專利名稱：一種依折麥布中間體的純化精制方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物中間體合成純化精制方法，具體涉及一種膽固醇吸收抑制劑依折麥布中間體的純化精制方法。屬于藥物化學領域。
背景技術：
依折麥布是由Schering-Plough制藥公司和Merck公司聯合研發的新型膽固醇吸收抑制劑。2002年11月在德國首次上市，同期在美國上市。它是目前上市的唯一的選擇性膽固醇吸收抑制劑，主要阻斷膽固醇的外源性吸收途徑。它通過作用于膽固醇轉運蛋白抑制腸道內膽固醇的吸收。由于減少了膽固醇和相關植物留醇的吸收，肝臟膽同醇儲存減少，而膽固醇自血液中清除增加，從而使循環膽固醇濃度降低。其獨特的作用機制與他汀藥物的作用機制具有互補效應。經檢索發現，大多文獻是對于依折麥布合成的論述，關于中間體(I )提純的文獻報道很少，現有技術中大多反應結束，濃縮直接用于下一步反應，濃縮后的油狀物不易重結晶。存在產品雜質多，純度達不到質量標準等問題，有些文獻僅是從反應機理上作了一些探討，沒有具體給出較完整、詳細的制備工藝，尤其沒有提供如何去除雜質，提高純度的精制方法。由于中間體(I )在制備過程中用到各種還原劑，還原劑破解產物在溶劑中有大量殘留，雜質和產品性質差別不大，常規重結晶方法難以析出產品。

發明內容
本發明的目的是針對現有技術的上述缺陷，提供一種反應條件溫和、操作簡單、副反應少、所得產品純度高、產率高、成本低、易于實現工業化大生產的依折麥布中間體(I )的純化精制方法。針對現有技術中得到的中間體(I)產品雜質多、光學純度低，達不到相關標準，無法滿足藥物原料的要求，本發明通過高效液相-質譜分析(色譜條件手性柱OD-Hl5cmX 4. 6cm，流動相正己烷/乙醇=7 :3，檢測波長220nm。)發現雜質，確定并根據雜質的結構、物化性質制定純化精制方案，本發明能有效去除雜質，制備高純度中間體(I )，具有操作簡單、反應條件溫和、收率和產品純度高等優點，收率達到90%以上，純度99%以上，ee值99%以上。本發明對通過現有技術制備的中間體(I )按上文所提色譜條件進行HPLC分析，發現在2-3分鐘左右出現兩個較大的雜質峰，單個雜質峰的面積達0. 5%，主峰前的光學異構體達0. 2%，認真分析雜質的結構特點及官能團的性質，驚奇的發現由于溶劑效應，雜質能夠和極性溶劑發生相互作用，表現出和產品不同的溶解性，尤其是和一些質子性極性溶劑作用更為明顯，如分子中含有羥基的有機化合物溶劑，質子性溶劑能夠提供質子對雜質分子產生影響，與雜質離子形成較強的氫鍵，從而將雜質結合除去。本發明通過以下技術方案來實現
本發明包括以下步驟
權利要求
1.一種高純度依折麥布中間體(I)的純化精制方法，其特征在于包括以下步驟
2.根據權利要求I所述的純化精制方法，其特征在于所用手性還原劑為二甲硫醚硼烷化物、(_)-DIP-Cl。
3.根據權利要求I所述的純化精制方法，其特征在于母液所用的低沸點非極性溶劑為二氯甲烷、氯丙烷、四氫呋喃、乙醚、異丙醚其中的一種或它們的各種組合。
4.根據權利要求I所述的純化精制方法，其特征在于，所用的高沸點極性溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、乙二醇、叔丁醇、乙腈、丙腈、乙酸乙酯、乙酸丁酯其中的一種或它們的各種組入口 o
5.根據權利要求I所述的純化精制方法，其特征在于所用的化合物(II)與高沸點極性溶劑投料的質量體積比為Ig : 10 ml Ig :30ml。
6.根據權利要求I所述的純化精制方法，其特征在于減壓濃縮溫度為5 30°C。
7.根據權利要求I所述的純化精制方法，其特征在于減壓壓力范圍為-0. 08 -0. 095MPa。
8.根據權利要求I所述的純化精制方法，其特征在于重結晶溫度為0°C _20°C。
全文摘要
本發明提供了一種高純度依折麥布中間體(Ⅰ)的精制純化方法。本發明通過將化合物(Ⅱ)還原后得到的含有產物(Ⅰ)的低沸點溶劑母液加入到高沸點極性溶劑中，經減壓濃縮，除去低沸點溶劑，重結晶，經過濾、干燥得到高純度的產品。本發明具有操作簡便、反應條件溫和、收率和產品純度高等優點，收率達到90%以上，純度99%以上。
文檔編號C07D263/26GK102746249SQ201210233499
公開日2012年10月24日 申請日期2012年7月7日 優先權日2012年7月7日
發明者宋遠鋒, 曹燕 申請人:山東誠創醫藥技術開發有限公司