本發明涉及一種含氮稠環化合物的合成方法，特別地涉及一種抗腫瘤含氮雜環藥物中間體的合成方法，屬于藥物化學中間體化合物和有機合成技術領域。
背景技術：
異喹啉酮類結構在藥物化學中是一類非常重要的活性結構，含有異喹啉酮結構的化合物廣泛存在于多種天然產物中，其具有多種藥物活性，例如治療高血壓、抗菌、抗腫瘤、抑制焦慮、多種受體拮抗劑等等，從而受到了廣泛關注。
通過對異喹啉酮結構進行進一步的后續結構改進，從而可以得到多種藥物，例如通過異喹啉酮母體結構，便可得到如下的四種藥物：
上述四種物質具有良好的抗腫瘤活性，在癌癥治療領域具有良好的應用前景和研究價值。
正是由于異喹啉酮化合物的如此重要作用和良好的治療效果，人們對于其合成方法進行了大量的深入研究，并取得了諸多的研究成果，例如如下現有技術文獻：
(a)Glushkov,V.A.；Shklyaev,Y.V.Chem.Heterocycl.Compd.2001,37,663。
(b)Nakamura,I.；Yamamoto,Y.Chem.Rev.2004,104,2127。
(c)Sadig,J.E.R.；Willis,M.C.Synthesis,2011,1。
(d)Youzhi Wu,Y.；Sun,P.；Zhang,K.；Yang,T.；Yao,H.；Lin,A.J.Org.Chem.2016,81,2166。
(e)Grigg,R.；Elboray,E.E.；Akkarasamiyo,S.；Chuanopparat,N.；Dondas,H.A.；Abbas-Temirek,H.H.；Fishwick,C.W.G.；Aly,M.F.；Kongkathip B.；Kongkathip,N.Chem.Commun.2016,52,164。
(f)Dhanasekaran,S.；Suneja,A.；Bisai,V.；Singh,V.K.Org.Lett.2016,18,634。
(g)Wang,D.；Zhang,R.；Deng,R.；Lin,S.；Guo,S.；Yan,Z.J.Org.Chem.2016,ASAP,DOI:10.1021/acs.joc.6b02145。
如上所述，雖然現有技術中公開了合成異喹啉酮化合物的多種方法，但對于作為藥物中間體的異喹啉酮化合物的新型合成方法，仍存在繼續研究的必要，這對于其合成方法的拓展、底物的多樣性選擇，含有該結構藥物的研發等等都具有重要的意義，也是目前本領域中的研究熱點和重點，更是本發明得以完成的動力所在和基礎所倚。
技術實現要素：
如上所述，為了尋求異喹啉酮化合物的新型合成方法，本發明人進行了大量的深入研究，在付出創造性勞動后，從而完成了本發明。
具體而言，本發明涉及一種下式(III)所示異喹啉酮化合物的合成方法，所述方法包括：在反應溶劑中，于催化劑、含氮配體和酸性添加劑的存在下，下式(I)化合物與下式(II)化合物發生反應，反應結束后經后處理，從而得到所述式(III)異喹啉酮化合物，
其中，R1為C1-C6烷基；
R2為H、鹵素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，或者R2連同其所取代的苯基一起形成萘基(即產物異喹啉酮的3-位被萘基所取代)。
下面，對上述取代基R1-R2的定義進行詳細描述。
所述C1-C6烷基的含義是指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，非限定性地例如可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基或正己基等；所述C1-C6烷氧基的含義是指具有上述含義的C1-C6烷基與氧原子相連后得到的基團；鹵素是指鹵族元素，例如可為氟、氯、溴或碘等。
在本發明的所述異喹啉酮化合物的合成方法中，所述催化劑為乙酸鈀(Pd(OAc)2)、三氟乙酸鈀(Pd(TFA)2)或乙酰丙酮鈀(Pd(acac)2)中的任意一種，最優選為三氟乙酸鈀(Pd(TFA)2)。
在本發明的所述異喹啉酮化合物的合成方法中，所述含氮配體為下式L1-L4中的任意一種，
所述含氮配體最優選為L1。
在本發明的所述異喹啉酮化合物的合成方法中，所述酸性添加劑為三氟乙酸、乙酸或對甲苯磺酸中的任意一種，最優選為三氟乙酸。
在本發明的所述異喹啉酮化合物的合成方法中，所述反應溶劑為四氫呋喃(THF)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、水、乙腈、1,4-二氧六環、二甲基乙酰胺(DMA)、苯、乙醇或甲苯中的任意一種或任意多種的混合物，最優選為四氫呋喃(THF)。
