專利名稱：：吡咯并[2,1-b]喹唑啉類天然產(chǎn)物的衍生物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，涉及吡咯并[2，l-b]喹唑啉類天然產(chǎn)物的衍生物及其制備方法和用途，具體涉及新穎的P比咯并[2，l-b]喹哇啉類天然產(chǎn)物的衍生物，其制備方法及它們在治療缺血性腦血管病方面的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：缺血性腦血管病(ischemiccerebrovasculardisease)主要是指由于腦供血障礙引起的相應(yīng)精神癥狀的一組疾病，其發(fā)病率隨年齡的增長呈直線上升，是世界各國成年人死亡和致殘的主要原因之一(Phillips,R.A.ProgressinCardiovascularDiseases"2008,50(4),264)。目前，隨著我國人口結(jié)構(gòu)曰益老齡化，腦血管疾病發(fā)病率明顯增加，已經(jīng)成為繼惡性腫瘤后的第二位死因。而缺血性腦血管病占全部腦血管病人的7080%。缺血性腦血管病的發(fā)生和發(fā)展是個(gè)多因素過程，包括興奮性毒素、半暗帶代謝障礙、炎癥和凋亡等多種病理過程，缺血級聯(lián)反應(yīng)每一過程均存在潛在的可干預(yù)途徑(HuangZ.,erScience.,1994,265,1883)。如何有效的阻斷腦缺血級聯(lián)反應(yīng)是目前腦缺血藥物治療的研究重點(diǎn)。在抗腦缺血實(shí)驗(yàn)研究中，神經(jīng)保護(hù)劑顯示了良好的治療作用，但臨床研究發(fā)現(xiàn)有些療效不明顯或因不良反應(yīng)較大難以用于臨床。自由基清除劑、抗凋亡藥物和抗炎藥物也均顯示了良好的治療作用，但其臨床療效都有待確證。因此目前對于缺血引起的腦組織損傷尚無有效治療藥物，因此尋找新型有效的腦缺血治療藥物具有重要的意義。柳穿魚(丄/冊r/"vw/go/A'MiU)分布于我國東北和內(nèi)蒙古地區(qū)，作為藥用植物，具有清熱解毒，散瘀消腫等功效(江蘇新醫(yī)學(xué)院中藥大辭典(下).1977,1526)。(-)-柳穿魚酸(Linarinicacid)是在對柳穿魚全草的乙醇提取物中分離得到的一個(gè)具有旋光的新化合物(HuaH.M.,Wa/.Chem.Pharm.Bull.，2002,50(10),1393)。目前利用手性源合成的方法成功的完成了柳穿魚酸((S)-(-)-1,2,3,9-四氫吡咯并[2,1-13]喹唑啉-1-羧酸)的全合成工作，并通過合理的理論計(jì)算推測了天然存在的(-)-柳穿魚酸的絕對構(gòu)型為S構(gòu)型(ChengM.S.，"Tetrahedron:Asymmetry.,2006，17，179)。并利用單晶衍射實(shí)驗(yàn)確定了化合物(S)-(-)-l,2，3,9-四氫吡咯并[2，l-b]喹唑啉-l-羧酸乙酯的化學(xué)結(jié)構(gòu)和空間構(gòu)象(MaC.,""/.ActaCryst.,2008,E64,o815),為進(jìn)一步研究該類化合物奠定了理論基礎(chǔ)。本發(fā)明利用新的合成方法合成了該兩類通式化合物，但是化合物9-氧代-1,2,3,9-四氫p比咯并[2,l-b]喹p坐啉-l-羧酸(ElsevierB.V.,efa/.Bioorganic&MedicinalChmeistryLetter.,2005,15(19),4322)、9-氧代-l，2,3,9-四氫吡咯并P，l-b]嗜唑啉-l-羧酸甲酉旨(ElsevierB.V""a/.Bioorganic&MedicinalChmeistryLetter"2005,15(19)，4322;OkawaT.，Wa/.Heterocycles.，1998,47(1),375;OkawaT.,&a/.ChemistryLetters.,1996,10,843)、9-氧代-1,2,3，9-四氫吡咯并[2，1-bl喹唑啉-l-羧酸乙酯(ElsevierB.V.,"/.Bioorganic&MedicinalCl豐istryLetter"2005,15(19)，4322;DunnA.D.，etal.JournalofHeterocyclicChemistry.,1986,23(1),53)、9-氧代-1,2,3,9-四氫吡咯并[2,〗陽b]喹唑啉-l-羧酸叔丁酯(ElsevierB.V.,a/.Bioorganic&MedicinalChmeistryLetter.,2005,15(19)，4322)、1-羥甲基-9-氧代-l，2,3,9-四氫吡咯并[2，l-b]喹哇啉(MoriM.,e"/.TetrahedronLetters"1985,26(48),5947)、l-二乙胺羰基-9-氧代-l,2，3,9-四氫吡咯并[2，l-b]喹唑啉(OkawaT.,da/.ChemistryLetters.,1996，10,843)和3-苯甲烯基-l,2,3,9-四氫卩比p各并[2，1-b]p香p坐p林-1—畫後酸乙酉旨(DunnA.D.,/.JournalofHeterocyclicChemistry"1986，23(1),53)都是文獻(xiàn)報(bào)道的已知化合物，不在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。本發(fā)明合成了一系列的吡p各并[2,1-b]喹唑啉類天然產(chǎn)物，經(jīng)體內(nèi)活性篩逸，該類化合物表明具有良好的抗腦缺血活性。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于衍生設(shè)計(jì)和合成一類新型取代的吡咯并[2,l-b]喹唑勿的衍生物，進(jìn)行具有治療缺血性腦血管病作用的藥物創(chuàng)制研本發(fā)明的另一目的在于提供幾種制備取代的吡咯并[2,1-b]喹唑啉類天物的衍生物的方法。本發(fā)明的再一目的在于提供上述取代的吡咯并[2,l-b]喹唑啉類天然產(chǎn)行生物的用途，其具有抗腦缺血作用，可用于制造具有抗腦缺血作用了完成本發(fā)明之目的，可采用如下技術(shù)方案具有下列通式的新型吡咯并[2,l-b]喹唑啉類天然產(chǎn)物的活性體或消旋體，非對映異構(gòu)體混合物。'可一個(gè)衍生物可具有不對稱中心，因此以不同的對映和非對映體的形式存在。本發(fā)明涉及本發(fā)明衍生物的所有旋光異構(gòu)體、消旋體及其混合物。"消旋體"是指含有等量的一對對映異構(gòu)體的混合物。其中R,、R2、R3、R4可以為下列基團(tuán)中的任意一個(gè)基團(tuán)(l)H原子，(2)基，(3)鹵原子，(4)氰基，(5)硝基，(6)三鹵曱基，(7)未取代或沖取代的Cl-6烷基、未取代或各種取代的C3-8環(huán)烷基、未取代或各種C2-6鏈烯基、未取代或各種取代的C2-6鏈炔基、未取代或備種取代的Cl-6烷氧基、未取代或各種取代的C2-6鏈烯氧基、未取代或各種取代的C2-6鏈炔氧基，上述各基團(tuán)任意被選自鹵原子、羥基、氰基、硝基和氨基中的一:種取代」(8)未取代或各種取代的羰基，其任14葛衩逸自羥基、Cl-6烷基、氨基、Cl-6烷氨基、Cl-6烷氧基和C3-8環(huán)烷基中的一種或多種取代基所取代，(9)未取代或各種取代的氨基，其任意被選自Cl-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、Cl-6烷基磺酰基、Cl-6烷基羰基、C2-6鏈烯基羰基和C2-6鏈炔基羰基中的一種或多種取代基所取代，(10)來取代或各種取代的苯基、未取代或各種取代的節(jié)基、未取代或各種取代的芐氧基、未取代或各種取代的苯甲酰基、未取代或各種取代的吡啶環(huán)、未取代或各種取代的吡唑環(huán)、未取代或各種取代的口比咯環(huán)、未取代或各種取代的嘧啶環(huán)、未取代或各種取代的喹啉環(huán)、未取代或各種取代的異喹啉環(huán)、未取代或各種取代的咪唑環(huán)、來取代或各種取代的嗎啉環(huán)、未取代或各種取代的哌嗪環(huán)、未取代或各種取代的峻嗪環(huán)、未取代或各種取代的吡嗪環(huán)、未取代或各種取代的哌嚏環(huán)、未取代或各種取代的蓬吩環(huán)、未取代或各種取代的吡喃環(huán)、未取代或各種取代的,噪環(huán)、未取代或各種取代的呋喃環(huán)，上述各基團(tuán)任意被選自鹵原子、Cl-6烷基、Cl-6烷氨基、C3-7環(huán)烷基、C卜6垸氧基、芐氧羰基、三鹵甲基、羥甲基、羥基、氰基、硝基和氨基中的一種或多種取代基所取代，(11)相鄰的R,與R2、R2與R3、或Rs與R4之間相連構(gòu)成亞烷二氧基。R,、R2、R3、R4優(yōu)選為(1)H原子，(2)羥基，(3)鹵原子，(4)硝基，(5)未取代或各種取代的Cl-6烷基，未取代或各種取代的Cl-6烷氧基，上述各基團(tuán)任意被選自卣原子、羥基、氰基、硝基和氨基中的一種或多種取代基所取代，(6)未取代或各種取代的氨基，其任意被選自Cl-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、C1-6烷基磺酰基、Cl-6烷基羰基、C2-6鏈烯基羰基和C2-6鏈炔基羰基中的一種或多種取代基所取代，(7)未取代或各種取代的苯基，來取代或各種取代的節(jié)氧基，上述各基團(tuán)任意被選自鹵原子、Cl-6烷基、Cl-6烷氨基、C3-7環(huán)烷基、Cl-6烷氧基、節(jié)氧羰基、三鹵甲基、羥甲基、羥基、氰基、硝基和氨基中的一種或多種取代基所取代，(8)相鄰的:R2和R3之間構(gòu)成亞烷二氧基。R"R2、R3、R4特別優(yōu)選為H原子、硝基、溴原子、氯原子、甲氧基、氨基、噻吩基、苯基、芐氧基。Rs為下列基團(tuán)中的任意一個(gè)基團(tuán)(1)未取代或各種取代的羰基，其任意被選自羥基、肼基、氨基、Cl-6烷氨基、Cl-6烷氧基中的一種取代基所取代，(2)未取代或各種取代的羥甲基，其中羥基的H原子任意被選自Cl-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基和Cl-6烷基羰基中的一種取代基所R5優(yōu)選為下列基團(tuán)中的任意一個(gè)基團(tuán)(1)未取代或各種取代的羰基，其任意被選自羥基、肼基、氨基、Cl-6烷氨基、Cl-6烷氧基中的一種取代基所取代，(2)羥甲基。R5特別優(yōu)選為羧基、乙氧羰基、異丙氧羰基、氨基羰基、丙氨基羰基、肼基羰基、羥甲基R6^下，'J基團(tuán)中^J。任意一個(gè)基團(tuán)(1)H原子，(2)未取代或各種取代的苯基，其任意被選自鹵原子、Cl-6烷基、Cl-6烷氨基、C3-7環(huán)烷基、Cl-6;玩氧基、芐氧叛基、Cl-6烷氧羰基、Cl-6烷氧磺酰基、三鹵甲基、羥基、氰基、硝基和氨基中的一種或多種取代基所取代，(3)未取代或各種取代的Cl-6烷基、未取代或各種取代的C3-8環(huán)烷基、未取代或各種取代的C2-6鏈烯基、未取代或各種取代的C2-6鏈炔基，上述各基團(tuán)任意被選自鹵原子、羥基、氰基、硝基和氨基中的一種或多種取代基所取代。RJ尤選為下列基團(tuán)中的任意一個(gè)基團(tuán)(1)未取代或各種取代的苯基，其任意被選自鹵原子、C-6烷基、Cl-6垸氨基、C3-7環(huán)垸基、C卜6烷氧基、Cl-6烷磺酰氨基、芐氧羰基、Cl-6烷氧羰基、Cl-6烷氧磺酰基、三鹵甲基、羥基、氰基、硝基和氨基中的一種或多種取代基所取代。R6特別優(yōu)選為為苯基、對氟苯基、間氟苯基。X為亞甲基或羰基。其中吡咯環(huán)中含有一個(gè)手性中心上述結(jié)構(gòu)中不包括結(jié)構(gòu)有在通式]中R卜R2、R3、R4同時(shí)為H,R5為羧基，X為亞甲基的化合物；在通式I中R卜R2、R3、R4同時(shí)為H,R5為乙氧羰基，X為亞甲基的化合物；在通式I中R2、R3、FU同時(shí)為H,R5為羧基，X為羰基的化合物；在通式I中R,、R2、R3、R4同時(shí)為H，R5為甲氧羰基，X為羰基的化合物；在通式I中R,、R2、R3、R4同時(shí)為H,Rs為乙氧羰基，X為羰基的化合物；在通式I中R!、R2、R3、R4同時(shí)為H，Rs為叔丁氧羰基，X為羰基的化合物；在通式I中Ri、R2、R3、R4同時(shí)為H，Rs為二乙胺羰基，X為羰基的化合物；在通式I中R!、R2、R3、R4同時(shí)為H，Rs為羥甲基，X為羰基的化合物；在通式II中&、R2、R3、R4同時(shí)為H,Rs為乙氧羰基，R6為苯基，X為羰基的化合物。最優(yōu)選的化合物為AlA2工丄A〈zA3o、A40VOHA50、A60、V-OH16<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>為了制備本發(fā)明通式(I)至(II)聽述的化合物，及其光學(xué)活性體或消旋體，非對映異構(gòu)體混合物，共用四條合成路線分別合成該類化合物通式工所示的化合物及其光學(xué)活性體或消旋體，非對映異構(gòu)體混合物，其合成路線(一)如下其中R,、R2、R3、R4可以為權(quán)利要求1所述的下列基團(tuán)中的任意一個(gè)基團(tuán)(1)H原子，(2)羥基，(3)卣原子，(4)氰基，(5)硝基，(6)三鹵甲基；Rs與權(quán)利要求1所述相同；X為亞甲基。