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用于治療癌癥的2-S金剛乙胺和2-R金剛乙胺的鹽的制作方法

文檔序號:41769377發布日期:2025-04-29 18:39閱讀:來源:國知局

技術特征:

1.一種包含2-s-金剛乙胺和富馬酸的鹽。

2.根據權利要求1所述的鹽,其中所述鹽是無水的。

3.根據權利要求1或2所述的鹽,其中所述鹽是結晶的。

4.根據權利要求3所述的鹽,其具有包含在約6.0920處的峰的x射線粉末衍射圖。

5.根據權利要求3所述的鹽,其還包含在約14.362θ、約17.562θ、約18.452θ、約18.812θ和/或約27.172θ處的峰。

6.一種包含2-s-金剛乙胺和酒石酸的鹽。

7.根據權利要求6所述的鹽,其中所述鹽是無水的。

8.根據權利要求6或7所述的鹽,其中所述鹽是結晶的。

9.根據權利要求8所述的鹽,其具有包含在約7.5020處的峰的x射線粉末衍射圖。

10.根據權利要求9所述的鹽,其還包含在約17.642θ、約18.682θ、約15.432θ、約19.372θ和/或約22.482θ處的峰。

11.一種包含2-s-金剛乙胺和半乳糖二酸的鹽。

12.根據權利要求11所述的鹽,其中所述鹽是無水的。

13.根據權利要求11或12所述的鹽,其中所述鹽是結晶的。

14.根據權利要求13所述的鹽,其具有包含在約5.712θ處的峰的x-射線粉末衍射圖。

15.根據權利要求14所述的鹽,其還包含在約15.852θ、約16.962θ、約19.762θ和/或約19.432θ處的峰。

16.根據權利要求13所述的鹽,其具有包含5.832θ處的峰的x射線粉末衍射圖。

17.根據權利要求16所述的鹽,其還包含在約14.892θ、約16.872θ、約17.622θ、約39.872θ和/或約19.722θ處的峰。

18.一種包含2-s-金剛乙胺和苯甲酸的鹽。

19.根據權利要求18所述的鹽,其中所述鹽是無水的。

20.根據權利要求18或19所述的鹽,其中所述鹽是結晶的。

21.根據權利要求29所述的鹽,其具有包含在7.852θ處的峰的x射線粉末衍射圖。

22.根據權利要求21所述的鹽,其還包含在約9.722θ、約11.492θ、約12.292θ、約15.662θ、約19.962θ、約29.382θ和/或約29.912θ處的峰。

23.一種包括2-s-金剛乙胺和苯磺酸鹽的鹽。

24.根據權利要求23所述的鹽,其中所述鹽是無水的。

25.根據權利要求23或24所述的鹽,其中所述鹽是結晶的。

26.根據權利要求25所述的鹽,其具有包含在6.212θ處的峰的x-射線衍射粉末圖。

27.根據權利要求26所述的鹽,其還包含在約8.022θ、約8.442θ、約14.112θ、約15.392θ、約16.912θ和/或約19.982θ處的峰。

28.根據權利要求25所述的鹽,其具有包含8.942θ處的峰的x射線衍射粉末圖。

29.根據權利要求26所述的鹽,其還包含在約8.452θ、約14.132θ、約15.372θ、約16.862θ和/或約19.192θ處的峰。

30.2-s-金剛乙胺的晶型,其中xrpd峰為約14.362θ、約17.562θ、約18.452θ、約18.812θ和/或約27.172θ。

31.一種組合物,其包含2-s金剛乙胺的鹽。

32.根據權利要求31所述的組合物,其中所述鹽是富馬酸鹽、酒石酸鹽、半乳糖二酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽或其組合。

33.根據權利要求32所述的組合物,其中所述鹽是富馬酸鹽。

34.根據權利要求33所述的組合物,其中所述富馬酸鹽是富馬酸鹽a型。

35.根據權利要求31-34中任一項所述的組合物,其特征在于以下一種或多種:

36.根據權利要求32所述的組合物,其中所述鹽是酒石酸鹽。

37.根據權利要求36所述的組合物,其中所述酒石酸鹽是酒石酸鹽a型。

38.根據權利要求31或36-37中任一項所述的組合物,其特征在于以下一種或多種:

