ID50值(即引起50％抑制時受試藥物的劑量mg/kg)。
在大鼠紅核試驗中，本發明化合物的代表性試驗結果由實施例1(e)、8、13、17-19、23(e)、26-28、30、32、34、36、38-40、42和47的化合物來說明，發現它們的ID50值在約3.0mg/kg至約100mg/kg范圍內。例如，發現實施例18、27和28化合物的ID50值分別為3.5、5.7和4.6mg/kg。
一般給予本發明化合物的患者包括(但不限于)哺乳動物，例如人。對本領域的技術人員而言，很明顯本發明的化合物可以與其它治療或預防性制劑和/或藥物聯合給藥，只要它們在醫學上是相容的即可。
用本領域熟知的常規的制藥方法可以制備作為藥用的本發明的化合物；即配制含有本發明化合物或其藥學上可接受的鹽以及一種或多種藥學上可接受的載體、輔助劑、稀釋劑或溶媒的藥用組合物，這些組合物可以口服(以固體或液體形式)、腸道外給藥、局部給藥、直腸給藥或噴霧吸入給藥等。
適于口服的固體組合物包括壓制片、丸劑、粉劑和顆粒劑。在這些固體組合物中，所述活性化合物與至少一種惰性稀釋劑例如淀粉、碳酸鈣、蔗糖或乳糖混合。這些組合物也可以含有除非惰性稀釋劑外的其它物質，例如潤滑劑像硬脂酸鎂、滑石等。
口服給藥的液體組合物包括藥學上可接受的乳劑、溶液、懸浮劑、糖漿和酏劑，它們含有本領域通常使用的惰性稀釋劑，例如水和液體石蠟。除惰性稀釋劑外，該類組合物也可以含有輔助劑，例如潤濕劑和懸浮劑、甜味劑、矯味劑、芳香劑和防腐劑。根據本發明，口服給藥的化合物也包括含有所述活性組分(加入或不加入稀釋劑或賦形劑)的能夠吸收的物質，例如明膠的膠囊。
根據本發明，胃腸外給藥的制劑包括無菌水溶液、水-有機溶液和有機溶液、懸浮液和乳液。有機溶劑或懸浮介質的實例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油例如橄欖油和注射用有機酯像油酸乙酯。這些組合物也可以含有輔助劑，例如穩定劑、防腐劑、潤濕劑、乳化劑和分散劑。
根據本發明用于局部給藥或噴霧吸入給藥的制劑包括將本發明的化合物溶解或懸浮于藥學上可接受的溶媒，例如水、醇水溶液、甘油、油溶液或油-水乳液等中。
根據本發明直腸給藥的制劑包括使用適當的載體，例如可可脂、硬化油、甘油酯或不飽和脂肪酸等制備的栓劑。
如果需要，還可以將本發明的化合物摻入緩釋或靶向釋放體系例如聚合物基質、脂質體和微球體中。
在這類組合物中活性化合物的比例可以變化以獲得適當的劑量。給予特定病人的劑量根據使用下列標準的臨床醫生判斷而變化給藥途徑、治療的療程、病人的身高、體重和身體狀況、活性組分的效力和病人的反應。因此在考慮了所有這些標準后和對病人狀況的最佳判斷，臨床醫生可以容易地決定活性成分的有效劑量。一般而言，本發明的化合物在劑量約0.01至約100mg/kg體重范圍內給藥。
權利要求
1．式Ⅰ化合物或其藥學上可接受的堿性化合物的酸加成鹽或其藥學上可接受的酸性化合物的堿加成鹽
其中X為O或S；R1、R2、R3和R4獨立為氫、全氟低級烷基、鹵素、硝基或氰基；和C與其所連接的碳原子一起形成選自下列的5元芳雜環或其互變異構體
和
其中R為氰基、-C(O)OR5(其中R5為氫、低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、環烷基低級烷基、苯基、苯基低級烷基、苯基低級炔基、低級烷硫基低級烷基、鹵代低級烷基、三氟甲基低級烷基、低級烷氧基低級烷基、羥基低級烷基、低級烷基氨基、環烷基氨基或苯基低級烷基氨基)、-C(O)NR6R7(其中R6和R7獨立為氫、苯基、苯基低級烷基、低級烷氧基低級烷基、羥基低級烷基、低級烷基、低級烷氧基、羥基或環烷基，或R6和R7與它們所連接的氮原子一起形成選自下列的5元或6元非芳族雜環嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基和硫代嗎啉基)、甲?；?、苯基羰基、苯基、低級烷基羰基、全氟低級烷基、低級烷氧基羰基低級烷基、羧基低級烷基或苯基低級烷基羰基；其中所述苯基、苯基低級烷基、苯基低級炔基、苯基低級烷基氨基、苯基羰基或苯基低級烷基羰基可任選在其苯基上被一至三個相同或不同的選自下列的取代基取代低級烷基、低級烷氧基、鹵素、羥基和三氟甲基；前提為當C與其所連接的碳原子一起形成三唑環時，至少R1、R2、R3或R4之一必須不為氫。