利用取代的鄰硝基苯甲醛和(R)或(S)型的谷氨酸在硼氫化鈉的存在下進(jìn)行還原胺化反應(yīng)得到中間體A-l,中間體A-l在乙醇中回流，經(jīng)環(huán)合反應(yīng)得到中間體A-2，中間體A-2在水合肼的存在下，進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，得到中間體A-3(A-3為通式工中，以該路線合成的Rs為羧基時(shí)的一類化合物)，利用中間體A-3分別進(jìn)行酯化、酰胺化、還原、醚化等反應(yīng)得到通式I的化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>上述結(jié)構(gòu)中不包括結(jié)構(gòu)有R2、R3、R4同時(shí)為H,尺5為羧基的化合物；R卜R2、R3、R4同時(shí)為H，115為乙氧羰基的化合物。通式I所示的化合物及其光學(xué)活性體或消旋體，非對映異構(gòu)體混合物，其合成路線(二)如下其中R,、R2、R3、R4可以為權(quán)利要求1所述的下列基團(tuán)中的任意一個(gè)基團(tuán)(1)未取代或各種取代的Cl-6烷基、未取代或各種取代的C3-8環(huán)烷基、未取代或各種取代的C2-6鏈烯基、未取代或各種取代的C2-6鏈炔基、未取代或各種取代的Cl-6烷氧基、未取代或各種取代的C2-6鏈烯氧基、未取代或各種取代的C2-6鏈炔氧基，上述各基團(tuán)任意被選自鹵原子、羥基、氰基、硝基和氨基中的一種或多種取代基所取代，(2)未取代或各種取代的羰基，其任意被選自羥基、Cl-6烷基、氨基、Cl-6烷氨基、C]-6烷氧基和C3-8環(huán)烷基中的一種或多種取代基所取代，(3)未取代或各種取代的氨基，其任意被選自Cl-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、Cl-6烷基磺酰基、Cl-6烷基羰基、C2-6鏈烯基羰基和C2-6鏈炔基羰基中的一種或多種取代基所取代，(4)未取代或各種取代的苯基、未取代或各種取代的節(jié)基、未取代或各種取代的節(jié)氧基、未取代或各種取代的苯甲酰基、未取代或各種取代的吡P定環(huán)、未取代或各種取代的P比哇環(huán)、未取代或各種取代的吡咯環(huán)、未取代或各種取代的嗜卩定環(huán)、未取代或各種取代的喹啉環(huán)、未取代或各種取代的異喹啉環(huán)、未取代或各種取代的咪唑環(huán)、未取代或各種取代的嗎啉環(huán)、未取代或各種取代的哌嗪環(huán)、未取代或各種取代的喚嗪環(huán)、未取代或各種取代的吡嗪環(huán)、未取代或各種取代的哌啶環(huán)、未取代或各種取代的蜜吩環(huán)、未取代或各種取代的吡喃環(huán)、未取代或各種取代的吲噪環(huán)、未取代或各種取代的吹喃環(huán)，上述各基團(tuán)任意被選自鹵原子、C1-6烷基、C1-6烷氨基、C3-7環(huán)烷基、Cl-6烷氧基、芐氧羰基、三鹵甲基、羥甲基、羥基、氰基、硝基和氨基中的一種或多種取代基20所取代，(5)相鄰的R:與R2、112與R;、或113與R4之間相連構(gòu)成亞烷二氧基。利用取代的鄰硝基苯甲醛和(R)或(S)型的谷氨酸乙酯在硼氫化鈉化反應(yīng)得到中間體B-l,中間體B-1在乙酸中回流，應(yīng)，得中間體合物),中，以行酯化到中間體B-2，中間體B-2在水合肼的存在下，進(jìn)行還原反到中f《體B-3，中間體B-3在三氯氧磷的存在下進(jìn)行脫水反應(yīng)得到B-4(B-4為通式I中，以該路線合成的R;為乙氧羰基時(shí)的一類化中間體B-4在氫氧化鈉存在下水解得到中間體B-5(B-5為通式I該路線合成的Rs為羧基時(shí)的一類化合物)，利用中間體B-5分別進(jìn)、酰胺化、還原、醚化等反應(yīng)得到通式I的化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>通式I所示的化合物及其光學(xué)活性體或消旋體，非對映異構(gòu)體混合物，其合成路線(三)如下其中R!、R2、R3、R4、Rs與權(quán)利要求1所述相同；X為羰基。'利;i取代的鄰氨基苯甲酸進(jìn)行疊氮化反應(yīng)得到中間體c-1,中間體c-i和氯化亞砜反應(yīng)得到中間體C-2,中間體C-2和焦谷氨酸乙酯反應(yīng)得到中間體C-3，中間體C-3和亞磷酸三乙酯反應(yīng)得到中間體C-4(C-4為通式I中，以該路線合成的R5為乙氧羰基，X為羰基時(shí)的一類化合物)，中間體C-4在氫氧化鈉存在下水解得到中間體C-5(C-5為通式I中，以該路線合成的Rs為羧基，X為羰基時(shí)的一類化合物)，利用中間體C-5分別進(jìn)行酯化、酰胺化、還原、醚化等反應(yīng)得到通式I的化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>(三)上述結(jié)構(gòu)中不包括結(jié)構(gòu)有R,、R2、R3、R4同時(shí)為H，R5為羧基的化合物；R卜R2、R3、R4同時(shí)為H，Rs為甲氧羰基的化合物；R卜R2、R3、FU同時(shí)為H,Rs為乙氧羰基的化合物；在通式I中R2、R3、R4同時(shí)為H，Rs為叔丁氧羰基；R卜R2、R3、R4同時(shí)為H,Rs為羥甲基的化合物；R卜R2、R3、R4同時(shí)為H,Rs為二乙胺羰基的化合物。通式I.I所示的化合物及其光學(xué)活性體或消旋體，非對映異構(gòu)體混合物，其合成路線(四)如下其中R!、R2、R3、R4、R5、R^、X與權(quán)利要求l所述相同。利用上述方法先合成通式I類化合物，之后利用通式I類的化合物和醛類反應(yīng)得到通式II類化合物。i11(R)or(S)(R)or(S)(四)上述結(jié)構(gòu)中不包括結(jié)構(gòu)有在通式II中，R卜R2、R3、R4同時(shí)為H，Rs為乙氧羰基，R(，為苯基，X為羰基的化合物本發(fā)明制備工藝簡單，純度高，制備的化合物具有較好的抗腦缺血作用。具體實(shí)施例方式聯(lián)系如下實(shí)施例，將更好地理解本發(fā)明的化合物和它們的制備，這些實(shí)施例旨在闡述而不是限制本發(fā)明的范圍。22買施例1:(S)-(-)-7-氯-l,2，3,9-四氫吡唂并[2,l-b]喹唑啉-l-羧酸(Al)步驟A:2-(2-硝基-5-氯節(jié)胺基)戊二酸的制備室溫下將L-谷氨酸(1.47g,14mmol)加入到氫氧化鈉(2M,25ml)的水溶液中，攪拌下滴加5-氯-2-硝基苯甲醛(2.6g,14mmol)的乙醇溶液(25ml),該混合液于室溫下攪拌60分鐘，冰水浴冷卻至0。C,將硼氫化鈉(0.49g,13mmol)分批地加入到反應(yīng)液中，在此過程中控制溫度不超過5。C,加完后反應(yīng)液在室溫下攪拌2小時(shí)。抽濾，所得反應(yīng)液以乙醚提取(70mlx3),水層以濃鹽酸調(diào)pH至3，抽濾得白色粉末狀固體1.9g，收率42.32%，mp:131.9一32.3。C;EI-MS:268(3.69),252(93.00)，170(100.00)，125(33.21),112(62.80),84(84.32)，77(32.03),63(33.87),51(9.60)。步驟B:l-(2-硝基-5-氯芐基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸的制備將2-(2-硝基-5-氯笮胺基)戊二酸(3.36g,10.61mmol)加入到乙醇(80nil)中，加熱回流3小時(shí)。將反應(yīng)后的懸濁液抽濾以除去不溶物，濾液減壓濃縮除去溶劑，得乳白色粉末狀固2.17g，收率68力7%，mp:194.8197.1°C;ESI曙MS:299.0[M+l]十，296.9[M-1]十。步驟C:(S)-(-)-7-氯-1,2,3，9-四氫吡咯并[2，1-b]喹唑啉-l-羧酸(Al)的制將l-(2-硝基-5-氯節(jié)基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸(1.49g，5mmo1)溶于無水乙醇(30mL)中，向其中加入水合肼(0.73mL,15mmo1),再加入少量的活性炭和催化量的三氯化鐵，將反應(yīng)液加熱回流64小時(shí)。過濾除去活性炭，濾液濃縮，殘余物溶于少量無水乙醇中，再滴入丙酮，析出大量白色固體，抽濾，干燥，得到白色針狀晶體0.47g，收率37.60%。mp:265.4268.1。C,〔ot〕%=-251.2(C=0.025，MeOH);ESI-MS:251.0[M+1]「；'H-NMR(CD3OD，300MHz)S:2.182.20(1H，m，3-Ha)，2.472.53(1H，m，3陽Hb)，2.822.93(2H,m,2-H),4.144.18(1H,dd,力=9.]Hz,力=4.5Hz,1國H),4.6CK4.65(1H,d,J=15.1Hz,9-Ha),4.864.90(1H，d,J-15.0Hz,9-Hb),6.856.88(IH，d，J=8.5Hz,5-H)，7.297.30(1H，d,7=2.0Hz，8-H),7.357.38(1H，dd,,,=8.4Hz，J2=2.2Hz,6-H)。實(shí)施例2:(S)-(-)-7-溴-l，2,3,9-四氫吡咯并[2,l-b]喹唑啉-l-羧酸(A2)實(shí)施例2的化合物制備方法同實(shí)施例1,只是在第一步使用5-溴-2-硝基苯甲醛代替5-氯-2-硝基苯甲醛。三步總收率30.2%,nip:274.0277,7。C,〔a〕§5=-224.0(C=0.025，MeOH);ESI-MS:295.0[M+1]+;'H-NMR(CD3OD，300MHz)S:2.252.29(1H,m,3-Ha),2.582.60(1H,m，3-Hb),2.973.04(2H,m,2-H),4.294.31(1H,dd,力=4.7Hz,義產(chǎn)2.0Hz,l-H)，4.724.75(1H,d，J=7.8Hz，9-Ha)，4.944.97(1H,d，Hz，9-Hb),6.916.92(1H，d，J=4.2Hz，5-H),7.427.42(1H，d,/=0.7Hz,8-H),7.467.47(1H，dd,J尸4.2Hz,力=0.9Hz,6-H)。實(shí)施例3:(R)-(+)-7-氯-l,2,3,9-四氫吡咯并[2，l-b]喹唑啉-l-羧酸(A3)實(shí)施例3的化合物制備方法同實(shí)施例1,只是在第一步使用D-谷氨酸代替L-谷氨酸。三步總收率39.1%,mp:276,4279.7°C;〔a〕§5=+253.4(C=0.025，MeOH);'H-NMR(CD3OD,300MHz)S:2.232.31(1H，m，3-Ha),2.552.62(1H,m,3-Hb),2.97~3.12(2H,m,2-H)，4.284.32(1H，dd,J尸9.3Hz,J2=4.1Hz,1-H),4.7J4.76(1H,d，J二15.7Hz,9-Ha)，4.934.98(1H,d,J=15.7Hz,9-Hb),6.977.00(1H，d,J=8.5Hz,5-H),7.28(1H，s,8-H),7.317.34(1H,dd，力=8.5Hz,Jf2.2Hz,6-H)。實(shí)施例4:(R)-(+)-7-溴-l，2,3，9-四氫吡咯并[2,1-b]喹唑啉-l-羧酸(A4)實(shí)施例4的化合物制備方法同實(shí)施例1,只是在第一步使用5-溴-2-硝基苯甲醛代替5-氯-2-硝基苯甲醛；D-谷氨酸代替L-谷氨酸。三步總收率37.3%,mp:278.5279.9。C;〔a〕§5=+220.8(C=0.025，MeOH);'H-NMR(CD3OD,300MHz)S:2.232.30(1H,m,3-Ha),2.552.65(H，m,3-Hb),2,973.09(m,2H,2-H),4.284.32(1H,dd，J尸9.3Hz，力=4.0IIZ,1-H),4.7〗4.76(1H,d，7=15.6Hz,9-Ha),4.934.98(IH，d,J—5.7Hz,9-Hb)，6.916.94(1H，d，J=8.4Hz，5-H)，7.42(1H,s,8-H)，7.457.48(1H,d,J—-8.4Hz，6-H)。實(shí)施例5:(S)-(-)-7-硝基-l,2，3，9-四氫吡咯并[2，l-b]喹唑啉-l-羧酸(A5)實(shí)施例5的化合物制備方法同實(shí)施例1,只是在第一步使用2，5-二硝基苯甲醛代替5-氯-2-硝基苯甲醛。三步總收率41.2%，mp:250.3252.6。C;〔a〕§5=-291.6(C=0.025，MeOH);ESI-MS:262.0[M+1]—;]II-NMR(CD3OD，300MHz)5:2.302.35(1H,m,3-Ha),2.602.67(1H，m，3-Hb),3.033.12(2H，m,2-H)，4.354.39(1H，dd,J尸9.4Hz,J產(chǎn)4.0Hz，1-H),4.854.90(1H,d,/=15.8Hz,9-Ha),5.085.13(IH，d,7=15.8Hz，9-Hb),7.18~7.20(1H，d,8.7Hz,5-H)，8.18(1H,s，8-H)，8.198.23(1H，dd，J尸8.7Hz，J2=2.5Hz,6-H)。