39.根據權利要求32所述的組合物,其中所述鹽是半乳糖二酸鹽。

40.根據權利要求39所述的組合物,其中所述半乳糖二酸鹽是a型半乳糖二酸鹽。

41.根據權利要求31或39-49中任一項所述的組合物,其特征在于以下一種或多種:

42.根據權利要求39所述的組合物,其中所述半乳糖二酸鹽是b型半乳糖二酸鹽。

43.根據權利要求31或39-49或42中任一項所述的組合物,其特征在于以下一種或多種:

44.根據權利要求32所述的組合物,其中,所述鹽是苯甲酸鹽。

45.根據權利要求44所述的組合物,其中所述苯甲酸鹽是a型苯甲酸鹽。

46.根據權利要求31或44-45中任一項所述的組合物,其特征在于以下一種或多種:

47.根據權利要求32所述的組合物,其中所述鹽是苯磺酸鹽。

48.根據權利要求47所述的組合物,其中所述苯磺酸鹽是a型苯磺酸鹽。

49.根據權利要求31或44-45中任一項所述的組合物,其特征在于以下一種或多種:

50.根據權利要求47所述的組合物,其中所述苯磺酸鹽是b型苯磺酸鹽。

51.根據權利要求31或50所述的組合物,其特征在于以下一種或多種:

