本發明涉及一種亞硝基色瑞替尼的制備方法，屬于藥物合成領域。

背景技術：

1、色瑞替尼（ceritinib），化學名為5-氯-n4?-[?(2-異丙基磺?；?苯基]-n2-[2-異丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基]?-2,4-嘧啶二胺,是瑞士諾華?(novartis)?公司研制的第二代間變性淋巴瘤?激酶?(anaplastic?lymphoma?kinase，alk)?受體抑制劑，臨床上用于間變性淋巴瘤激酶突變陽性或不能耐受克唑替尼的轉移性非小細胞肺癌治療的一線藥物，2014?年經da批準上市，2018?年在中國批準上市。其結構如下所示：

2、

3、?陳莉等在《中國現代應用藥學》，2021?年?12?月第?38?卷第?24?期公開了四種含警示結構的潛在的基因毒性雜質，具體結構如下：

4、

5、其中化合物2和化合物13含有苯胺類警示結構，化合物6和化合物7含硝基苯類警示結構。

6、根據ich?m7指南，為了進一步對色瑞替尼在制備或存貯過程中可能產生的亞硝基基因毒性雜質進行研究，有必要對該雜質進行制備工藝的探索。

技術實現思路

1、本發明公開了一種亞硝基色瑞替尼的制備方法，通過采用低溫硝化反應，有效控制了其他副反應的發生，制備出合格的雜質對照品。

2、本發明的上述技術目的是通過以下技術方案得以實現的：

3、一種亞硝基色瑞替尼的制備方法，包括以下步驟：

4、以2,5-二?氯-?n-[2-(異丙基磺?；?苯基]嘧啶-4-胺（起始原料1）和4-(4-氨基-5-異丙氧基-2-甲基苯基)-1-哌啶羧酸叔丁酯（起始原料2為起始原料，在適當投料比（摩爾比）、反應溶劑和催化劑下加熱回流直至反應完全，冷卻析晶得到中間體：4-[4-[[5-氯-4-[[2(異丙基磺?；?苯基]氨基]嘧啶-2-基]氨基]-5-異丙氧基-2-甲基苯基]-1-哌啶羧酸叔丁酯。

5、（2）將中間體用適當的強酸處理，脫去保護基，得到色瑞替尼；

6、（3）最后將色瑞替尼在適宜有機溶劑中，在低溫和酸性條件下用亞硝酸鈉與色瑞替尼反應得到亞硝基色瑞替尼。

7、通過采用上述技術方案，通過簡單的三步工藝制備得到亞硝基色瑞替尼，制備方法簡單，原料易得。

8、反應過程為：

9、

10、具體實施方案如下：第一步反應中所述的適當投料比（摩爾比）為：起始原料1：起始原料2=1:1~1:1.5;優選：1:1.2；適宜溶劑為：甲醇、乙醇或者異丙醇；溶劑的用量為：有機溶劑:起始原料（1+2）=4-6倍（體積/質量）；催化劑為：三乙胺或二（異丙基）胺；催化劑的用量為：催化劑:起始原料1=0.1:1~0.5:1（摩爾比）；冷卻析晶溫度為：0-5℃，析晶時間為：0.5-2小時；

11、第二步反應中所述的適當強酸為：三氟醋酸；用量為：三氟醋酸：中間體=5:1（v/m）；

12、第三步反應中所述的適宜有機溶劑為：二氯甲烷、三氯甲烷或1,2-二氯乙烷；溶劑用量為：有機溶劑:起始原料（1+2）=5-10倍（體積/質量）；所述的酸性條件為：濃鹽酸；調節ph值為：1~2；所述的低溫為：0~10℃，優選：0℃。

13、綜上所述，本發明具有以下有益效果：

14、本發明反應路線步驟較少，反應條件溫和，不涉及苛刻條件的反應，不涉及高壓危險工藝；同時，各步驟轉化率高，質量穩定可靠；另外，本發明的原材料價格低廉，成本較低；最后，由于合成條件溫和，產生副產物少，所得產品純度較高，符合質量研究的要求。

15、附圖

16、附圖1：亞硝基色瑞替尼hplc圖譜

1.一種色瑞替尼基因毒性雜質亞硝基色瑞替尼的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

2.工藝過程如下：

3.根據權利要求1所述的亞硝基色瑞替尼的制備方法，其特征在于：步驟（1）中所述的適當投料比（摩爾比）為：起始原料1：起始原料2=1:1~1:1.5。

4.根據權利要求1所述的亞硝基色瑞替尼的制備方法，其特征在于：步驟（1）中所述的適宜溶劑為：甲醇、乙醇或者異丙醇；溶劑的用量為：有機溶劑:起始原料（1+2）=4-6倍（體積/質量）。

5.根據權利要求1所述的亞硝基色瑞替尼的制備方法，其特征在于：步驟（1）中所述的催化劑為：三乙胺或二（異丙基）胺；催化劑的用量為：催化劑:起始原料1=0.1:1~0.5:1（摩爾比）。

6.根據權利要求1所述的亞硝基色瑞替尼的制備方法，其特征在于：步驟（1）中所述的冷卻析晶溫度為：0-5℃，析晶時間為：0.5-2小時。

7.根據權利要求1所述的亞硝基色瑞替尼的制備方法，其特征在于：步驟（2）中所述的適當強酸為：三氟醋酸；用量為：三氟醋酸：中間體=5:1（v/m）。

8.根據權利要求1所述的亞硝基色瑞替尼的制備方法，其特征在于：步驟（3）中所述的適宜有機溶劑為：二氯甲烷、三氯甲烷或1,2-二氯乙烷；溶劑用量為：有機溶劑:起始原料（1+2）=5-10倍（體積/質量）。

9.根據權利要求1所述的亞硝基色瑞替尼的制備方法，其特征在于：步驟（3）中所述的酸性條件為：濃鹽酸；調節ph值為：1~2。

10.根據權利要求1所述的亞硝基色瑞替尼的制備方法，其特征在于：步驟（3）中所述的低溫為：0~10℃。