2．權利要求1的化合物或其互變異構體，其中C與其所連接的碳原子一起形成具有下式的5元芳雜環
3．權利要求2的化合物，其中R為氰基、-C(O)OR5(其中R5為氫、低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、環烷基低級烷基、苯基、苯基低級烷基、苯基低級炔基、低級烷硫基低級烷基、鹵代低級烷基、三氟甲基低級烷基、低級烷基氨基、環烷基氨基或苯基低級烷基氨基)、-C(O)NR6R7(其中R6和R7獨立為氫、苯基、苯基低級烷基、低級烷氧基低級烷基、低級烷基、低級烷氧基、羥基或環烷基，或R6和R7與它們所連接的氮原子一起形成嗎啉基)、甲?；⒈交驶?、苯基、低級烷基羰基、全氟低級烷基、低級烷氧基羰基低級烷基或羧基低級烷基；其中所述苯基、苯基低級烷基、苯基低級炔基、苯基低級烷基氨基或苯基羰基可任選在其苯基上被一個選自下列的取代基取代低級烷基、低級烷氧基、鹵素、羥基和三氟甲基。
4．權利要求3的化合物，其中R為氰基、-C(O)OR5(其中R5為氫、低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、環烷基低級烷基、苯基、苯基低級烷基、苯基低級炔基、低級烷硫基低級烷基、鹵代低級烷基、三氟甲基低級烷基、低級烷基氨基、環烷基氨基或苯基低級烷基氨基)、-C(O)NR6R7(其中R6和R7獨立為氫、苯基、苯基低級烷基、低級烷氧基低級烷基、低級烷基、低級烷氧基或羥基，或R6和R7與它們所連接的氮原子一起形成嗎啉基)、甲?；⒈交驶⒈交?、全氟低級烷基、低級烷氧基羰基低級烷基或羧基低級烷基。
5．權利要求4的化合物，其中R1、R2、R3和R4獨立為氫或鹵素。
6．權利要求5的化合物，其中R為氰基、-C(O)OR5(其中R5為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、異丁基、2-丙烯基、3-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、4-戊烯基、3-丁炔基、環丙基甲基、苯基、苯基甲基、苯基乙基、苯基丙基、3-苯基-2-丙炔基、甲硫基乙基、甲硫基丙基、氯代乙基、氯代丙基、2,2,2-三氟乙基、異丙基氨基、環己基氨基、叔丁基氨基、苯基甲基氨基)、-C(O)NR6R7(其中R6和R7獨立為氫、苯基甲基、苯基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、丙基、甲基、甲氧基或羥基，或R6和R7與它們所連接的氮原子一起形成嗎啉基)、甲?；?、苯基羰基、苯基、三氟甲基、叔丁氧基羰基甲基或羧基甲基。
7．權利要求6的化合物，其中R1、R2、R3或R4之一為氯，其它為氫。
8．權利要求7的化合物選自下列化合物或其藥學上可接受的鹽7-氯代-3-(羧基)吡唑并[3,4-c][1]苯并氮雜-4,10(1H,9H)-二酮，7-氯代-3-氰基吡唑并[3,4-c][1]苯并氮雜-4,10(1H,9H)-二酮，7-氯代-3-三氟甲基吡唑并[3,4-c][1]苯并氮雜-4,10(1H,9H)-二酮，3-甲氧基羰基-7-氯代吡唑并[3,4-c][1]苯并氮雜-4,10(1H,9H)-二酮，7-氯代-3-(乙氧基羰基)吡唑并[3,4-c][1]苯并氮雜-4,10(1H,9H)-二酮，3-丙氧基羰基-7-氯代吡唑并[3,4-c][1]苯并氮雜-4,10(1H,9H)-二酮，7-氯代-3-(2-丙烯氧基羰基)吡唑并[3,4-c][1]苯并氮雜-4,10(1H,9H)-二酮，7-氯代-3-(異丙氧基羰基)吡唑并[3,4-c][1]苯并氮雜-4,10(1H,9H)-二酮，3-丁氧基羰基-7-氯代吡唑并[3,4-c][1]苯并氮雜-4,10(1H,9H)-二酮，3-(3-丁烯氧基羰基)-7-氯代吡唑并[3,4-c][1]苯并氮雜-4,10(1H,9H)-二酮，和3-(3-丁炔氧基羰基)-7-氯代吡唑并[3,4-c][1]苯并氮雜-4,10(1H,9H)-二酮。