其中，所述反應溶劑的用量并沒有嚴格的限定，本領域技術人員可根據實際情況進行合適的選擇與確定，例如其用量大小以方便反應進行和后處理即可，在此不再進行詳細描述。
在本發明的所述異喹啉酮化合物的合成方法中，所述式(I)化合物與式(II)化合物的摩爾比并沒有嚴格的限定，但優選式(II)化合物過量，例如兩者的摩爾比為1:1.5-2.5，例如可為1:1.5、1:2或1:2.5。
在本發明的所述異喹啉酮化合物的合成方法中，所述式(I)化合物與催化劑的摩爾比為1:0.02-0.1，例如可為1:0.02、1:0.04、1:0.05、1:0.08或1:0.1。
在本發明的所述異喹啉酮化合物的合成方法中，所述式(I)化合物與含氮配體的摩爾比為1:0.05-0.15，例如可為1:0.05、1:0.1或1:0.15。
在本發明的所述異喹啉酮化合物的合成方法中，所述式(I)化合物與酸性促進劑的摩爾比為1:6-10，例如可為1:6、1:8或1:10。
在本發明的所述異喹啉酮化合物的合成方法中，反應溫度為60-100℃，例如可為60℃、80℃或100℃。
在本發明的所述異喹啉酮化合物的合成方法中，反應時間為10-25小時，例如可為10小時、15小時、20小時或25小時。
在本發明的所述異喹啉酮化合物的合成方法中，反應結束后的后處理可具體如下：反應結束后，將反應體系冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和至中性，乙酸乙酯萃取，分離出的有機相用無水硫酸鈉干燥，經旋轉蒸發儀減壓濃縮，殘留物過300-400目硅膠柱層析，以體積比3:1的石油醚和丙酮的混合物為洗脫液，再次減壓濃縮，即得到所述式(III)化合物。
綜上所述，本發明提供了一種異喹啉酮化合物的合成方法，所述方法通過獨特的反應底物、催化劑、含氮配體和酸性添加劑以及反應溶劑等的綜合選擇與相互作用，從而拓展了底物的范圍，并以良好的產率得到了異喹啉酮化合物，為異喹啉酮化合物的全新合成以及包含異喹啉酮結構的藥物研發(該異喹啉酮化合物可用來后續合成上述的CWJ-a-5等多種抗腫瘤藥物)和合成提供了更為形式多樣的中間體，具有良好的研究價值和應用潛力。
具體實施方式
下面通過具體的實施例對本發明進行詳細說明，但這些例舉性實施方式的用途和目的僅用來例舉本發明，并非對本發明的實際保護范圍構成任何形式的任何限定，更非將本發明的保護范圍局限于此。
實施例1:3-苯基異喹啉-1(2H)-酮的合成
室溫下，向適量反應溶劑四氫呋喃(THF)中加入100mmol上式(I)化合物、150mmol上式(II)化合物、2mmol催化劑三氟乙酸鈀、15mmol含氮配體L1和600mmol酸性添加劑三氟乙酸，然后攪拌升溫至60℃，并在該溫度下攪拌反應25小時；
反應結束后，將反應體系冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和至中性，乙酸乙酯萃取，分離出的有機相用無水硫酸鈉干燥，經旋轉蒸發儀減壓濃縮，殘留物過300-400目硅膠柱層析，以體積比3:1的石油醚和丙酮的混合物為洗脫液，再次減壓濃縮，即得到為白色固體的上式(III)化合物，產率為87.6％。
熔點：201-202℃。
核磁共振：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.51(s,1H),8.21(d,J＝8.0Hz,1H),7.80-7.79(m,2H),7.72-7.71(m,2H),7.52-7.45(m,4H),6.92(s,1H)。
實施例2:3-(3-甲基苯基)異喹啉-1(2H)-酮的合成
室溫下，向適量反應溶劑四氫呋喃(THF)中加入100mmol上式(I)化合物、250mmol上式(II)化合物、10mmol催化劑三氟乙酸鈀、5mmol含氮配體L1和1000mmol酸性添加劑三氟乙酸，然后攪拌升溫至100℃，并在該溫度下攪拌反應10小時；
反應結束后，將反應體系冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和至中性，乙酸乙酯萃取，分離出的有機相用無水硫酸鈉干燥，經旋轉蒸發儀減壓濃縮，殘留物過300-400目硅膠柱層析，以體積比3:1的石油醚和丙酮的混合物為洗脫液，再次減壓濃縮，即得到為白色固體的上式(III)化合物，產率為85.9％。
熔點：197-198℃。