實(shí)施例6:(S)-(-)-7-氨基-l,2,3，9-四氫吡咯并[2,l-b]喹唑啉小羧酸(A6)實(shí)施例6的化合物制備方法同實(shí)施例1,只是在第一步使用5-氨基-2-硝基苯甲醛代替5-氯-2-硝基苯甲醛。三步總收率64.7%,mp:255,6257.8°C，〔a〕§5=-299.6匸O0.025,MeOH);EI-MS:231(24.15),230(21.29),187(59.33),186.25(100.00)，184(16.07)，159(13.21),93(13.52)—44(14.78);'H-NMR(CD3OD,300MHz)5:2.192.26(1H,m,3-Ha),2.512.58(1H，m,3-Hb),2.913.04(2H,m,2-H),4.224.26(〗H,dd,力=9.2Hz,J2=4.1Hz,l-H)，4.564.61(1H,d,J:15.2Hz,9-Ha),4.784.83(1H，d,J=15.2Hz，9-Hb),6.456.45(1H，d,J-2.2Hz,8-H),6.56-6.60(1H,dd,力=8.5Hz，力=2.4Hz,6-H),6.736.76(1H,d,J=8.5Hz,5-H)。實(shí)施例7:(R)-(十)-7-硝基-l,2,3，9-四氫吡咯并[2,l-b]喹唑啉-1-羧酸(A7)實(shí)施例7的化合物制備方法同實(shí)施例l，只是在第一步使用2,5-二硝基苯甲醛代替5-氯-2-硝基苯甲醛；D-谷氨酸代替L-谷氨酸。三步總收率48.5%,mp:256.9258J。C,〔a〕§5=+289.6(C=0.025,MeOH);'H-NMR(CD:)OD,300MHz)S:2.282.34(m,1H,3-Ha),2.59-2.65(m,1H，3-Hb)，3.013.11(m,2H,2-H)，4.334.38(1H,dd,J尸9.5Hz,J產(chǎn)4.0Hz,l-H),4.844.88(1H,d,J=15.1Hz,9-Ha)，5.065.11(1H，d,J=15.8Hz,9-Hb)，7.167.18(1H，d,J^8.6Hz,5-H),8.17(1H,s,8-H),8.188.22(1H，m，6-H)。實(shí)施例8:(R)-(+)-7-氨基-l,2，3，9-四氫吡咯并[2，l-b]喹唑啉-l-羧酸(A8)實(shí)施例8的化合物制備方法同實(shí)施例1，只是在第一步使用5-氨基-2-硝基苯甲醛代替5-氯-2-硝基苯甲醛；D-谷氨酸代替L-谷氨酸。三步總收率47.6%,.mp:254.7255.1°C,〔a〕§5=+289.6(C=0.025，MeOH);)H-NMR(CD3OD,300MHz)5:2.192.27(m,1H,3-Ha),2.522.59(m,1H,3-Hb),2.923.04(m，2H，2-H),4.234.27(1H，dd,力=9.2HZ，J2=4.1Hz,1-H),4.564.61(1H，d，/=15.2Hz，9-Ha),4.794.84(1H，d,J=15.2Hz，9-Hb),6.456.46(1H，d,/=2.2Hz,8-H),6.576.61(1H，dd,J尸8.5Hz,力=2.4Hz，6-H)6.746.76(1H，d,7=8.5Hz，5-H)。實(shí)施例9:(S)-(-)-6-甲氧基-7-節(jié)氧基-l,2,3,9-四氫吡唂并[2，l-b]喹唑啉-1-羧酸乙酯(A9)步驟A:1-(2-硝基-4-甲氧基-5-芐氧基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸乙酯的合成L-谷氨酸乙酯鹽酸鹽(3.06g,12.8mmol)溶于無水四氫呋喃(40mL)，然后將反應(yīng)液冷卻到0。C以下，滴加三乙胺(1.8mL),攪拌2分鐘后，再加入無水MgS04(2.6g)，分批加入4—節(jié)氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲醛(5.52g,19.2mmo1)。室溫反應(yīng)5小時(shí)。抽濾，濾液減壓濃縮，得到黃色油狀物。將得到的黃色油狀物溶于無水甲醇(75mL),分批加入硼氫化鈉(0.95g，25.6mmo1)，加畢，反應(yīng)液在室溫下攪拌60分鐘。向反應(yīng)液中加入200mL蒸餾水，攪拌30分鐘后。所得反應(yīng)液以乙酸乙酯萃取(100mL")，合并有機(jī)相，分別用5。/。的NaHC03和蒸餾水洗。有機(jī)相加入無水Na2S04干燥過夜。過濾，濾液減壓濃縮，得到深黃色油狀物。將上述的油狀物溶于冰醋酸(50ml)，加熱回流7小時(shí)。減壓濃縮部分反應(yīng)溶劑，所得的殘余物用固體Na2CO,調(diào)pH至8，之后用二氯甲烷進(jìn)行萃取(100mlx3),合并有機(jī)相，無水Na2S04干燥過夜。過濾，減壓濃縮得到黃色固體4.56g,粗品經(jīng)加壓柱層析(石油醚:乙酸乙酯=1:1)得淡黃色針狀晶體3.69g，收率69.91%,mp:86.489.7°C，ESI-MS:429.1[M+1]+,451.2[M+Na];879.5[2M+Na]+。步驟B:i-(2-氨基-4-甲氧基-5-節(jié)氧基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸乙酯的合成1-(2-硝基-4-甲氧基-5-芐氧基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸乙酯(7.25g,16.95mmol)溶于無水乙醇(170mL)中，向其中加入水合肼(2.6mL,50.85mmol)，再加入少量的活性炭和催化量的三氯化鐵，將反應(yīng)液加熱回流64小時(shí)。過濾除去活性炭，濾液減壓濃縮除去溶劑，得乳白色粉末狀固體4.32g,收率為65.53%。歩驟C:(S)-(-)-6-甲氧基-7-節(jié)氧基-1,2,3,9-四氫吡唂并[2,1-b]喹唑啉-l-羧酸乙酯的合成將l-(2-氨基-4-甲氧基-5-芐氧基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸乙酯(2g,5.2mmoJ)于15ml的三氯氧磷中回流1小時(shí)，1小時(shí)后，將反應(yīng)液冷卻至0攝氏度后，滴加少量的水(20ml)，然后用乙酸乙酯萃取(40mlx3)合并有機(jī)相后，r燥后濃縮析出產(chǎn)品，得白色固體0.7g,收率35.62%。mp:跳3162.7。C，〔a〕%=-202.3(C=0.025,MeOH);ESI-MS:381.〗[M+1]+;'H陽麗R(CD3OD，300MHz)5:1.291.31(3H,t，"-H),1.421.46(2H，m,3-H),1.86~1.92(2H,m,2-H),3.443.45(1H,m,l-H)，3.75(3H，s,6，-H),3.813.84(2H，dd,力=3.3Hz,力=2.4Hz，9-H)，4.204.22(2H，q,1，-H)，5.20(2H，s，7，-H),6.53(1H，s,8鄰，6.56(1H,s,5-K)，7.437.50(5H:m,7，-H)。實(shí)施例10:(S)-(-)-6,7-二甲氧基-l，2,3,9-四氫吡咯并[2,l-b]喹唑啉-l-羧酸乙酯(AIO)實(shí)施例10的化合物制備方法同實(shí)施例9,只是在第一步使用4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醛代替4-甲氧基-5-節(jié)氧基-2-硝基苯甲醛,，三步總收率17.8%，mp:143.5146.2°C,〔a〕§5=-214.7(C=0.025,MeOH);ESI-MS(w/z):305.1[M+H]十；'H-NMR(DMSO,300MHz)S:1.201.25(3H,t,r-H)，1.931.97(1H，m,3-Ha),2.26~2.33(1H,m,3-Hb),2.452.52(2H,m，2H)，3.673.74(6H，d,6，-Hand7，-H)，4.144.36(3H，m,1Hand1，-H),4.234.46(2H,m,9-H),6.49(1H,s,8鄰，6.56(1H，s,5-H)。實(shí)施例11:(S)-(-)-5,6，7-三甲氧基-l,2,3，9-四氫吡咯并[2,l-b]喹唑啉-l-羧酸乙酯(/U1)實(shí)施例11的化合物制備方法同實(shí)施例9,只是在第一步使用3,4,5-三甲氧基-2-硝基苯甲醛代替4-甲氧基-5-節(jié)氧基-2-硝基苯甲醛。三步總收率16.9%,mp:147'3149.3。C,〔a〕§5=-227.7(C=0.025,MeOH);ES卜MS:335.1[M+l]+;'H-NMRCCDgOD,300MHz)5:1.15U8(3H,t,l，鄰，1,381.40(2H,m,3-H)，1.761.80(2H,m,2-H)，3.453.55(1H,m，l-H)，3.73(3H，s，7，扁H),3.75(3H,s，5，-H)，3.763.80(2H,dd,J,=5.0Hz,J2=2.1Hz，9-H)，3.96(3H,s,6，-H)，4.104.12(2H,q,l，-H),6.40(1H,s,8-H)。實(shí)施例12:(S)-(-)-7-嚷吩基-l，2,3,9-四氫吡咯并[2,l-b]喹唑啉-l-羧酸乙酯(A12)實(shí)施例12的化合物制備方法同實(shí)施例9,只是在第一步使用5-噻吩基-2-硝基苯甲醛代替4-甲氧基-5-節(jié)氧基-2-硝基苯甲醛。三步總收率14.2%,mp:167.3~169.TC，〔a〕=-196.4(C=0.025，MeOH);ES1-MS:327.1[M+1]+;H-NMR(CD3OD,300固z)5丄14IJ7(3H,t,l，-H),1.401.42(2H,m,3-H),1.721.82(2H,m,2陽H),3.36~3.51(lH,m，l-H),3.803.84(2H,dd,力=4.8Hz，力=2,5Hz,9-H)，4.144.16(2H，q,l，陽H)，7.07.2(2H,m，7'-H),7.27.4(2H,m,7,-Hand5-H;，7.47.6(2H，m，6-Hand8-H)。實(shí)施例13:(S)-(-)-7-苯基-1,2,3,9-四氫吡咯并[2,1-b]喹唑啉-l-羧酸乙酯(A13)實(shí)施例13的化合物制備方法同實(shí)施例9,只是在第一步使用5-苯基-2-硝基苯甲醛代替4-甲氧基-5-芐氧基-2-硝基苯甲醛。三步總收率19.1%,mp:179.8181.1°C,〔a〕§5=-207.8(C=0.025，MeOH);ESI-MS:321.1[M+l]十；'H-NMR(CD3OD,300MHz)5:1.221.27(3H,t，l，-H),1.391.43(2H,m,3-H)，1.801.86(2H，m,2畫H),3.403.46(1H，m,l-H),3.823.86(2H，dd，//=4.5Hz,^=2.1Hz,9-H),4.214.25(2H，q，l，-H):7.03—7.31(5H，m,7'-H)，7.327.41(1H,m，5-H)，7.427.53(2H,m,6-Hand8-H)。實(shí)施例14:(尺)-(+)-6,7-二甲氧基-1，2，3，9-四氫吡唂并[2，1-13]喹唑啉-1-羧酸乙酯(A14)實(shí)施例14的化合物制備方法同實(shí)施例9,只是在第一步使用4,5-二甲氧基_2_硝基苯甲醛代替4-甲氧基-5-節(jié)氧基-2-硝基苯甲醛；D-谷氨酸代三步總收率20.4%,mp:147.8149.9°C,〔a〕§5=+220.8(C=0.025,MeOH);'H-NMR(DMSO，300MHz)S:1.271.35(3H，t，1，-H)，2.032.17(1H,m，3-Ha),2.192.24(1H,m,3-Hb),2.462.57(2H,m,2-H),3.723.79(6H,d,6，-Hand7'陽H),4.324.49(3H,m,1Handl，-H),4.55~4.78(2H,m,9-H),6.53(H，s，8-H)，6.74(1H,s，5-H)。實(shí)施例15:(R)-(+)-7-苯基-l,2,3,9-四氫吡咯并[2，l-b]喹唑啉-l-羧酸乙酯(A15)實(shí)施例15的化合物制備方法同實(shí)施例9，只是在第一步使用5-苯基-2-硝基苯甲醛代替4-甲氧基-5-節(jié)氧基-2-硝基苯甲醛；D-谷氨酸代替L-谷氨三步總收率17.8%，mp:174.1178.2。C，〔a〕§5=+211.0(C=0.025，MeOH);'H-NMR(CD3OD，300MHz)5:1.241.29(3H,t，l，-H),1.451.48(2H，m,3-H),1.861.90(2H,m,2-H),3.443.49(1H，m，l-H),3.863.90(2H,dd,力=4.4Hz,力=2.2Hz,9-H),4.24~4.29(2H,q,l，-H)，7.117.42(5H,m,7，-H),7.447.48(1H，m,5畫H),7.507.56(2H,m,6-Hand8陽H)。實(shí)施例16:(S)-(-)-6-曱氧基-7-芐氧基-l，2,3,9-四氫吡咯并[2,l-b]喹唑啉-卜羧酸(A16)將利用實(shí)施例9的方法合成的化合物(SH-)-6-甲氧基-7-芐氧基-l,2,3,9-四氫吡咯并[2,l-b]喹唑啉-l-羧酸乙酯(7,6g,20mmol)溶解于20ml乙醇中,滴加30%氫氧化鈉的水溶液，pH值為8時(shí)，室溫?cái)嚢?.5h,有產(chǎn)品逐漸析出，抽濾得到白色固體5.28g，收率75.00%。