9．權利要求1的化合物或其互變異構體，其中C與其所連接的碳原子一起形成具有下式的5元芳雜環
10．權利要求9的化合物，其中R1、R2、R3和R4獨立為氫或鹵素。
11．權利要求10的化合物，其中R1、R2、R3或R4之一為氯，其它為氫。
12．權利要求11的化合物選自下列化合物或其藥學上可接受的鹽7-氯代-1,2,3-三唑并[4,5-c][1]苯并氮雜-4,10(1H,9H)-二酮；6-氯代-1,2,3-三唑并[4,5-c][1]苯并氮雜-4,10(1H,9H)-二酮；和5-氯代-1,2,3-三唑并[4,5-c][1]苯并氮雜-4,10(1H,9H)-二酮。
13．治療神經性疾病的方法，包括給予需要此治療的病人有效量的式Ⅰ化合物或其藥學上可接受的堿性化合物的酸加成鹽或其藥學上可接受的酸性化合物的堿加成鹽
其中X為O或S；R1、R2、R3和R4獨立為氫、全氟低級烷基、鹵素、硝基或氰基；和C與其所連接的碳原子一起形成選自下列的5元芳雜環或其互變異構體
和
其中R為氰基、-C(O)OR5(其中R5為氫、低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、環烷基低級烷基、苯基、苯基低級烷基、苯基低級炔基、低級烷硫基低級烷基、鹵代低級烷基、三氟甲基低級烷基、低級烷氧基低級烷基、羥基低級烷基、低級烷基氨基、環烷基氨基或苯基低級烷基氨基)、-C(O)NR6R7(其中R6和R7獨立為氫、苯基、苯基低級烷基、低級烷氧基低級烷基、羥基低級烷基、低級烷基、低級烷氧基、羥基或環烷基，或R6和R7與它們所連接的氮原子一起形成選自下列的5元或6元非芳族雜環嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基和硫代嗎啉基)、甲?；?、苯基羰基、苯基、低級烷基羰基、全氟低級烷基、低級烷氧基羰基低級烷基、羧基低級烷基或苯基低級烷基羰基；其中所述苯基、苯基低級烷基、苯基低級炔基、苯基低級烷基氨基、苯基羰基或苯基低級烷基羰基可任選在其苯基上被一至三個相同或不同的選自下列的取代基取代低級烷基、低級烷氧基、鹵素、羥基和三氟甲基。
14．權利要求13的方法，其中C與其所連接的碳原子一起形成具有下式的5元芳雜環或其互變異構體
15．權利要求14的方法，其中R為氰基、-C(O)OR5(其中R5為氫、低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、環烷基低級烷基、苯基、苯基低級烷基、苯基低級炔基、低級烷硫基低級烷基、鹵代低級烷基、三氟甲基低級烷基、低級烷基氨基、環烷基氨基或苯基低級烷基氨基)、-C(O)NR6R7(其中R6和R7獨立為氫、苯基、苯基低級烷基、低級烷氧基低級烷基、低級烷基、低級烷氧基、羥基或環烷基，或R6和R7與它們所連接的氮原子一起形成嗎啉基)、甲酰基、苯基羰基、苯基、低級烷基羰基、全氟低級烷基、低級烷氧基羰基低級烷基或羧基低級烷基；其中所述苯基、苯基低級烷基、苯基低級炔基、苯基低級烷基氨基或苯基羰基可任選在其苯基上被一個選自下列的取代基取代低級烷基、低級烷氧基、鹵素、羥基和三氟甲基。
16．權利要求15的方法，其中R為氰基、-C(O)OR5(其中R5為氫、低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、環烷基低級烷基、苯基、苯基低級烷基、苯基低級炔基、低級烷硫基低級烷基、鹵代低級烷基、三氟甲基低級烷基、低級烷基氨基、環烷基氨基或苯基低級烷基氨基)、-C(O)NR6R7(其中R6和R7獨立為氫、苯基、苯基低級烷基、低級烷氧基低級烷基、低級烷基、低級烷氧基或羥基，或R6和R7與它們所連接的氮原子一起形成嗎啉基)、甲?；?、苯基羰基、苯基、全氟低級烷基、低級烷氧基羰基低級烷基或羧基低級烷基。
17．權利要求16的方法，其中R1、R2、R3和R4獨立為氫或鹵素。