核磁共振：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.44(s,1H),8.20(d,J＝8.0Hz,1H),7.713-7.706(m,2H),7.64(s,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.50-7.46(m,1H),7.38(dd,J＝8.0Hz,1H),7.27(d,J＝8.0Hz,1H),6.91(s,1H),2.38(s,3H)。
實施例3：3-(3-甲氧基苯基)異喹啉-1(2H)-酮的合成
室溫下，向適量反應溶劑四氫呋喃(THF)中加入100mmol上式(I)化合物、200mmol上式(II)化合物、6mmol催化劑三氟乙酸鈀、10mmol含氮配體L1和800mmol酸性添加劑三氟乙酸，然后攪拌升溫至80℃，并在該溫度下攪拌反應18小時；
反應結束后，將反應體系冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和至中性，乙酸乙酯萃取，分離出的有機相用無水硫酸鈉干燥，經旋轉蒸發儀減壓濃縮，殘留物過300-400目硅膠柱層析，以體積比3:1的石油醚和丙酮的混合物為洗脫液，再次減壓濃縮，即得到為白色固體的上式(III)化合物，產率為78.4％。
熔點：179-180℃。
核磁共振：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.50(s,1H),8.21(d,J＝7.5Hz,1H),7.72-7.71(m,2H),7.50-7.47(m,1H),7.42-7.31(m,3H),7.01(d,J＝7.5Hz,1H),6.96(s,1H),3.86(s,3H)。
13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ162.7,159.5,139.8,137.8,135.2,132.6,129.8,126.7,126.6,126.4,124.9,118.9,115.4,111.7,103.3,55.3。
實施例4：3-(4-氟苯基)異喹啉-1(2H)-酮的合成
室溫下，向適量反應溶劑四氫呋喃(THF)中加入100mmol上式(I)化合物、170mmol上式(II)化合物、8mmol催化劑三氟乙酸鈀、7mmol含氮配體L1和900mmol酸性添加劑三氟乙酸，然后攪拌升溫至70℃，并在該溫度下攪拌反應22小時；
反應結束后，將反應體系冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和至中性，乙酸乙酯萃取，分離出的有機相用無水硫酸鈉干燥，經旋轉蒸發儀減壓濃縮，殘留物過300-400目硅膠柱層析，以體積比3:1的石油醚和丙酮的混合物為洗脫液，再次減壓濃縮，即得到為白色固體的上式(III)化合物，產率為76.7％。
熔點：255-256℃。
核磁共振：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.54(s,1H),8.20(d,J＝8.0Hz,1H),7.86-7.83(m,2H),7.74-7.70(m,2H),7.51-7.47(m,1H),7.36-7.32(m,2H),6.90(s,1H)。
實施例5：3-(4-叔丁基苯基)異喹啉-1(2H)-酮的合成
室溫下，向適量反應溶劑四氫呋喃(THF)中加入100mmol上式(I)化合物、220mmol上式(II)化合物、4mmol催化劑三氟乙酸鈀、13mmol含氮配體L1和700mmol酸性添加劑三氟乙酸，然后攪拌升溫至90℃，并在該溫度下攪拌反應14小時；
反應結束后，將反應體系冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和至中性，乙酸乙酯萃取，分離出的有機相用無水硫酸鈉干燥，經旋轉蒸發儀減壓濃縮，殘留物過300-400目硅膠柱層析，以體積比3:1的石油醚和丙酮的混合物為洗脫液，再次減壓濃縮，即得到為白色固體的上式(III)化合物，產率為89.3％。
熔點：217-218℃。
核磁共振：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.46(s,1H),8.20(d,J＝8.0Hz,1H),7.74-7.69(m,4H),7.52-7.46(m,3H),6.89(s,1H),1.32(s,9H)。
實施例6：3-(萘-1-基)異喹啉-1(2H)-酮的合成