52.根據權利要求31-51中任一項所述的組合物,其中所述組合物是結晶的。

53.根據權利要求1所述的鹽,其中差示掃描量熱分析基本上如圖11所示。

54.根據權利要求1所述的鹽,其中差示掃描量熱分析基本上如圖12所示。

55.根據權利要求1所述的鹽,其中差示掃描量熱分析基本上如圖13所示。

56.根據權利要求1所述的鹽,其中差示掃描量熱分析基本上如圖14所示。

57.根據權利要求1所述的鹽,其中差示掃描量熱分析基本上如圖15所示。

58.根據權利要求1所述的鹽,其中差示掃描量熱分析基本上如圖16所示。

59.根據權利要求1所述的鹽,其中差示掃描量熱分析基本上如圖17所示。

60.根據權利要求1所述的鹽,其中差示掃描量熱分析基本上如圖18所示。

61.根據權利要求1所述的鹽,其中差示掃描量熱分析基本上如圖19所示。

62.根據權利要求1所述的鹽,其中差示掃描量熱分析基本上如圖20所示。

63.根據權利要求1所述的鹽,其中差示掃描量熱分析基本上如圖21所示。

64.一種2-s-金剛乙胺的鹽,其特征在于,在熱重分析中,在0℃至150℃的溫度下,樣品重量損失約為0.01w/w%。

65.根據前述權利要求所述的鹽,其中所述鹽是酒石酸鹽。

66.一種2-s-金剛乙胺的鹽,其特征在于,在0℃至150℃的溫度下,在熱重分析中樣品重量損失為約6.72w/w%損失。

67.根據前述權利要求所述的鹽,其中所述鹽是馬來酸鹽。

68.一種2-s-金剛乙胺的鹽,其特征在于,在熱重分析中,在0℃至85℃的溫度下,樣品重量損失約為10.30w/w%。

69.根據前述權利要求所述的鹽,其中所述鹽是馬尿酸鹽。

70.一種2-s-金剛乙胺的鹽,其特征在于,在熱重分析中,在0℃至150℃的溫度下,樣品重量損失約為0.15w/w%。

71.如前一項權利要求所述的鹽,其中所述鹽是半乳糖二酸鹽。

72.一種2-s-金剛乙胺的鹽,其特征在于,在熱重分析中,在0℃至150℃的溫度下,樣品重量損失約為0.00w/w%。

73.如前一項權利要求所述的鹽,其中所述鹽是半乳糖二酸鹽。

74.一種2-s-金剛乙胺的鹽,其特征在于,在熱重分析中,在0℃至100℃的溫度,樣品重量損失為約0.26w/w%。

75.根據前述權利要求所述的鹽,其中所述鹽是苯甲酸鹽。

76.一種2-s-金剛乙胺的鹽,其特征在于,在熱重分析中,在0℃至110℃的溫度下,樣品重量損失為約14.77w/w%。

77.根據前述權利要求所述的鹽,其中所述鹽是苯甲酸鹽。

78.一種2-s-金剛乙胺的鹽,其特征在于,在熱重分析中,在0℃和150℃的溫度下,樣品重量損失為約1.68w/w%損失。

79.根據前一權利要求所述的鹽,其中所述鹽是龍膽酸鹽。

80.2-s-金剛乙胺的鹽,其特征在于,在熱重分析中,在0℃至200℃的溫度下,樣品重量損失為約3.55w/w%損失。

81.根據前述權利要求所述的鹽,其中所述鹽是甲苯磺酸鹽。

82.一種2-s-金剛乙胺的鹽,其特征在于,在熱重分析中,在0℃至200℃的溫度下,樣品重量損失為約0.02w/w%損失。

83.根據前述權利要求所述的鹽,其中所述鹽是苯磺酸鹽。

84.一種2-s-金剛乙胺的鹽,其特征在于,在熱重分析中,在0℃至200℃的溫度下,樣品重量損失約為0.09w/w%。

85.根據前述權利要求所述的鹽,其中所述鹽是苯磺酸鹽。

86.一種2-s-金剛乙胺的鹽,其中所述鹽顯示包括在約221℃的吸熱峰的差示掃描量熱法。

87.根據前述權利要求所述的鹽,其中所述鹽是酒石酸鹽。

88.一種2-s-金剛乙胺的鹽,其中所述鹽的差示掃描量熱分析包括在約63℃、74℃和121℃的吸熱峰。

89.根據前述權利要求所述的鹽,其中所述鹽是馬來酸鹽。

90.一種2-s-金剛乙胺的鹽,其中所述鹽的差示掃描量熱分析包括在約62℃的吸熱峰。

91.根據前述權利要求所述的鹽,其中所述鹽是馬尿酸鹽。

92.一種2-s-金剛乙胺的鹽,其中所述鹽的差示掃描量熱分析包括在約193℃的吸熱峰。

93.根據前一項權利要求所述的鹽,其中所述鹽是半乳糖二酸鹽。

94.一種2-s-金剛乙胺的鹽,其中所述鹽的差示掃描量熱分析包括在約195℃的吸熱峰。

95.根據前一項權利要求所述的鹽,其中所述鹽是半乳糖二酸鹽。

96.一種2-s-金剛乙胺的鹽,其中所述鹽的差示掃描量熱分析包括在約199℃的吸熱峰。

97.根據前述權利要求所述的鹽,其中所述鹽是苯甲酸鹽。

98.一種2-s-金剛乙胺的鹽,其中所述鹽的差示掃描量熱分析包括在約198℃的吸熱峰。