mp:169.117(〕.8°C,〔a〕§5=-201.3(C=0.025，MeOH);)H-NMR(DMSO，300MHz)5:1.301.32(2H,m，3-H),1.601.65(2H，m，2畫H),3.493.55(1H,ml-H),3.643.68(2H,dd,力=5.6Hz,Jf2.1Hz，9-H)，3.86(3H,s,6，-H),5.40(2H，s,7'-H),6.43(1H,s，8-H)，6.44(1H,s，5-H),7.437.49(5H,m,7，鄰,12.16(1H,s,l，-H)。實(shí)施例17:(S)-(-)-6,7-二甲氧基-l,2,3，9-四氫吡咯并[2,l-b]喹唑啉-l-羧酸(A17)實(shí)施例17的化合物制備方法同實(shí)施例16,只是使用(S)-(-)-6,7-二甲氧基-1，2,3，9-四氫吡咯并[2,1-b]喹唑啉-1-羧酸乙酯代替(S)-(-)-6-甲氧基-7-節(jié)氧基-1,2,3,9-四氫卩比略并[2,l-b]喹唾啉-l-羧酸乙酯。收率67.93%，mp:266.1267.4°C,〔a〕§5=-205.2(C=0.025，MeOH);'H-NMR(CD3OD,300MHz)5:2.292.32(1H，m，3陽Ha),2.56-2.64(1H,m，3-Hb),2.983.08(2H,m,2-H),3.833.85(6H,d,6，-Hand7，-H),4.284.32(1H，m，l-H),4.674.72(1H,d,/=14.8Hz，9-Ha),4.894.94(1H,d,J=14.8Hz,9-Hb),6.59(1H，s，8-H)，6.82(1H,s,5-H)。實(shí)施例18:(8)-(-)-5,6,7-三甲氧基-1,2，3,9-四氫吡咯并[2,1-1)]喹唑啉-1-羧酸(A18)實(shí)施例18的化合物制備方法同實(shí)施例16,只是使用(S)-(-)-5，6,7-三甲氧基-l，2,3,9-四氫吡唂并[2,l-b]喹唑啉-l-羧酸乙酯代替(S)-(-)-6-甲氧基-7-節(jié)氧基-l,2，3，9-四氫P比咯#[2,l-b]喹唑啉-l-羧酸乙酯。收率72.06%,mp:254.7257.2°C,〔a〕§5=-231.2(C=0.025,MeOH);'關(guān)MR(DMSO,300MHz)5:1.14-1.16(2H,m,3-H),1.741.77(2H,m,2-H)，3.483.52(1H,m,l-H),3.813.87(2H,dd，力=4.6Hz，力二2.7Hz,9-H)，3.74(3H，s，7,鄰，3.78(3H,s,5'-H),3.82(3H，s,6，鄰，6.40(1H,s，8-H),11.80(1H,s,r-H)。實(shí)施例19:(S)-(-)-7-苯基-1,2,3,9-四氫吡咯并[2,l-b]喹唑啉-l-羧酸(A19)實(shí)施例19的化合物制備方法同實(shí)施例16,只是使用(S)-(-)-7-苯基-1，2,3,9-四氫吡咯并[2，1-b]喹唑啉-1-羧酸乙酯代替(S)-(-)-6-甲氧基-7-節(jié)氧基丄2,3，9-四氫吡咯無[2，l-b]喹唑啉-l-羧酸乙酯。收率78.60%,mp:262.1264.8。C，〔a〕§5=-245.7(C=0.025,MeOH);ESI-MS(m/z):291.2[M-H]-,^曙NMR(D20，300MHz)S:2.15-2.36(2H,m,3-H)，2.812.86(2H,m，2-H),4.254.29(1H，m,1曙H)，4.494.65(2H,dd,J;=4.4Hz,力=2.3Hz,9-H),7.117.35(5H,m,7，-H),7.397.45(1H,m，5-H),7.52~7.59(2H,m,6-Hand8-H)。實(shí)施例20:(R)-(+)-6,7-二甲氧基-l，2,3,9-四氫吡咯并[2，l-b]喹唑啉-l-羧酸(A20)實(shí)施例20的化合物制備方法同實(shí)施例16,只是使用(R)-(+)-6,7-二甲氧基-1,2,3,9-四氫P比咯并[2,l-b]喹哇啉-l-羧酸乙酯代替(S)-(-)-6-甲氧基-7-節(jié)28氧基-1，2,3,9-四氫吡唂并[2，1-b]喹唑啉-1-羧酸乙酯。收率77.20%，mp:269.1271.8°C，〔a〕§5=+215.7(C=0.025,MeOH);ES卜MS(附/z):277.1「M+H]十；'H-畫R(CD30D,300MHz)5:2.292.33(1H，m,3-Ha),2.572.64(1H，m,3畫Hb),3.04~3.11(2H,m，2-H)，3.923.99(6H，d,6，-Hand7'-H)，4.304.39(1H,m,l-H),4.774.85(1H,d,J=24.0Hz，9-Ha),4.92~5.00(LH，d，24.0Hz,9-Hb)，6.74(1H,s,8-H)，6.96(1H,s,5-H)。實(shí)施例21:(S)-(-)-7-氯-l,2，3,9-四氫吡咯并[2,l-b]喹唑啉-1-羧酸乙酉旨(A21)將利用實(shí)施例1的方法合成的化合物(S)-(-)-7-氯-l，2,3,9-四氫吡咯并[2,l-b]喹唑啉-1-羧酸(5g,20mmol)溶解于200ml的乙醇中，滴加少量的硫酸，室溫?cái)嚢?小時(shí)，減壓蒸干溶劑，滴加5%的碳酸鉀水溶液，p:H值為7時(shí)，用乙酸乙酯萃取(30ml")，合并有機(jī)層，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，減壓濃縮，逐漸有產(chǎn)品析出，得到白色固體4.72g，收率為84.89%。mp:67.771.8°C,〔a〕§5=-267.4(00.025,MeOH);ESI-MS(m/z):279.UM+H];'H-NMR(300MHz,DMSO)S:1.191.24(3H，t,l,-H),1.912,00(1H,m,3-Ha),2.272.37(1H,m，3-Hb),2.492.57(2H,m,2-H),4.34.18(2H，q，l，-H),4.194.22(1H,m,l-H)，4.43~4.48(2H,q,9-H),6.806.83(1H，d，J=8.4Hz，5-H),7.047.04(1H,d，J=2.3Hz，8-H)，7.107.13(1H,dd,力=8.4Hz,^=2.4Hz,6-H)。實(shí)施例22:(SH-)-7-溴-l,2,3,9-四氧吡咯并[2，1-b]喹唑啉-l-羧酸乙酯(A22)實(shí)施例22的化合物制備方法同實(shí)施例21,只是使用(8)-(-)-7-溴-1，2,3,9-四氫吡咯并[2,1-b]喹唑啉-l-羧酸代替(S)-(-)-7-氯-l,2,3,9-四氫吡咯并[2,1-b]嗜口坐淋-l-羧酸。收率為76.09%,mp:89.290.9°C，〔a〕§5=-233.8(O0.025,MeOH);ESl-MS(m/z):323.0[M+H]+,'H-NMR(300MHz,DMSO)S丄161.21(3H，t，1，-H),1.94~1.97(1H,m，3-Ha),2.272.37(1H，m，3曙Hb),2.482.54(2H，m,2-H),4.134.18(2H,q,1，-H),4.194.22(1H,m，l-H)，4.444.89(2H,q，9-H),6.756.77(1H,d，J=8.3Hz,5-H),7.17(1H,s，8-H),7.22~7.26(2H,dd,J/=8.3Hz,J2=2.2Hz，6鄰。^施例23:(S)-(-)-7-氯-1,2,3，9-四氫吡咯并[2,l-b]喹唑啉-1-羧酸異丙酯(A23)實(shí)施例23的化合物制備方法同實(shí)施例21,只是使用異丙醇代替乙醇。收率為71.40%,mp:112.6H3.8。C,〔a熟=-270.3(C=0.025，MeOH);ESI-MSO々)293.1[M+H]+;'H-NMR(300MHz,DMSO)5:1.221.26(t，6H,l，-H)，1.901.99(1H,m,3-Ha),2,282.38(1H，m，3曙Hb)，2.502.56(2H,m，2-H),4.154.20(1H,m,l-H),4.50(2H，s,9-H)，4.955.04(1H,q,l，-H)，6.826.85(1H，d,J=8.4Hz,5-H)，7.067.07(1H,d,J:2.0Hz，8-H),7.〗17.15(1H,dd，力=8.4Hz，力=2.3Hz,6-H)。29實(shí)施例24:(S)-(-)-7-溴-1,2，3,9-四氫吡唂并[2，1-b]喹唑啉-l-羧酸異丙酯(A24)實(shí)施例24的化合物制備方法同實(shí)施例21，只是使用(5)-(-)-7-溴-1,2，3,9-四氫吡咯并[2，l-b]喹唑啉-l-羧酸代替(S)-(-)-7-氯-l，2，3，9-四氫吡咯并[2，l-b]喹唑啉-l-羧酸；異丙醇代替乙醇。收率為72.41%,mp:121.2122.5°C，〔ot〕5=-225.6(C=0.025,MeOH)，ESI-MS(Wz):309.9[M+H]+;'H-NMR(300MHz,DMSO)5:1.22~1.26(6H,t,l，-H),1.921.99(1H，m，3-Ha),2.282.36(1H,m,3陽Hb),2.502.57(2H,m,2-H)，4.174.21(1H,m,l-H)，4.51(2H，s,9-H),4.955.04(1H,q,l，-H),6.77~6.80(1H,d，/=8.1Hz,5-H),7.157.20(1H，d,^2.1Hz,8-H)，7.257.28(1H,dd"尸8.iHz,J尸2.1Hz,6畫H)。實(shí)施例25:(R)-(+)-7-氯-l，2，3,9-四氫吡咯并[2,l-b]喹唑啉-l-羧酸異丙酯(A25)實(shí)施例25的化合物制備方法同實(shí)施例21,只是使用(R)-(+)-7-氯-1,2,3,9-四氣吡咯并[2，l-b]口奎唑啉-l-羧酸代替(S)-(-)-7-氯-l,2，3，9-四氫P比咯并[2，l-b]喹唑啉-l-羧酸；異丙醇代替乙醇。收卓為70.01%,mp:112.4U3.2。C,〔a〕55=+275.1(C=0.025,MeOH);'H-NMR(300MHz，DMSO)S:1.22~1.25(6H,t,l，-H),1.901.99(1H,m,3-Ha),2.272.37(1H,m,3-Hb),2.482.55(2H，m,2-H)，4.144.19(1H,m，1-H)，4.45(2H，s，9-H),4.955.03(1H,q,l，-H),6.826.84(1H，d,J^8.4Hz，5-H),7.057.06(1H，d，片.4Hz,8-II),7.117.14(1H，dd，J尸8.4Hz，J廣2.4H7，6-H)。實(shí)施例26:(R>(+)-7-溴-l，2,3,9-四氫口比咯并[2,l-b]嚕唑啉-1-羧酸異丙酉旨(A26)實(shí)施例26的化合物制備方法同實(shí)施例21,只是使用(R)-(十)-7-溴-1,2,3，9-四氫吡咯并[2，l-b]喹唑啉-l-羧酸代替(SH-)-7-氯-l,2，3，9-四氫吡咯并[2,l-b]喹唑啉-l-羧酸;異丙醇代替乙醇。收奉為74.82%,mp:122.2~122.9°C,〔a〕55=+221.8(C=0.025,MeOH);'H-NMR(300MHz，DMSO)S:1.171.26(6H,t，l，畫H),1.901.99(1H,m,3-Ha)，2.282.34(1H,m,3-Hb),2.382.56(2H,m,2-H),4.164.20(1H，m，l-H),4.51(2H，s,9-H),4.955.04(1H，q,l，-H)，6.776.79(1H,d,/=8.4Hz，5-H),7.197.25(1H,d,/=1.8Hz，8隱H)，7.247.29(1H,dd，力=8.4Hz,/2=1.8Hz，6-H)。實(shí)施例27:(S)-(-)-6,7-二甲氧基-1,2，3，9-四氫吡咯并[2,1-b]喹唑啉-卜甲酰胺(A27)將利用實(shí)施例10合成的化合物(S)-(-)-6,7-二甲氧基-l,2,3,9-四氫吡咯并[2,l-b]喹唑啉-l-羧酸乙酯(6.08g,20mmo1),加入氨水40ml,60。C反血1小時(shí)，反應(yīng)結(jié)東后冷卻至室溫，產(chǎn)品在反應(yīng)體系中逐漸析出，抽濾出產(chǎn)品，得白色固體3.08g,收率56.00%。mp:236.1238.2°C,〔a〕§5=-161.7(C=0.025，MeOH);ESI-MS(一275.13[M+H];'H-NMR(DMSO,300MHz)S:1.261.33(2H,m，3-H)，1.811.89(2H,m,2-H),3.573.64(1H,m,1隱H)，3.79(3H,s,7'-H)，3.89(2H，d，J=7.6Hz，9-H),3.99(3H,s,6'-H),6.78(2H,t,l，-H),7.23(〗H,s,8-H)，7.29(1H,s,5-H)。實(shí)施例28:(S)-(-)-7-溴-],2,3,9-四氫吡咯并[2，l-b]喹唑啉-l-甲酰胺(A28)實(shí)施例28的化合物制備方法同實(shí)施例27,只是使用(S)-(-)-7-溴-l,2，3,9-四氫吡咯并[2,1-b]喹唑啉-1-羧酸乙酯代替(S)-(-)-6,7-二甲氧基-1,2,3，9-四氫吡p各并[2,]-b]喹唑啉-1-羧酸乙酯。