18．權利要求17的方法，其中R為氰基、-C(O)OR5(其中R5為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、異丁基、2-丙烯基、3-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、4-戊烯基、3-丁炔基、環丙基甲基、苯基、苯基甲基、苯基乙基、苯基丙基、3-苯基-2-丙炔基、甲硫基乙基、甲硫基丙基、氯代乙基、氯代丙基、2,2,2-三氟乙基、異丙基氨基、環己基氨基、叔丁基氨基、苯基甲基氨基)、-C(O)NR6R7(其中R6和R7獨立為氫、苯基甲基、苯基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、丙基、甲基、甲氧基或羥基，或R6和R7與它們所連接的氮原子一起形成嗎啉基)、甲?；⒈交驶?、苯基、三氟甲基、叔丁氧基羰基甲基或羧基甲基。
19．權利要求18的方法，其中R1、R2、R3或R4之一為氯，其它為氫。
20．權利要求19的方法，其中所述化合物選自下列化合物或其藥學上可接受的鹽7-氯代-3-(羧基)吡唑并[3,4-c][1]苯并氮雜-4,10(1H,9H)-二酮，7-氯代-3-氰基吡唑并[3,4-c][1]苯并氮雜-4,10(1H,9H)-二酮，7-氯代-3-三氟甲基吡唑并[3,4-c][1]苯并氮雜-4,10(1H,9H)-二酮，3-甲氧基羰基-7-氯代吡唑并[3,4-c][1]苯并氮雜-4,10(1H,9H)-二酮，7-氯代-3-(乙氧基羰基)吡唑并[3,4-c][1]苯并氮雜-4,10(1H,9H)-二酮，3-丙氧基羰基-7-氯代吡唑并[3,4-c][1]苯并氮雜-4,10(1H,9H)-二酮，7-氯代-3-(2-丙烯氧基羰基)吡唑并[3,4-c][1]苯并氮雜-4,10(1H,9H)-二酮，7-氯代-3-(異丙氧基羰基)吡唑并[3,4-c][1]苯并氮雜-4,10(1H,9H)-二酮，3-丁氧基羰基-7-氯代吡唑并[3,4-c][1]苯并氮雜-4,10(1H,9H)-二酮，3-(3-丁烯氧基羰基)-7-氯代吡唑并[3,4-c][1]苯并氮雜-4,10(1H,9H)-二酮，和3-(3-丁炔氧基羰基)-7-氯代吡唑并[3,4-c][1]苯并氮雜-4,10(1H,9H)-二酮。
21．權利要求13的方法，其中C與其所連接的碳原子一起形成具有下式的5元芳雜環或其互變異構體
22．權利要求21的方法，其中R1、R2、R3和R4獨立為氫或鹵素。
23．權利要求22的方法，其中R1、R2、R3或R4之一為氯，其它為氫。
24．權利要求23的方法，其中所述化合物選自下列化合物或其藥學上可接受的鹽7-氯代-1,2,3-三唑并[4,5-c][1]苯并氮雜-4,10(1H,9H)-二酮；6-氯代-1,2,3-三唑并[4,5-c][1]苯并氮雜-4,10(1H,9H)-二酮；和5-氯代-1,2,3-三唑并[4,5-c][1]苯并氮雜-4,10(1H,9H)-二酮。
25．權利要求13的方法，其中所述神經性疾病為中風。
26．藥用組合物，它包含權利要求1的化合物以及藥學上可接受的載體、輔助劑、稀釋劑或溶媒。
27．藥用組合物，它包含權利要求2-8中任何一項的化合物以及藥學上可接受的載體、輔助劑、稀釋劑或溶媒。
28．藥用組合物，它包含權利要求9-12中任何一項的化合物以及藥學上可接受的載體、輔助劑、稀釋劑或溶媒。
29．制備權利要求Ⅰ的化合物的方法，它包括(1)用銨鹽、2-羥基-吡啶或堿處理式Ⅱ化合物
Ⅱ其中R’為低級烷基，制備其中C為吡唑環的相應的式Ⅰ化合物；或(2)用堿或2-羥基吡啶處理ⅩⅢ化合物
ⅩⅢ其中R’為低級烷基，制備其中C為三唑環的相應的式Ⅰ化合物。
全文摘要
本發明涉及式Ⅰ的吡咯并苯并氮雜衍生物、含有它們的藥用組合物以及用它們治療神經性疾病的方法,其中:X為O或S;R
文檔編號A61P25/18GK1224424SQ9719286
公開日1999年7月28日 申請日期1997年3月4日 優先權日1996年3月8日
發明者K·A·布魯斯, M·J·查普德萊內, W·J·弗拉澤, L·E·加思爾－達文波爾特, J·J·勒維斯 申請人:曾尼卡有限公司