99.根據前述權利要求所述的鹽,其中所述鹽是苯甲酸鹽。

100.一種2-s-金剛乙胺的鹽,其中所述鹽的差示掃描量熱分析包括在約206℃的吸熱峰。

101.根據前述權利要求所述的鹽,其中所述鹽是龍膽酸鹽。

102.一種2-s-金剛乙胺的鹽,其中所述鹽的差示掃描量熱分析包括在約214℃的吸熱峰。

103.根據前述權利要求所述的鹽,其中所述鹽是甲苯磺酸鹽。

104.一種2-s-金剛乙胺的鹽,其中所述鹽的差示掃描量熱分析包括在約223℃的吸熱峰。

105.根據前述權利要求所述的鹽,其中所述鹽是苯磺酸鹽。

106.一種2-s-金剛乙胺的鹽,其中所述鹽的差示掃描量熱分析包括在約232℃的吸熱峰。

107.根據前述權利要求所述的鹽,其中所述鹽是苯磺酸鹽。

108.一種2-s-金剛乙胺的鹽,其特征在于晶體粒徑為1-50μm。

109.一種2-s-金剛乙胺的鹽,其特征在于xrpd衍射圖基本上如圖4所示。

110.一種2-s-金剛乙胺的鹽,其特征在于xrpd衍射圖基本上如圖5所示。

111.一種2-s-金剛乙胺的鹽,其特征在于xrpd衍射圖基本上如圖6所示。

112.一種2-s-金剛乙胺的鹽,其特征在于xrpd衍射圖基本上如圖7所示。

113.一種2-s-金剛乙胺的鹽,其特征在于xrpd衍射圖基本上如圖8所示。

114.一種2-s-金剛乙胺的鹽,其特征在于xrpd衍射圖基本上如圖9所示。

115.一種2-s-金剛乙胺的鹽,其特征在于xrpd衍射圖基本上如圖10所示。

116.根據權利要求110所述的2-s-金剛乙胺的鹽,其中2-s-金剛乙胺的鹽是2-s-金剛乙胺的酒石酸鹽。

117.根據權利要求109所述的2-s-金剛乙胺的鹽,其中2-s-金剛乙胺的鹽是2-s-金剛乙胺的富馬酸鹽。

118.根據權利要求111或112所述的2-s-金剛乙胺的鹽,其中2-s-金剛乙胺的鹽是2-s-金剛乙胺的半乳糖二酸鹽。

119.根據權利要求113所述的2-s-金剛乙胺的鹽,其中2-s-金剛乙胺的鹽是2-s-金剛乙胺的苯甲酸鹽。

120.根據權利要求114-115任一項所述的2-s-金剛乙胺鹽,其中2-s-金剛乙胺鹽是2-s-金剛乙胺苯磺酸鹽。

121.一種治療有需要的受試者的癌癥的方法,所述方法包括向所述受試者施用有效治療量的前述權利要求中任一項所述的鹽或組合物。

122.根據權利要求121所述的方法,其中所述癌癥選自黑素瘤、頭頸癌、肺癌、結腸癌、乳腺癌、食管癌、胰腺癌、前列腺癌、宮頸癌和胃癌中的一種或多種。

123.根據權利要求121-122任一項所述的方法,其中所述癌癥是肉瘤、癌、淋巴瘤或白血病。

124.根據權利要求123所述的方法,其中所述癌是鱗狀細胞癌。

125.根據權利要求124所述的方法,其中所述鱗狀細胞癌是頭頸部鱗狀細胞癌。

126.根據權利要求122所述的方法,其中所述癌癥選自頭頸癌、乳腺癌和黑素瘤。

127.根據權利要求121-126中任一項所述的方法,其中所述癌癥是hpv相關癌癥。

128.根據權利要求127所述的方法,其中所述hpv相關癌癥與hpv的α屬相關。

129.根據權利要求121-128中任一項所述的方法,其中來自受試者的一種或多種癌細胞表達人乳頭瘤病毒(hpv)蛋白。

130.根據權利要求129所述的方法,其中所述hpv蛋白是hpv?e5蛋白。

131.根據權利要求130所述的方法,其中所述hpv?e5蛋白來自一種或多種hpv亞型,所述hpv亞型選自hpv?6、hpv?11、hpv?16、hpv?18、hpv?31、hpv?33、hpv?35、hpv?39、hpv?45、hpv?51、hpv?52、hpv?56、hpv?58、hpv?66和hpv?69。

132.根據權利要求131所述的方法,其中所述hpv蛋白是來自hpv?16的e5

133.根據權利要求131所述的方法,其中所述hpv蛋白是來自hpv?18的e5。

134.一種治療受試者的癌癥的方法,所述方法包括:

135.根據權利要求134所述的方法,其中所述癌癥與hpv的α屬有關。

136.根據權利要求134或135所述的方法,其中所述hpv蛋白是hpve5、e6或e7蛋白中的一種或多種。

137.根據權利要求136所述的方法,其中所述hpv?e5、e6或e7蛋白來自一種或多種hpv亞型,所述hpv亞型選自hpv?6、hpv?11、hpv?16、hpv?18、hpv?31、hpv?33、hpv?35、hpv?39、hpv?45、hpv?51、hpv?52、hpv?56、hpv?58、hpv?66和hpv?69。