收率48.98%，mp:267.5-268.0,〔a〕ft=-172.2(C=0.025,MeOH)，ESI-MSO/z):294.2[M+H]+;'H-NMR(300MHz,DMSO)S:1.831.86(111,m,3-Ha)，2.192.25(1H,m,3-Hb),2.45~2.56(2H,m，2-H),3.9卜3.96(1H，m,l-H),4.41(2H,s，9-H),6.736.76(1H,d,J=8.3Hz,l，-Ha)，7.16(1H,s，5-H)，7.217.24(1H,d,/=8.4，l，-Hb),7.27(1H,s，6畫H)，7.70(1H,s,8-H)。實(shí)施例29:(S)-(-)-7-溴-l,2,3，9-四氫吡咯并[2,l-b]喹唑卩i-l-甲酰肼(A29)將利用實(shí)施例22合成的化合物(S)-(-)-7-溴-1，2,3,9-四氫吡咯并[2,l-b]喹唑啉-l-羧酸乙酯(6.44g，20mmo1)，加入無水乙醇(50ml)中，再加入水合肼15ml，回流反應(yīng)1.5小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，產(chǎn)品在反應(yīng)體系中逐漸析出，抽濾出產(chǎn)品，得白色固體2.43g,收率39.45%。mp:230.3-232.7,〔a〕§5=-164.9(C=0.025,MeOH);ESI-MS(附A):309,1[M+H]十；'H-NMR(300MHz，DMSO)5:1,88L90(1H,m,3-Ha),2.132.23(U1,m,3-Hb)，2.4卜2.62(2H,m,2-H)，3.903.94(1H，m,l-H),4.304.47(4H,m，9-H肌dl，-H),6.746.77(1H,d,/=8.4Hz，5陽H)，7,147.15(1H,d,J=2.0,8-Hb)，7.217.25(1H,dd,J尸8.4Hz,J2=2.0Hz,6-H)，9.47(1H，s，l，-H)。實(shí)施例30:(S)-(-)-7-溴-l，2，3,9-四氫吡咯并[2,l-b]喹唑啉-l-丙酰胺(A30)將利用實(shí)施例2合成的化合物(S)-(-)-7-溴-l,2,3，9-四氫吡咯并[2,l-b]喹唑啉-l-羧基(5.84g,20mmo1),加入四氣吹喃60ml，(TC條件下滴加三乙胺(2.53ml,30mmol),再滴加氯甲酸乙酯(1.68ml,20mmol),低溫視拌30分鐘，滴加正丙胺10ml，室溫?cái)嚢?小時(shí)，產(chǎn)品在反應(yīng)體系中逐漸析出，抽濾出產(chǎn)品，得白色固體4.59g,收率68.30%。mp:219.2-223.7，〔a〕%=-196.8(C=0.025，MeOH);ESI-MS(m/z):336.1[M+H]+;4i-NMR(300MHz，DMSO)S:0.800.85(3H，t,l，-H),1.451.51(2H,m,l，-H),2.17~2.22(1H,m,3-Ha),2.522.62(1H,m,3-Hb)，3.00~3.08(2H,m，2-H),3.133.17(2H，m,l，-H),4.47~4.51(1H，m,l-H)，4.544.80(2H，m,9-H)，6.856.88(d,1H,7=9.0Hz,5-H)，7.277.28(d,1H,>3.0Hz,8-H),7.407.43(dd,2H,J尸9.0Hz,J2=3.0Hz，6-H)。實(shí)施例31:(S)-(-)-7-溴-9-氧代-l,2,3,9-四氫吡咯并[2,l-b]喹唑啉-l-羧酸乙酯(A31)步驟A:2-疊氮基-5-溴-苯甲酸的制備2-氨基-5-溴-苯甲酸(13.86g,64.5mmol)溶于80ml水中，加入30ml31的濃鹽酸，外置冰洛，低溫下加入15ml的亞硝酸鈉(67mmol)的水溶液，攪拌0.5小時(shí)，再加入15ml的含有疊氮化鈉(72.2mmol)的水溶液，析出產(chǎn)品12.90g,收率83%。步驟B:l-(2-疊氮基-5-溴基苯甲酰基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸乙酯的制備2-疊氮基-5-溴-苯甲酸(33.25g,138mmol)于130ml的氯化亞砜中回流2小時(shí)，之后蒸干氯化亞砜，得到2-疊氮基-5-溴-苯甲酰氯。將二異丙胺(27.6ml，207mmol)溶解于00ml的四氫吹喃中，0°C滴加正丁基鋰(86ml,207mmol),滴畢30分鐘，之后滴加含有焦谷氨酸乙酯(23.55g，150mmol)的四氫呋喃溶液，滴畢攪拌30分鐘后，再滴加2-疊氮基-5-溴-苯甲酰氯的四氫呋喃溶液，攪拌1.5小時(shí)。反應(yīng)結(jié)東后蒸干溶劑，加入水，用二氯甲烷萃取(150mlx3)，合并有機(jī)層，干燥后濃縮，進(jìn)行柱層析，得到產(chǎn)品25.4g，收率48.5%。步驟C:(S)-(-)-7-溴-9-氧代-l,2,3,9-四氫吡唂并[2,l-b]喹唑啉-l-羧酸乙酉旨白勺Ai1-(2-疊氮基-5-溴基苯甲酰基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸乙酯(14.82g,39mmol)溶解于150ml的甲苯中，再加入亞磷酸三乙酯(7.7ml，66mmo1),加熱回流10小時(shí)，蒸出溶劑，加入水，用二氯甲烷萃取(35mlx3),有機(jī)層合并并干燥。濃縮后，進(jìn)行柱層析，得產(chǎn)品白色固體7.18g,收率39%。mp:122.5123.3°C，〔a〕§5=-184.1(C=0.025，MeOH)，ESI陽MS(m/z):336.7[M+H]+;)H-NMR(DMSO,300MHz)5:1.191.23(3H，t，l，-H)，2.192.26(1H,m,3-Ha),2.572.65(1H,m,3-Hb),3.103.17(2H,m,2國H),4.154.22(2H,q,l，-H)，5.105.14(1H,m,1-H),7.607.63(1H,d,J=8.7Hz,5鄰,7.978.00(2H,dd,J尸8.7Hz,J2=2.3Hz,6-H),8.068.12(1H,d,J=2.3Hz,8-H)。實(shí)施例32:(S)-(-)-7-氯-9-氧代-l,2,3,9-四氫吡咯并[2，l-b]喹唑啉-i-羧酸乙酯(A32)實(shí)jfe例32的化合物制備方法同實(shí)施例31,只是在第一步使用2-氨基一三步總收率為14.3%,mp:119.2120.2°C,〔a〕§5=-186.1(C=0.025，MeOH),ESI-MS—):293.5[M+H]+;'H-NMR(DMSO,300MHz)5:1.191.24(3H，t,l，-H)，2.192.26(1H,m，3-Ha),2.502.65(1H,m,3-Hb),3.113.19(2H,m,2陽H)，4.154.22(2H,q,l,-H),5.105.14(1H,m,l-H),7.607.63(1H,d,/=8.8Hz,5-H),7.867.86(1H,dd,6-H),8.058.06(1H,d,A2.5Hz，8-H)。實(shí)施例33:(S)-(-)-7-溴-9-氧代-1,2,3，9-四氫吡咯并[2,1-^喹唑啉-1-羧酸(A33)將利用實(shí)施例實(shí)施例31合成的化合物(S)-(-)-7-溴-9-氧代-l,2,3,9-四氫吡咯并[2,l-b]喹唑琳-l-羧酸乙酯(6.72g，20mmol)加入到20ml乙醇中，滴加30%氫氧化鈉的水溶液，pH值為S時(shí)，產(chǎn)品逐漸析出，得到3.89g,收率63.15%。mp:238.9240.2°C,〔a〕S5=-177.6(C=0.025,MeOH);ESI-MS(w々)336.7[M+H]十;'H-NMR(DMSO,300MHz)S:52.082.15(1H,m，3-Ha),2.242.31(1H,m，3-Hb)，2.822.99(2H，m，2-H)，4.604.63(1H,d，l-H)，7.517.54(1H，d,^=8.7Hz，5-H),7.867.90(1H,dd,J尸8.7Hz,^=2.3Hz，6-H),8.138.14(1H,d,聲2.3Hz,8陽H),11.19(1H,s,l，-H)。實(shí)施例34:(S)-(-)-7-氯-9-氧代-l,2,3,9-四氫吡咯并[2,l-b]喹唑啉-l-羧酸(A34)實(shí)施例34的化合物制備方法同實(shí)施例33，只是使用(S)-(-)-7-氯-9-氧代-1，2,3,9-四氫吡p各并[2,1-b]喹唑啉-1-羧酸乙酯代替(S)-(-)-7-溴-9-氧代-1,2,3，9-四氣吡唂并[2，l-b]喹唑啉-l-羧酸乙酯。收率57.77%,mp:235.0237.9°C,〔ot〕§5=-173.4(C=0.025,MeOH);ESI-MS(一:262.9[M-町;'H-NMR(DMSO,300MHz)5:2.10、2.13(1H,m,3-Ha)，2.302.32(1H,m,3-Hb),2.842.92(2H,m,2-H),4.584.65(IH，m,l-II),7.527.55(1H，d,j^8.68Hz，5-H)，7.897.93:1H，dd，力=2.3Hz,,尸8.5Hz,6-H)，8.178.18(1H,d,J=2.3Hz,8-H),11.16(1H,s,l,-H)。實(shí)施例35:(S)-(-)-l-羥甲基-7-氯-1，2，3，9-四氫吡咯并[2，1-b]喹唑啉(A35)將利用實(shí)施例21的方法合成的化合物(S)-(-)-7-氯-l，2，3，9-四氫吡咯并[2，l-b]喹唑啉-l-羧酸乙酯(5.56g,20mmol)溶解于200ml四氫吹喃中，低溫加入四氫鋁鋰(1.51g,40mmol),室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，滴加少量的水，產(chǎn)生少量沉淀，抽濾后，將濾液濃縮后，加入水再用乙酸乙酯萃取(20mlx3)，有機(jī)層再千燥后，濃縮析出產(chǎn)品，得到白色固體2.25g,收率47.83%。mp:164.5165.rC,〔a〕§5=-126.5(O0.025,MeOH);ESI-MS(m錄237.3[M十H]十；！H-NMR(DMSO，300MHz)5:1.771.79(1H，m,3畫Ha)，1.911.97(111,m,3-Ha),2.372.45(2H,m,2-H)，3.403.45(2H,m，l,-H),3.583.63(11-1,m，l-H),4.394.44(2H,d,14.3Hz,9-H),4.854.88(1H,t，1，-H)，6.636.68(1H,d，</=14.3Hz,5-H),6.686.70(1H,d，J-8.4Hz,8-H)，7.17-7.20(1H,dd，6-H)。實(shí)施例36:(S)-(-)-l-羥甲基-7-溴-l,2，3,9-四氫吡咯并[2，l-b]喹唑啉(A36)實(shí)施例36的化合物制備方法同實(shí)施例35，只是在第一步使用(S)-(-)-7-溴-l,2，3，9-四氬吡咯并[2,l-b]喹唑啉-l-羧酸乙酯代替(SH-)-7-氯-l,2,3,9-四氫吡咯并L2,l-b]喹唑啉-l-羧酸乙酯。收率50.23%,mp:174.1174.6°C，〔a〕§5=-124.9(C=0.025,MeOH);ESI-MS("/z):281.3[M+H]+;'H-NMR(300MHz,DMSO)5:1.78L80(1H，m，3-Ha)，1.921.98(1H,m,3-Hb),2,332.41(2H,m,2-H),3.393.41(1H,m，l，-Ha),3.433.46(1H，m,l鄰，3.593.64(1H,m,r-Hb;,4.404.68(2H,dd,力=14.3Hz,J產(chǎn)14.4Hz,9-H),4.864.89(1H，t，l，-H),6.696.67(1H,d,J=8.4Hz,5-H),7.12(1H，s,8-H),7.187.21(1H,dd,./尸8.36Hz,義，=2.],6-H)。實(shí)施例37:(R)-(十)-l-羥甲基-7-氯-l，2，3，9-四氫吡咯并[2，l-bj喹唑啉(A37)實(shí)施例37的化合物制備方法同實(shí)施例35,只是在第一步使用(&)-(+)-7-氯-，2,3,9-四氫吡咯并[2,l-b]喹唑啉-l-羧酸乙酯代替(S)-(-)-7-氯-l,2,3,9-四氫P比咯并[2，l-b]喹哇啉-l-羧酸乙酯。收率48.790/"mp:173.2175.0°C,〔a〕§5=+127.8(C=0.025,MeOH);'H-NMR(300MHz，DMSO)5:1.75L80(1H,m,3-Ha)，1.951.99(1H，m,3-Hb),2.382.47(2H，m,2-H),3.343.41(1H,m,1，-Ha),3.433.49(1H,m,l-H)，3.603.64(1H,m，l，-Hb),4.404.68(2H,dd,J尸14.3Hz,力二14.4Hz，9-H),4.884.92(1H，t,l，-H),6.696.72(1H,d,J=8.4Hz,5-H),7.12(1H,s,8-H),7.187.22(1H,dd,J尸8.4Hz,J2=2.0,6-H)。實(shí)施例38:(R)-(+)-l-羥甲基-7-溴-l，2，3,9-四氫吡咯并[2，l-b]喹唑啉(A38)實(shí)施例38的化合物制備方法同實(shí)施例35，只是在第一步使用(R)-(+)-7-溴-1，2,3,9-四氫吡咯并[2，l-b]喹唑啉4-羧酸乙酯代替(S)-(-)-7-氯-1,2，3,9-四氫吡略并[2，l-b]喹唑啉-l-羧酸乙酯。