本發明涉及可用作用于單酰基甘油脂肪酶(magl)的熒光探針的有機化合物。

背景技術：

1、熒光成像探針已成為研究定位(例如健康和疾病狀態中的表達水平和蛋白質分布，活細胞中蛋白質的結構、動力學和功能)的高分辨率工具(l.a.stoddart,l.e.kilpatrick,s.j.briddon,s.j.hill,neuropharmacology2015,98,48-57)。此類探針可以例如使用共聚焦活細胞成像應用于流式細胞術熒光活化細胞分選(facs)實驗或細胞運輸研究。此外，熒光成像探針允許以高時空精度實時監測配體-受體相互作用和蛋白質可視化(a.j.vernall,s.j.hill,b.kellam,br.j.pharmacol.2014,171,1073–1084；c.iliopoulos-tsoutsouvas,r.n.kulkarni,a.makriyannis,s.p.nikas,expertopin.drug?discov.2018,13,933–947)。另外，此類探針提供了以高通量方式生成平衡和動力學結合數據的潛力，而無需使用例如時間分辨熒光共振能量轉移(tr-fret)處理放射性物質。熒光成像探針還可用于支持將臨床前藥理學動物數據轉化為臨床藥理學動物數據，并可應用于人類的劑量選擇。它們可以例如經由產生全血中的離體定量受體結合數據用作靶標接合的標志物。根據各自的應用，熒光成像探針需要匹配特定的標準，包括對各自靶標的親和力、選擇性和特異性、有利的光物理特性以及在不同技術和細胞類型中的適用性。

技術實現思路

1、在第一方面，本發明提供了一種式(i)或式(ii)化合物

2、

3、或其藥用鹽，其中a、l、n以及r1至r3如本文所定義。

4、在另一方面，本發明提供了一種用于制造所述式(i)或式(ii)化合物的方法。

5、在另一方面，本發明提供了一種如本文所述的式(i)或式(ii)化合物，該化合物根據本文所述的方法進行制造。

6、在另一方面，本發明提供了如本文所述的式(ii)化合物用于制備本文所述的式(i)的熒光探針的用途。

7、在另一方面，本發明提供了研究單酰基甘油脂肪酶(magl)占用的方法，該方法包括使magl與本文所述的式(i)化合物接觸。

8、在另一方面，本發明提供了對哺乳動物中的單酰基甘油脂肪酶(magl)進行診斷成像的方法，該方法包括使magl與本文所述的式(i)化合物接觸。

9、在另一方面，本發明提供了產生單酰基甘油脂肪酶(magl)平衡和動力學結合數據的方法，該方法包括使magl與本文所述的式(i)化合物接觸。

技術特征：

1.一種式(i)或式(ii)化合物

2.根據權利要求1所述的式(i)或式(ii)化合物或其藥用鹽，其中r1選自：

3.根據權利要求1或2所述的式(i)化合物或其藥用鹽，其中a為：

4.根據權利要求3所述的式(i)化合物或其藥用鹽，其中

5.根據權利要求4所述的式(i)化合物或其藥用鹽，其中a為：

6.根據權利要求1至5中任一項所述的式(i)化合物或其藥用鹽，其中：

7.根據權利要求6所述的式(i)化合物或其藥用鹽，其中：

8.根據權利要求7所述的式(i)化合物或其藥用鹽，其中：

9.根據權利要求1或2所述的式(ii)化合物或其藥用鹽，其中a為：

10.根據權利要求1所述的式(i)化合物，其中：

11.根據權利要求10所述的式(i)化合物，其中：

12.根據權利要求11所述的式(i)化合物，其中：

13.根據權利要求1所述的式(i)或式(ii)化合物或其藥用鹽，其中所述式(i)或式(ii)化合物選自：

14.根據權利要求1、2、9和13中任一項所述的式(ii)化合物在制造根據權利要求1至8和10至13中任一項所述的式(i)化合物中的用途。

15.一種制造根據權利要求1至8和10至13中任一項所述的式(i)化合物的方法，所述方法包括使胺4，

16.根據權利要求1至8和10至13中任一項所述的式(i)化合物，其根據權利要求15所述的方法進行制造。

17.根據權利要求1至8和10至13中任一項所述的式(i)化合物，其用于單酰基甘油脂肪酶(magl)占用研究。

18.根據權利要求1至8和10至13中任一項所述的式(i)化合物，其用于哺乳動物中單酰基甘油脂肪酶(magl)的診斷成像。

19.根據權利要求1至8和10至13中任一項所述的式(i)化合物，其用于產生單酰基甘油脂肪酶(magl)平衡和動力學結合數據。

20.根據權利要求1至8和10至13中任一項所述的式(i)化合物在單酰基甘油脂肪酶(magl)占用研究中的用途。

21.根據權利要求1至8和10至13中任一項所述的式(i)化合物在哺乳動物中單酰基甘油脂肪酶(magl)的診斷成像中的用途。

22.根據權利要求1至8和10至13中任一項所述的式(i)化合物用于產生單酰基甘油脂肪酶(magl)平衡和動力學結合數據的用途。

23.一種研究單酰基甘油脂肪酶(magl)占用的方法，所述方法包括使magl與根據權利要求1至8和10至13中任一項所述的式(i)化合物接觸。

24.一種對哺乳動物中的單酰基甘油脂肪酶(magl)進行診斷成像的方法，所述方法包括使magl與根據權利要求1至8和10至13中任一項所述的式(i)化合物接觸。

25.一種產生單酰基甘油脂肪酶(magl)平衡和動力學結合數據的方法，所述方法包括使magl與根據權利要求1至8和10至13中任一項所述的式(i)化合物接觸。

26.如前所述的本發明。

技術總結
本發明提供了具有通式(I)或通式(II)的化合物，或其藥用鹽，其中A、L、n以及R1至R3如本文所定義；包括所述化合物的組合物；制造所述化合物的方法；以及使用所述化合物的方法。

技術研發人員：約爾格·本茲,莫德·吉魯,烏韋·邁克爾·格萊瑟,莫妮卡·勞拉·古德曼,阿克塞爾·亨特奇,伯德·庫茵,賴納·赫根·馬丁,馬克·納扎雷,菲昂·蘇珊娜·奧哈拉,杰羅姆·保羅,貝恩德·皮爾曼,馬丁·里特爾
受保護的技術使用者：豪夫邁·羅氏有限公司
技術研發日：
技術公布日：2025/4/24