138.根據權利要求134-137中任一項所述的方法,其中所述癌癥選自頭頸癌、粘膜鱗狀細胞癌、皮膚鱗狀細胞癌、肝癌、宮頸癌、陰道癌、外陰癌、陰莖癌和肛門癌。

139.根據權利要求121-138中任一項所述的方法,其中所述方法還包括施用另外的抗癌劑。

140.根據權利要求139所述的方法,其中所述另外的抗癌劑選自:卡鉑、順鉑、吉西他濱、甲氨蝶呤、紫杉醇、培美曲塞、洛莫司汀、替莫唑胺、達卡巴嗪及其組合。

141.根據權利要求139-140中任一項所述的方法,其中所述另外的抗癌劑是免疫療法。

142.根據權利要求141所述的方法,其中所述另外的抗癌劑是免疫檢查點抑制劑。

143.根據權利要求139-140中任一項所述的方法,其中所述免疫檢查點抑制劑靶向以下一種或多種:ctla-4、pd-1、pd-l1、btla、lag-3、a2ar、tim-3、b7-h3、vista和ido。

144.根據權利要求142或143所述的方法,其中所述免疫檢查點抑制劑選自:伊匹單抗、納武單抗、派姆單抗、阿特珠單抗、阿維魯單抗、德瓦魯單抗、曲美木單抗、西米普利單抗及其組合。

145.根據權利要求121-144中任一項所述的方法,其中所述方法還包括使所述受試者經受放射療法、手術或其組合。

146.根據權利要求121-144中任一項所述的方法,其中所述受試者是人。

147.一種在需要治療的受試者中治療癌前hpv病變的方法,其包括施用有效治療量的根據前述權利要求中任一項所述的鹽或組合物。

148.根據權利要求147所述的方法,其中所述hpv病變與hpv的α屬有關。

149.根據權利要求147-148中任一項所述的方法,其中所述hpv癌前病變是子宮頸、皮膚、尿道、鼻腔、鼻旁竇、喉、氣管支氣管粘膜或口腔的病變。

150.根據權利要求147-149中任一項所述的方法,其中所述hpv癌前病變表達選自hpve5、e6或e7蛋白中的一種或多種的一種或多種hpv蛋白。

151.根據權利要求150所述的方法,其中所述hpv?e5、e6或e7蛋白來自一種或多種hpv亞型,所述亞型選自hpv?6、hpv?11、hpv?16、hpv?18、hpv?31、hpv?33、hpv?35、hpv?39、hpv45、hpv?51、hpv?52、hpv?56、hpv?58、hpv?66和hpv?69中的一種或多種。

152.根據權利要求121-151任一項所述的方法,其中金剛乙胺通過局部、口服、皮下或胃腸外給藥。

153.一種在家禽中治療或預防禽流感的方法,所述方法包括施用有效治療量的根據前述權利要求中任一項所述的鹽或組合物。

154.根據權利要求153所述的方法,其中所述禽流感是h5n1。

155.根據權利要求121-154任一項所述的方法,其中與施用2-s金剛乙胺的鹽或組合物相關的副作用與外消旋金剛乙胺或對映純2-r金剛乙胺相關的副作用相比降低。

156.一種組合物,其包含:根據前述權利要求中任一項所述的鹽或組合物,以及一種或多種免疫檢查點抑制劑。

157.根據權利要求156所述的組合物,其中所述一種或多種免疫檢查點抑制劑包括ctla-4、pd-1、pd-l1、btla、lag-3、a2ar、tim-3、b7-h3、vista、ido或其任何組合。

158.根據前述權利要求中任一項所述的鹽或組合物,其中所述鹽或組合物包含對映純的2-s-金剛乙胺。

159.根據前述權利要求中任一項所述的鹽或組合物,其中所述鹽或組合物不包含r-金剛乙胺。

160.根據前述權利要求中任一項所述的組合物,其中所述鹽或組合物被配制用于注射。

161.一種制備2-s-金剛乙胺鹽的方法,包括:

162.根據權利要求161所述的方法,其中所述第一溶劑選自甲醇、乙醇、氯仿和水。


技術總結
本文公開了純化的2?S金剛乙胺或純化的2?R金剛乙胺或其藥學上可接受的鹽用于治療需要治療的對象的癌癥和癌前病變的用途,所述癌癥和癌前病變包括與乳頭瘤病毒相關的癌癥和癌前病變。

技術研發人員:理查德·蘭普金,丹尼爾·沃爾特斯
受保護的技術使用者:托拉根公司
技術研發日:
技術公布日:2025/4/28
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