收率46.98%,mp:176.9178.0°C,〔a〕5=+133.4(C=0.025，MeOH);'H-NMR(300MHz,DMSO)5:1.801.85(1H,m,3-Ha),1.961.99(1H，m,3-Hb),2.35~2.43(2H,m,2-H),3.41~3,43(1H,m,l，-Ha),3.483.51(1H,m,l-H),3.603.67(1H,m,l，-Hb)，4.454.60(2H,dd,J尸14.4Hz,J產(chǎn)14.9Hz,9-H),4.%5.02(1H，t，l，-H)，6.706.78(1H，d，J=8.4Hz，5-H),7.20(1H,s,8-H),7.207.24(1H,dd,J尸8.36-Iz,力=2.1，6-H)。實(shí)施例39:(S)-(-)-3-苯甲烯基-7-溴-1,2,3,9-四氫吡咯并[2,1-13]喹唑啉-1-羧酸乙酯(A39)將利用實(shí)施例22方法合成的化合物(S)-(-)-7-溴-l,2,3,9-四氫吡咯并[2,l-b]喹唑啉-l-羧酸乙酯(6.44g,20mmol)加入到50ml苯甲醛中，加熱到內(nèi)洛13(TC，反應(yīng)l小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后冷卻析出產(chǎn)品，得黃色固體5.2g，收率64%mp:165.8166.7。C,〔a〕%=-163.2(C=0.025,MeOH);ESI-MS(w/z):413.3[M+H]+;'H-NMR(DMSO,300MHz)5:1.211.26(3H,t，l，-H),3.123.26(1H,m，2-Ha),3.453.58(1H，m,2-Hb)，4.16~4.23(2H,q，l,-H),4.854.99(3H,m,9-Hand1H)，7.487.65(8H,m,ArH),8.33(1H's，3，-H)。實(shí)施例40:(8)-(-)-3-苯甲烯基-7-溴-1，2,3，9-四氫吡咯并[2，;1-13]喹唑啉-1-甲酰胺(A40)實(shí)施例40的化合物制備方法同實(shí)施例39,只是使用(S)-(-)-7-溴-l，2，3,9-四氫吡咯并[2,1-b]喹唑啉-1-甲酰胺代替(S)-(-)-7畫溴-1，2,3，9-四氫吡咯并[2,l-b]喹唑啉-l-羧酸乙酯。收率為69.52%,mp:235.9236.4。C,〔a〕55=-121.2(C=0.025,MeOH);MS(m/z):382.1[M+H]+;'H-NMR(300MHz,DMSO)S:2.852.90(1H,m,342-Ha),3.363.42(1H,m,2-IIb),4.084.13(1H,m,l-H),4.54(2H，s，9-H)，6,897.28(4H,m,ArH),7.337.47(5H,m，3'-H)，7.54(2H,s，l，-H),7.83(1H,s，3'陽H)。實(shí)施例41:(S)-(-)-l-羥甲基-3-對氟苯甲烯基-7-氯-l,2,3,9-四氫口比咯并[2，l-b!喹唑啉(A41)實(shí)施例41的化合物制備方法同實(shí)施例39,只是使用(8)-(-)-1-羥甲基-7-氯-1,2,3,9-四氧吡咯并[2，1-b]喹唑啉代替(S)-(陽)-7-溴一1，2,3,9-四氫吡咯并[2,1-b]喹唑啉-1-羧酸乙酯；對氟苯甲醛代替苯甲醛。&率為52.22%,mp:222.2224.0。C,〔a〕§5=-133.5(C=0.025,MeOH);ESI-MS(m/z):343.2[M+H]+;'H-麗R(DMSO,300固z)5:2.842.91(1H,m,2-Ha),3.1〗3.15(1H，m,2-Hb),3.503.53(1H,m,l，-Ha),3.703.74(1H，m，r-Hb),4,544.59(1H,d，J二14.5Hz，9-Ha),4.794.84(1H,d，J=14.5Hz，9-Hb),4.874.89(1H,m，l-H),4.915.01(1H，t，l,-H),6.936.96(1H,d,J=8.4Hz,5-H),7.077.10(1H,d,Hz,8-H),7.137.17(IH,dd,J,=8.4Hz,,尸2.3Hz，6-H),7.287.34(2H,m,3，陽ArH),7.657.69(2H,m,3，-ArH)，8J2(lH，s，3'-H)。實(shí)施例42:(S)-(-)-l-羥甲基-3-間氟苯甲烯基-7-溴-l,2,3，9-四氫吡咯并|2，1-bl喹唑啉(A42)實(shí)施例42的化合物制備方法同實(shí)施例39，只是使用(S)-(-)-1-羥甲基-7-溴-1，2，3,9-四氫吡咯并[2,1-b]喹唑啉代替(S)-(-)-7-溴-1,2，3,9-四氫吡^并[2，1-b]喹唑啉-1-羧酸乙酯；間氟苯甲醛代替苯甲醛。4女率為45.68%，mp:204.3207.3°C,〔a〕§5=-108.0(C=0.025，MeOH);'H-NMR(DMSO,300MHz)S:2.822.88(IH,m,2-Ha),3.093.16(IH,m，2-Hb),3.443.48(1H，m，l，-Ha)，3.633.70(IH,m,l，-Hb)，4.504.55(IH,d，7=14.5Hz,9-Ha),4.754.80(IH,d,J=14.5Hz,9-Hb),4.824.85(IH,m，l-H),4.90-4.91(IH,t，l，-H),6.826.85(IH,d,/=8.7Hz,5-H),7.137.18(IH,d,J=2.2Hz,8-H),7.217.24(IH,dd,/尸8.7Hz,J尸2.2Hz,6陽H),7.317.39(2H,m,3'-ArH)，7.44(1H，s,3，陽H)，7.487.52(2H,m,3,畫ArH)。實(shí)施例43:(R)-(+)-l-羥甲基-3-對氟苯甲烯基-7-氯-l,2,3,9-四氫吡咯并2,1-b喹唑啉(A43)實(shí)施例43的化合物制備方法同實(shí)施例39,只是使用(R)-(+)-l-羥甲基-7-氯-1,2,3，9-四氫吡咯并[2，1七]喹唑啉代替(8)-(-)-7-溴-1,2，3,9-四氫吡咯并[2，l-b]喹唑啉-l-羧酸乙酯;對氟苯甲醛代替苯甲醛。&率為50.68%,mp:215.32]7.6°C，〔a〕55=+129.9(C=0.025,MeOH);'H-NMR(DMSO,300MHz)5:2.822.88(1H,m,2-Ha),3.073.15m,2-Hb)，3.473.51(1H,m，l，-Ha),3.653.72(1H,m,l,-Hb)，4.524.57(IH,d,J=14.5Hz,9-Ha),4.774.82(1H,d,Hz，9-Hb),4.844.86(1H，m，1-H),4.894.99(1H,t,l，-H),6.90~6.93(1H,d,7=8.4Hz,5-H),7.047.05(IH,d,J=2.3Hz，8-H),7.107.14(IH,dd,力=8.4Hz，J2=2.3Hz,6-H),7.24-7.30(2H，m，3'陽ArH),7.607.64(2H,m,3，-ArH),8.09(IH,s,3，-H)。實(shí)施例44:(R)-(+)-l-羥甲基-3-間氟苯甲烯基-7-溴-l,2,3，9-四氬P比咯并12，l-bj喹唑啉(A44)實(shí)施例44的化合物制備方法同實(shí)施例39，只是使用(R)-(+)-l-羥甲基-7-溴-1,2,3,9-四氫吡咯并[2,1-13]喹唑啉代替(8)-(-)-7-溴-1,2,3,9-四氫吡咯并[2，l-h]喹唑啉-l-羧酸乙酯；間氟苯甲醛代替苯甲醛。A率為41.08%,mp:202.卜204.3。C,〔a〕§5=+99.8(C=0.025,MeOH);'H-NMR(DMSO，300MHz),S:2.85~2.91(1H,m，2-Ha)，3.12~3.19(1H,m,24化)，3.483.50(1H,m,l,-Ha)，3.683.70(1H,m，l，-Hb),3.713.73(1H，m,l-H)，4.534.58(1H，d,Hz，9-Ha)，4.784.83(1H,d，Hz，9-Hb)，4.90-4.94(]H，t,l，-H)，6.866.88(1H,d，J=8.4Hz,5-H)，7.187.23(1H,d,■7=2.1Hz，8-H)，7.247.28(1H,dd,J尸8.4Hz,Jf2.1Hz，6-H),7.357.39(2H，m,3，-ArH),7.41(1H，s,3'-H)，7.447.51(2H,m，3'-ArH)。本發(fā)明產(chǎn)物的藥理研究藥理測試已經(jīng)證明本發(fā)明所涉及的化合物具有抗腦缺血的活性。體內(nèi)抗腦缺血活性的測試腦缺血發(fā)生以后，缺血區(qū)域產(chǎn)生大量自由基，缺血一段時(shí)間后恢復(fù)該區(qū)域供血可帶來大量的氧，為氧自由基的產(chǎn)生提供底物。局灶性腦缺血時(shí)腦組織產(chǎn)生大量的氧自由基，如02—、HXh、OH.等，它們具有較強(qiáng)的氧化能力，且有些脂溶性強(qiáng)的自由基如仏02更容易進(jìn)入細(xì)胞，它通過對生物膜的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)損傷神經(jīng)細(xì)胞。自由基攻擊生物膜的脂質(zhì)成份，引起脂質(zhì)過氧化反應(yīng)生成大量代謝產(chǎn)物MDA,因此測定組織MDA的含量能反應(yīng)組織細(xì)胞脂質(zhì)過氧化的程度，間接反映細(xì)胞的損傷程度。實(shí)驗(yàn)?zāi)康目疾?4給化合物灌胃給藥對小鼠全腦缺血對抗作用。測定了給藥后小鼠全腦缺血后的存活率及存活時(shí)間，測定了全腦缺血后小鼠腦和肝過氧化脂質(zhì)產(chǎn)物(MDA)的含量。實(shí)驗(yàn)材料(藥品與試劑)測試化合物44個(gè)(A1A44):明性對照藥0.5%CMC-Na溶液。陽性對照藥燈盞花素注射液，規(guī)格2ml:5mg;三氯乙酸、2-硫代巴比妥酸(TBA)、動物昆明種小鼠，(5，23-36g,沈陽藥科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動物中心提供(實(shí)驗(yàn)動物使用許可證號SYXK(遼)2003-008)儀器HH-S11.2型電熱恒溫水浴鍋、TDL80-2B型離心機(jī)、JA1003N電子天平、721分光光度計(jì)、組織研磨器涿州巿長虹玻璃儀器廠、WKY型微量移液器等。實(shí)驗(yàn)方法(1)小鼠雙側(cè)頸總動脈及迷走神經(jīng)結(jié)扎術(shù)(BACO)取昆明種小鼠840只，6\23-36g，按體重均衡分為47組，每日一次，還續(xù)6天。分組及給藥情況如下*正常組，12只模型組，18只，0.5%CMC-Na,ig，20ml/kg陽性組，18只，燈盞花素注射液，0.2g/kg,ip,20ml/kg個(gè)測試的化合物，18只，0.2g/kg，ig,20ml/kg(共計(jì)44組)末次給藥后lh,將小鼠固定于手術(shù)板上，暴露頸部，剝離雙側(cè)頸總動脈及迷走神經(jīng)，每側(cè)結(jié)扎2根線，從左至右，當(dāng)?shù)谌€結(jié)扎上后開始計(jì)時(shí)。手術(shù)完成后，迅速解開小鼠，待小鼠死亡后(以呼吸停止為標(biāo)準(zhǔn))，記錄小鼠的存活時(shí)間。表i化合物對小鼠存活時(shí)間的影響GroupDose(g/kg)Servivaltime(s)Model0.5%CMC-Na1893.7±14.4Brcviscapine0.218152.4±12.4A-l0.218120.4±24.5A-20.218128.4±11.5A-30.218123.4±14.1A-40.218124.4士13.7A-50.218120.4±16.8A-60.218119.2±17.9A-70.218122.4土14.1A-80.218118.3±16.5A-90.218124.4±17.3A-100.218110.U16.7A-ll0.218123.4±17.6A-120.218110.7±16.2A-130.218121.7±14.6A-140.218121.8士16.5A-150.218122.4±14.2A-160.218129.U12.5A-170.218123.7±19.1A-180.218131.4±17.7A-190.218122.4±17.8A-200.218124.2±16.9A-210.218135.4±12.1A-220.218117.3±10.5A-230.218129.4±16.337A-240.218133.1±17.7A-250.218113.4±18.6A-260.218116.7±17.2A-270.218122.7±24.6A-280.218141.8±26.5A-290.218111.7±14.6A-300.218131.8±18.5A-310.218132.4±10.2A-320.218116.1±16.5A-330.218127.7±14.2A-340.218127.4±18.1A-350.218121.6工15.1A-360.218112.2土15.6A-370.218121.4士11.1A-380.218140.3±12.5A-390.218129.4±16.3A-400.218163.1士18.7A-410.218133.4±14.6A-420.218126.7±11.2A-430.218114.5±26.6A-440.218124.7±16.2(2)目標(biāo)化合物對腦內(nèi)MDA的抑制作用取小鼠大腦，用N.S.