室溫下，向適量反應溶劑四氫呋喃(THF)中加入100mmol上式(I)化合物、240mmol上式(II)化合物、5mmol催化劑三氟乙酸鈀、14mmol含氮配體L1和850mmol酸性添加劑三氟乙酸，然后攪拌升溫至85℃，并在該溫度下攪拌反應20小時；
反應結束后，將反應體系冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和至中性，乙酸乙酯萃取，分離出的有機相用無水硫酸鈉干燥，經旋轉蒸發儀減壓濃縮，殘留物過300-400目硅膠柱層析，以體積比3:1的石油醚和丙酮的混合物為洗脫液，再次減壓濃縮，即得到為白色固體的上式(III)化合物，產率為99.4％。
熔點：229-230℃。
核磁共振：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.65(s,1H),8.26(d,J＝8.0Hz,1H),8.06-8.03(m,2H),7.93-7.91(m,1H),7.76-7.71(m,2H),7.65-7.52(m,5H),6.67(s,1H)。
在下面的對比例中，分別對催化劑、含氮配體、酸性添加劑和反應溶劑的影響進行了考察，具體如下。
對比例1-12：催化劑的考察
對比例1-6：分別將實施例1-6中的催化劑三氟乙酸鈀替換為乙酸鈀，其它操作均完全相同，從而順次得到了對比例1-6。
對比例7-12：分別將實施例1-6中的催化劑三氟乙酸鈀替換為乙酰丙酮鈀，其它操作均完全相同，從而順次得到了對比例7-12。
結果見下表1。
表1
由此可見，三氟乙酸鈀具有最好的催化效果。而尤其令人驚訝的是，即便是與三氟乙酸鈀非常類似的乙酸鈀，其產率也大幅度降低至3.9-12.3％，而乙酰丙酮鈀則無法得到產物。這證明催化劑的種類可以不可預測地影響到最終的反應結果。
對比例13-30：含氮配體的考察
對比例13-18：分別將實施例1-6中的含氮配體L1替換為L2，其它操作均完全相同，從而順次得到了對比例13-18。
對比例19-24：分別將實施例1-6中的含氮配體L1替換為L3，其它操作均完全相同，從而順次得到了對比例19-24。
對比例25-30：分別將實施例1-6中的含氮配體L1替換為L4，其它操作均完全相同，從而順次得到了對比例25-30。
結果見下表2。
表2
由此可見，雖然含氮配體L1-L4具有相同的母體結構，但只有L1才能取得非常高的產物產率，而L2-L4則有著大幅度的降低，甚至L3無法得到產物。這證明含氮配體的種類選擇非常重要和具有非顯而易見性，其所取得的效果是不可預測的。
對比例31-42：酸性添加劑的考察
對比例31-36：分別將實施例1-6中的酸性添加劑三氟乙酸替換為乙酸，其它操作均完全相同，從而順次得到了對比例31-36。
對比例37-42：分別將實施例1-6中的酸性添加劑三氟乙酸替換為對甲苯磺酸，其它操作均完全相同，從而順次得到了對比例37-42。
對比例43-48：分別將實施例1-6中的酸性添加劑三氟乙酸予以刪除，其它操作均完全相同，從而順次得到了對比例43-48。
結果見下表3。
表3
其中，“ND”表示未檢測到。
由此可見，在本發明的方法中，酸性添加劑的種類選擇對于反應有著顯著的影響，只有三氟乙酸才能取得最好的技術效果，即便是非常類似的乙酸，產率也有大幅度的降低，甚至有些對比例僅僅為痕量，而對甲苯磺酸無法得到產物。這證明酸性添加劑的存在和種類非常重要，其所取得的效果是不可預測的。
對比例49-57：反應溶劑的考察
分別將實施例1-6中的反應溶劑THF替換為下表4中的溶劑，從而重復操作了實施例1-6，所使用的反應溶劑、對應關系和產物產率見下表4。
表4
由此可見，并非所有的反應溶劑都可以取得如THF的優異技術效果，其它溶劑均導致產率有顯著的降低，甚至DMF、甲苯和乙醇無法得到產率，剩余的溶劑即便能得到產率，但產率均有著急劇的降低。
綜上所述，本發明提供了一種異喹啉酮化合物的合成方法，所述方法通過獨特的反應底物、催化劑、含氮配體和酸性添加劑以及反應溶劑等的綜合選擇與相互作用，從而拓展了底物的范圍，并以良好的產率得到了異喹啉酮化合物，為異喹啉酮化合物的全新合成以及抗腫瘤含氮雜環藥物的研發和合成提供了更為形式多樣的中間體，具有良好的研究價值和應用潛力。
應當理解，這些實施例的用途僅用于說明本發明而非意欲限制本發明的保護范圍。此外，也應理解，在閱讀了本發明的技術內容之后，本領域技術人員可以對本發明作各種改動、修改和/或變型，所有的這些等價形式同樣落于本申請所附權利要求書所限定的保護范圍之內。