制備成15%的腦勻漿，按如下方法進(jìn)行腦內(nèi)MDA含量的測定取1.5ml腦勻漿—37。C溫洛lh一20。/o三氯乙酸l.Oml—靜置10min—2000r10min離心—取上清夜1.5ml—力口TBA1.0m1—100。C加熱10min顯色—流水沖洗降溫—532nm處測OD值。然后將模型組小鼠腦組織中MDA的含量與正常對照組小鼠相比，有明顯的增加(AA尸0.01)表明小鼠全腦缺血后大腦內(nèi)的MDA含量顯著增加。再將陽性藥燈盡花素，化合物與模型組小鼠相比較腦內(nèi)MDA的含量。表2化合物對小鼠腦中MDA的抑制作用GroupDose(g/kg)"MDAcontent(nmol/(gCerebra))~~Control149.07±11.94Model18207.86±22.64ABrevisc邵ine0.21898.10±7.24"A-10.218123.01±9.00A-2U.218A-30.218A-40.218A-50.218A-60.218A-70.218A國80.218A-90.218A-1U0.218A-110.28A-12()■2]8A-130.218A-]40.2"A-150.28A-160.218A-170.218A-180.218A-90.218A-200.218A-210.218A-220.218A-230.218A-240.218A-250.218A-260.218A-270.218A-280.218A-290.218A-300.218A-310.218A-320.218A-330.218A-34(U18A-350.28A-360.218129.84±5.11"116.53±7.95129.91士5.10**122.84士5.31**116.43±7.32122.31±6.04117.84±3.51"123.53±7.45"108.9I±4.13**119.84土4.32雨.13±6.12121.41士9.00**119.74土5.]1"126.03士7.35120.91±2.10**113.82±5.11**120.43士4.32**22.31±6.04109.84±3.41**112.53±4.42120.91±3.83**124.84±5.12107.13±7.82133.01±4.40119.84±2.91**118.41±6.40**122.54±7.01**120.83±9.35128.91±6.70**133.02±2.11**134.43±7.32**110.31±7.04**I".84工5.4i"122.53±8.42137.91±3.6639A-370.218114.84±7.12A-380.2IS107.13±7.82A-39()■218123.01±4.50A-400.218129.84±7.9A-410.218109.41±4.40A-420.218122.74±5.35A-430.218119.41±9.22A-44.0.218105.22±6.17注與正常對照組比較，與模型組比較，**<0.01。利用SPSS11,5軟件，松驗(yàn)方法ANOVAfollowedLSI)。(3)目標(biāo)化合物對肝內(nèi)MDA的抑制作用取小鼠肝臟，用N.S.制備成20%的肝勻漿，按如下方法進(jìn)行體內(nèi)MDA實(shí)驗(yàn)取1.5rnl月干勻漿—37°C溫浴lh—20%三氯乙酸1.5ml—靜置lOmin—2()00r!0min離心—取上清夜1.5ml—力口TBA].0ml—100°C加熱lOiTiin—流水沖洗降溫-—532nm處測OD值。然后將模型組小鼠肝組織中MDA的含量與正常對照組小鼠相比，有明顯的增加(AA尸0.01)。表明小鼠全腦缺血后大腦內(nèi)的MDA含量顯著增加。'再將陽性藥燈盞花素，化合物與模型組小鼠相比較肝內(nèi)MDA的含量均有降低，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(*<0.()1)。表3化合物對小鼠肝中MDA的抑制作用GroupDose(g/kg)MDAconte加(nmol/(gCeretControl1286.90±6.71Model18192.80±27.83AAeviscapiiie0.21894.03士9.27**A-l0.218128.41±12.13"A-20.218118.16±12.19"A-30.218132.98±18.58A-40.218138.21±11.83,V50.218127,55±12.29**A-60.218130.28±13.59A-70.218133.41±22.53**A-80.218138.46土17.19"A-90.218]29.98±14.38A-IO0.218127.2U14.83"A-ll0.218137.55±16.29"A-120.218140.28±18.56A-130.218131.41±14.13**A-140.218122.36士14.39**A-150.218I20.08±16.58A-160.218140.01±21.83**A-170.218131.35±14.29**A-180.218140.18±14.89A-190.218143.41±12.53**A-200.218129.46±19.29**A-210.218109.38士16.38A-220.218137.21±18.83**A-230.218157.55±14.29**A-240.218130.18±18.16A-250.218138.41±11.13**A-260.218126.16土14.10"A-270.218122.98±17.58A-280.218140.11工16.S3"A-290.28120.55±22.39"A-300.218110.28±13.11A-310.218128.41±32.53**A-320.218128.46±18.19**A-330.218149.98±14.66A-340.218137.21士24.83"A-350.218113.46±19.29**A-360.218129.38±12.38A-370.218147.21±10.83**A-380.218147.55±13.29"A-390.218120.18±28.16A-400.218132.41±11.13"A-410.218146.16±10.10**A-420.218152.95±15.58A-430.218130.11±26.11"A-440.218142.31±19.26"注與正常對照組比較，aa尸O.OI;與模型組比較，**尸<0.01。利用SPSS11.5軟件，檢驗(yàn)方法ANOVAfollowed。權(quán)利要求1、通式I和II的吡咯并[2，1-b]喹唑啉類天然產(chǎn)物衍生物，及其光學(xué)活性體或消旋體，非對映異構(gòu)體混合物其中R1、R2、R3、R4可以為下列基團(tuán)中的任意一個(gè)基團(tuán)(1)H原子，(2)羥基，(3)鹵原子，(4)氰基，(5)硝基，(6)三鹵甲基，(7)未取代或各種取代的C1-6烷基、未取代或各種取代的C3-8環(huán)烷基、未取代或各種取代的C2-6鏈烯基、未取代或各種取代的C2-6鏈炔基、未取代或各種取代的C1-6烷氧基、未取代或各種取代的C2-6鏈烯氧基、未取代或各種取代的C2-6鏈炔氧基，上述各基團(tuán)任意被選自鹵原子、羥基、氰基、硝基和氨基中的一種或多種取代基所取代，(8)未取代或各種取代的羰基，其任意被選自羥基、C1-6烷基、氨基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基和C3-8環(huán)烷基中的一種或多種取代基所取代，(9)未取代或各種取代的氨基，其任意被選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基、C2-6鏈烯基羰基和C2-6鏈炔基羰基中的一種或多種取代基所取代，(10)未取代或各種取代的苯基、未取代或各種取代的芐基、未取代或各種取代的芐氧基、未取代或各種取代的苯甲酰基、未取代或各種取代的吡啶環(huán)、未取代或各種取代的吡唑環(huán)、未取代或各種取代的吡咯環(huán)、未取代或各種取代的嘧啶環(huán)、未取代或各種取代的喹啉環(huán)、未取代或各種取代的異喹啉環(huán)、未取代或各種取代的咪唑環(huán)、未取代或各種取代的嗎啉環(huán)、未取代或各種取代的哌嗪環(huán)、未取代或各種取代的噠嗪環(huán)、未取代或各種取代的吡嗪環(huán)、未取代或各種取代的哌啶環(huán)、未取代或各種取代的噻吩環(huán)、未取代或各種取代的吡喃環(huán)、未取代或各種取代的吲哚環(huán)、未取代或各種取代的呋喃環(huán)，上述各基團(tuán)任意被選自鹵原子、C1-6烷基、C1-6烷氨基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、芐氧羰基、三鹵甲基、羥甲基、羥基、氰基、硝基和氨基中的一種或多種取代基所取代，(11)相鄰的R1與R2、R2與R3、或R3與R4之間相連構(gòu)成亞烷二氧基；R5為下列基團(tuán)中的任意一個(gè)基團(tuán)(1)未取代或各種取代的羰基，其任意被選自羥基、肼基、氨基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基中的一種取代基所取代；(2)未取代或各種取代的羥甲基，其中羥基的H原子任意被選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基和C1-6烷基羰基中的一種取代基所取代；R6為下列基團(tuán)中的任意一個(gè)基團(tuán)(1)H原子，(2)未取代或各種取代的苯基，其任意被選自鹵原子、C1-6烷基、C1-6烷氨基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、芐氧羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷氧磺酰基、三鹵甲基、羥基、氰基、硝基和氨基中的一種或多種取代基所取代，(3)未取代或各種取代的C1-6烷基、未取代或各種取代的C3-8環(huán)烷基、未取代或各種取代的C2-6鏈烯基、未取代或各種取代的C2-6鏈炔基，上述各基團(tuán)任意被選自鹵原子、羥基、氰基、硝基和氨基中的一種或多種取代基所取代；X為亞甲基或羰基；其中吡咯環(huán)中含有一個(gè)手性中心；上述結(jié)構(gòu)中不包括結(jié)構(gòu)有在通式I中R1、R2、R3、R4同時(shí)為H，R5為羧基，X為亞甲基的化合物；在通式I中R1、R2、R3、R4同時(shí)為H，R5為乙氧羰基，X為亞甲基的化合物；在通式I中R1、R2、R3、R4同時(shí)為H，R5為羧基，X為羰基的化合物；在通式I中R1、R2、R3、R4同時(shí)為H，R5為甲氧羰基，X為羰基的化合物；在通式I中R1、R2、R3、R4同時(shí)為H，R5為乙氧羰基，X為羰基的化合物；在通式I中R1、R2、R3、R4同時(shí)為H，R5為叔丁氧羰基，X為羰基的化合物；在通式I中R1、R2、R3、R4同時(shí)為H，R5為二乙胺羰基，X為羰基的化合物；在通式I中R1、R2、R3、R4同時(shí)為H，R5為羥甲基，X為羰基的化合物；在通式II中R1、R2、R3、R4同時(shí)為H，R5為乙氧羰基，R6為苯基，X為羰基的化合物。2.入權(quán)利，:求1所述的化合物，及其光學(xué)活性體或消旋體，非對映異r!、R2/r3、R4可以為下列基團(tuán)中的任意一個(gè)基團(tuán)(l)H原子，(2)羥基，(3)卣原子，(4)硝基，(5)未取代或各種取代的Cl-6烷基，未取代或各種取代的Cl-6烷氧基，上述各基團(tuán)任意被選自鹵原子、羥基、氰基、硝基和氨基中的一種或多種取代基所取代，(6)來取代或各種取代的氨基，其任意被選自Cl-6烷基、C2-6鏈烯基、C.2-6鏈炔基、Cl-6烷基磺酰基、Cl-6烷基羰基、C2-6鏈烯基羰基和C2-6鏈炔基羰基中的一種或多種取代基所取代，(7)未取代或各種取代的苯基，未取代或各種取代的芐氧基，上述各基團(tuán)任意被選自鹵原子、Cl-6烷基、Cl-6烷氨基、C3-7環(huán)烷基、Cl-6烷氧基、芐氧羰基、三鹵甲基、羥甲基、羥基、氰基、硝基和氨基中的一種或多種取代基所取代，(8)相鄰的112和R3之間構(gòu)成亞烷二氧基。3、權(quán)利要求l所述的化合物，及其光學(xué)活性體或消旋體，非對映異構(gòu)體混合物，其中R,、R2、R3、R4可以為下列基團(tuán)中的任意一個(gè)基團(tuán)H原子、硝基、溴原子、氯原子、甲氧基、氨基、噻吩基、苯基、芐氧基。4、權(quán)利要求l所述的化合物，及其光學(xué)活性體或消旋體，非對映異構(gòu)體混合物，其中Rs為下列基團(tuán)中的任意一個(gè)基團(tuán)(1)未取代或各種取代的羰基，其任意被選自羥基、肼基、氨基、Cl-6烷氨基、Cl-6烷氧基中的一種取代基所取代，(2)羥甲基。5、權(quán)利要求l所述的化合物，及其光學(xué)活性體或消旋體，非對映異構(gòu)體混合物，其中R5為羧基、乙氧羰基、異丙氧羰基、氨基羰基、丙氨基羰基、肼基羰基、羥甲基6、權(quán)l(xiāng)要求l所述的化合物，及其光學(xué)活性體或消旋體，非對映異構(gòu)體混合物，其中為下列基團(tuán)中的任意一個(gè)基團(tuán)(1)未取代或各種取代的苯基，其任意被選自鹵原子、Cl-6烷基、Cl-6烷氨基、C3-7環(huán)烷基、Cl-6烷氧基、Cl-6垸磺酰氨基、芐氧羰基、C1-6烷氧羰基、Cl-6烷氧磺酰基、三鹵甲基、羥基、氰基、硝基和氨基中的一種或多種取代基所取代。7、權(quán)利要求l所述的化合物，及其光學(xué)活性體或消旋體，非對映異構(gòu)體混合物，其中8.根據(jù)1又利要求l-^7任何一項(xiàng)lf述的化合物，其優(yōu)選化合物如下Al:(S)-(-)-7-氯-l，2,3,9-四氫吡咯并[2,l-b]喹唑啉-l-羧酸A2:(8:)-(-)-7-溴-1，2,3,9-四氫吡j并[2,1-b]喹唑啉-1-羧酸A3:(R)-(+:)-7-氯-l，2,3,9-四氫吡咯并[2,l-b]喹唑啉-l-羧酸A4:(0-7-溴-l,2,3,9-四氫吡^并[2,l-b]喹唑啉-l-羧酸A5:(S)-(-)-7-硝基-l,2,3,9-四氫吡咯并[2，l-b]喹唑啉-1-羧酸A6:(S)-(-)-7-氨基-,2,3,9-四氫P比咯并[2,l-b]喹唑啉-l-羧酸A7:(R)-(+)-7-硝基-1，2,3，9-四氫吡咯并[2,1-b]喹哇淋-1-羧酸A8:(R)-(+)-7-氨基-1,2,3，9-四氫吡4并[2,1-15]喹唑啉-1-羧酸A9:(S)-(-)-6-甲氧基-7-節(jié)氧基-1，2,3，9-四氫吡咯并[2,1-b]喹唑啉-1-羧酸乙酯A10:(S)-(-)-6,7-二甲氧基-l,2，3,9-四氫P比唂并[2,l-b]唾哇啉-l-羧酸乙酯A]l:(8)-(-)-5，6，7-三甲氧基-11,2,3,9-四氫吡唂并[2，l-b]喹唑啉-l-羧酸乙酯A12:(S)-(-)-7-噻吩基-1,2,3,9-四氫吡咯并[2，1-b]喹唑啉-l-羧酸乙酯A13:(S)-(-)-7-苯基-l,2,3,9-四氫吡^并[2,l-b]喹唑啉-l-羧酸乙酯A14:(R)-(+)-6,7-二甲氧基-l,2,3,9-四氫吡咯^f[2,l-b]喹唑啉-l-羧酸乙酯A15:(R)-(+)-7-苯基-1，2，3,9-四氫吡咯并[2,l-b]喹唑啉-l-羧酸乙酯A16:(S)-(-)-6-甲氧基-7-節(jié)氧基-l,2,3，9-四氫吡p備并[2,l-b]喹唑啉-l-羧A17:(S)-(-)-6，7-二甲氧基-1,2,3,9-四氫吡咯并[2,l-b]喹唑啉-l陽羧酸A18:(S)-(-)-5，6,7-三甲氧基-1,2,3,9-四氫吡咯無[2,l-b]喹唑啉-l-羧酸A19:(S)-(-)-7-苯基-l,2,3，9-四氫吡咯并[2,l-b]喹唑啉-l-羧酸A20:(R)-(十)-6，7-二甲氧基-1，2,3，9-四氫吡咯并[2,1-b]喹唑啉-1-羧酸A21:(S)-(-)-7-氯-1，2,3,9-四氫吡咯并[2,1七]喹唑啉-1-羧酸乙酯A22:(S)-(-)-7-溴-1，2,3,9-四氫吡4并[2,1-b]喹唑啉-1-羧酸乙酯A23A24A25A26A27A28A29A30A3A32A33A34A35A36A37A38A39乙酯胺唾口坐嗜n坐A42:啉(S)-(-)-7-fl-l,2,3,9-四EP比P務(wù)并[2，l-b]喹唑啉-l-羧酸異丙酯(S)-(-)-7-溴-1,2,3，9-四氫吡咯并[2，1-1]喹唑啉-1-羧酸異丙酯(R)-(+)-7-氯-1,2,3,9-四氫吡咯并[2,1-b]喹唑啉-1-羧酸異丙酯(R)_(+)-7-溴-1,2，3,9-四氫吡咯并[2,1七]喹唑啉-1-羧酸異丙酯(S)-(-)-6，7-二甲氧基-l，2,3,9-四氫吡咯無[2,l-b]喹唑啉-l-甲酰胺(S)-(-)-7-溴-l,2,3，9-四氫吡咯并[2,l-b]喹唑啉-l-甲酰胺(S)-(-)-7-溴-1,2,3，9-四氫吡唂并[2，1-b]喹唑啉-1-甲酰肼(S)-(-)-7-溴-1,2，3,9-四氫吡咯并[2，1七]喹唑啉-1-丙酰胺(S)-(-)-7-溴-9-氧代-l,2,3,9-四氫吡咯并[2,l-b]喹唑啉-l-羧酸乙酯(S)-(-)-7-氯-9-氧代-l,2,3,9-四氫吡咯并[2,l-b]喹唑啉-l-羧酸乙酯(S)-(-)-7-溴-9-氧代-1，2，3,9-四氫吡咯并[2,1-13]喹唑啉-1-羧酸(S)-(-)-7-氯-9-氧代-1,2，3，9-四氫吡咯并[2,1-1)]喹唑啉-1-羧酸(S)-(-)-l-羥甲基-7-氯-,2,3，9-四氫吡咯奔[2，l-b]喹唑啉(S)-(-)-l-羥甲基-7-溴-l,2,3,9-四氫吡4并[2，l-b]喹唑啉(R)-(+)-1-羥甲基-7-氯-1，2,3,9-四氫吡咯并[2,1-b]喹唑啉(RK+)_1_羥甲基-7-溴-1,2,3，9-四氫吡^并[2,1-b]喹唑啉(S)-(-)-3-苯甲烯基-7-溴-l，2,3，9-四氫吡咯if[2,1七]喹唑#—1-夢妖iA40:(S)-(-)-3-苯甲烯基-7-溴-l,2,3,9-四氫。比咯并[2，l-b]喹哇啉-1-甲酰A41:(S)-(-)-l-羥甲基-3-對氟苯甲烯基-7-氯-l,2,3,9-四氫吡咯并[2,l-b](S)-(-)-l-羥甲基-3-間氟苯甲烯基-7-溴-1,2,3,9-四氫吡咯并[2,l-b]A43:(R)-(+)-l-羥甲基-3-對氟苯甲烯基-7-氯-l，2,3,9-四氫吡咯并[2,l-b]口在口巫巧A44:(R)-(+)陽1-羥甲基-3-間氟苯甲烯基-7-溴-1，2，3,9-四氫吡咯并[2，1-b]口奎唾啉其結(jié)構(gòu)式如下:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>9、權(quán)利要求1所述化合物及其光學(xué)活性體或消旋體，非對映異構(gòu)體混合物的制備方法，其特征在于通式I化合物的合成方法如下利用取代的鄰硝基苯甲酸和(R)或(S)型的谷氨酸在硼氫化鈉的存在下進(jìn)行還原胺化反應(yīng)得到中間體A-l，中間體A-l在乙醇中回流，經(jīng)環(huán)合反應(yīng)得到中間體A-2，中間體A-2在水合肼的存在下，進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，得到中間體A-3，A-3為通式I中，以該路線合成的Rs為羧基時(shí)的一類化合物，利用中間體A-3分別進(jìn)行酯化、酰胺化、還原、醚化等反應(yīng)得到通式I的化合物；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中R,、R2、R3、R4可以下列基團(tuán)中的任意一個(gè)基團(tuán)(l)H原子，(2)羥基，(3)鹵原子，(4)氰基，(5)硝基，(6)三卣甲基；Rs與權(quán)利要求l所述相同；X為亞甲基；上述結(jié)構(gòu)中不包括結(jié)構(gòu)有Ri、R2、R3、R4同時(shí)為H,Rs為羧基的化合物；R。R2、R3、R4同時(shí)為IJ,R5i乙氧羰基的化合物；或利用取代的鄰硝基苯甲醛和(R)或(S)型的谷氨酸乙酯在硼氫化鈉的存在下進(jìn)行還原胺化反應(yīng)得到中間體B-1，中間體B-1在乙酸中回流，經(jīng)環(huán)合反應(yīng)得到中間體B-2,中間體B-2在水合肼的存在下，進(jìn)行還原反應(yīng)，得到中間體B-3，中間體B-3在三氯氧磷的存在下進(jìn)行脫水反應(yīng)得到中間體B-4，B-4為通式I中，以該路線合成的Rs為乙氧羰基時(shí)的一類化合物，中間體B-4在氫氧化鈉存在下水解得到中間體B-5,B-5為通式I中，以該路線合成的R5為羧基時(shí)的一類化合物，利用中間體B-5分別進(jìn)行酯化、酰胺化、還原、醚化等反應(yīng)得到通式I的化合物；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中R,、R，、R3、R4可以為下列基團(tuán)中的任意一個(gè)基團(tuán)(1)未取代或各種取代的Cl-6烷基、未取代或各種取代的C3-8環(huán)烷基、未取代或各種取代的C2-6鏈烯基、未取代或各種取代的C2-6鏈炔基、未取代或各種取代的Cl-6烷氧基、未取代或各種取代的C2-6鏈烯氧基、未取代或各種取代的C2-6鏈炔氧基，上述各基團(tuán)任意被選自鹵原子、羥基、氰基、硝基和氨基中的一種或多種取代基所取代，(2)未取代或各種取代的羰基，其任意被選自羥基、Cl-6烷基、氨基、Cl-6烷氨基、Cl-6烷氧基和C3-8環(huán)烷基中的一種或多種取代基所取代，(3)未取代或各種取代的氨基，其任意被選自Cl-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、Cl-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基、C2-6鏈烯基羰基和C2-6鏈炔基羰基中的一種或多種取代基所取代，(4)未取代或各種取代的苯基、未取代或各種取代的節(jié)基、未取代或各種取代的芐氧基、未取代或各種取代的苯甲酰基、未取代或各種取代的吡啶環(huán)、未取代或各種取代的P比唑環(huán)、未取代或各種取代的口比咯環(huán)、未取代或各種取代的嘧嚏環(huán)、未取代或各種取代的喹啉環(huán)、未取代或各種取代的異喹啉環(huán)、未取代或各種取代的咪唑環(huán)、來取代或各種取代的嗎啉環(huán)、未取代或各種取代的哌嗪環(huán)、未取代或各種取代的喚嗪環(huán)、未取代或各種取代的吡嗪環(huán)、未取代或各種取代的哌嚏環(huán)、未取代或各種取代的蓬吩環(huán)、未取代或各種取代的吡喃環(huán)、未取代或各種取代的P引噪環(huán)、未取代或各種取代的呋喃環(huán)，上述各基團(tuán)任意被選自鹵原子、Cl-6烷基、Cl-6烷氨基、C3-7環(huán)垸基、C1-6烷氧基、芐氧羰基、三鹵甲基、羥甲基、羥基、氰基、硝基和氨基中的一種或多種取代基所取代，(5)相鄰的R,與R2、112與R3、或R3與R4之間相連構(gòu)成亞烷二氧基；或利用取代的鄰氨基苯甲酸進(jìn)行疊氮化反應(yīng)得到中間體C-l,中間體C-l和氯化亞砜反應(yīng)得到中間體C-2，中間體C-2和焦谷氨酸乙酯反應(yīng)得到中間體C-3，中間體C-3和亞磷酸三乙酯反應(yīng)得到中間體C-4，C-4為通式1中，以該路線合成的Rs為乙氧羰基，X為C-4在氫氧化鈉存在下水解得到中間體C-5,成的R5為羧基，X為羰基時(shí)的一類化合物，胺化、還原、醚化反應(yīng)得到通式I的化合物羰基時(shí)的一類化合物，中間體C-5為通式I中，以該路線合利用中間體C-5進(jìn)行酯化、酰<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>其中R,、R2、R3、R4、Rs與權(quán)利要求1所述相同；X為羰基；上述結(jié)構(gòu)中不包括結(jié)構(gòu)有R,、R2、R3、R4同時(shí)為H，Rs為羧基的物；R,、R2、R3、R4同時(shí)為H,R5為甲氧羰基的化合物；R卜R2、R3、FU同時(shí)為H，Rs為乙氧羰基的化合物；在通式I中R,、R2、R3、R4同時(shí)為H，Rs為叔丁氧羰基；R!、R2、R3、R4同時(shí)為H,Rs為羥甲基的化合物；R,、R2、R3、R4同時(shí)為H,R5為二乙胺羰基的化合物。通式II化合物的合成方法如下利用通式I的合成方法先合成通式I類化合物，之后利用通式I類的化合物和醛類反應(yīng)得到通式II類化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>其中R,、R2、R3、R4、R5、R6、X與權(quán)利要求l所述相同。上述結(jié)構(gòu)中不包括結(jié)構(gòu)有在通式II中，R,、R2、R3、R4同時(shí)為H,;為乙氧羰基，R6為苯基，X為羰基的化合物。10.通式I和II的吡咯并[2,l-b]喹唑啉類天然產(chǎn)物衍生物及其光學(xué)活性或消旋體，非對映異構(gòu)體混合物，在制備抗腦缺血藥物中的應(yīng)用。11.一種藥物組合物，其特征在于，含有藥物有效劑量的如權(quán)利要求1-8所述的任一衍生物及其光學(xué)活性體或消旋體，非對映異構(gòu)體混合物及藥全文摘要本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，涉及如通式(I)和(II)所示的一種具有抗腦缺血活性作用的新型取代的吡咯并[2，1-b]喹唑啉類天然產(chǎn)物衍生物及其光學(xué)活性體或消旋體，非對映異構(gòu)體混合物，以及該類化合物的制備方法和該類化合物在治療缺血性腦損傷方面的應(yīng)用。本發(fā)明還涉及該類化合物在藥學(xué)上可接受的鹽和以該類化合物為活性成分的藥物組合物，以及該類化合物的可藥用賦形劑和/或稀釋劑。本發(fā)明涉及的通式(I)和(II)中的R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、X的定義見說明書。文檔編號C07D487/04GK101580505SQ20091001175公開日2009年11月18日申請日期2009年5月27日優(yōu)先權(quán)日2009年5月27日發(fā)明者劉經(jīng)紅,宇沙,王慶河,瑜田,程卯生,超馬申請人:沈陽藥科大學(xué)