本發明屬于醫藥，涉及一種α-酮異亮氨酸鈣中間體的合成方法，具體涉及一種α-酮異亮氨酸鈣中間體的合成方法及在制備α-酮異亮氨酸鈣中的應用。

背景技術：

1、近年來，隨著發病率越來越高，且越發趨于年輕化，慢性腎臟病(ckd)的治療越來越受到人們的重視。慢性腎臟病(ckd)一旦進入晚期，治療藥物及護理的費用暴增。

2、復方a-酮酸片(商品名：開同)為復方制劑，含4種酮氨基酸鈣、1種羥氨基酸鈣和5種氨基酸，主要用于配合低蛋白飲食，預防和治療因慢性腎功能不全(慢性腎衰竭)而造成蛋白質代謝失調引起的損害，能一定程度上減緩腎病的進展。

3、α-酮異亮氨酸鈣是復方α-酮酸片主要成分之一，其結構式如下所示：

4、

5、根據現有技術報道，現有制備α-酮異亮氨酸鈣或其中間體α-酮異亮氨酸的方法主要有：

6、路線1：期刊文獻(j.org.chem.1963,28(11):3088-3092)公開了中間體α-酮異亮氨酸的制備路線，首先以氰乙酸乙酯和丁酮為起始物，經knoevenagel-cope反應制得2-亞丁基氰乙酸乙酯，而后經氧化、水解反應制得α-酮異亮氨酸。此路線反應步驟長(6步)且操作復雜，起始物氰乙酸乙酯毒性大，氧化反應使用雙氧水不利于安全生產，不利于工業化生產。

7、路線2(1、發明專利：公開號為gb1550993a，申請日為1977.10.05；2、期刊文獻：《化工時刊》,2007,21(12):5-8)：公開了采用海因法制備α-酮異亮氨酸鈣和其中間體α-酮異亮氨酸。以海因和丁酮為起始物，經過縮合反應制得2-亞丁基海因，而后經水解、酸化反應制得α-酮異亮氨酸，并進一步制得α-酮異亮氨酸鈣。此路線反應步驟短(4步)且操作簡單，起始物易得且毒性小，不涉及危險反應，但水解反應生成雜質多且收率低，仍需要進一步改進和優化。

8、路線3(公開號為cn103044238b的發明專利，申請日為2012.11.26)：草酸二乙酯與2-甲基丁醛在醇鈉催化下，在醇中反應制備得到消旋酮異亮氨酸鈣粗品，而后采用水和有機溶劑精制得到消旋酮異亮氨酸鈣成品，有機溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、丙酮、四氫呋喃中的一種。該反應使用醇鈉?；噭?，后處理廢液較多，采用有機溶劑，三廢處理難度大，不利于工業化生產。

9、可知，相比路線1和3，路線2避免了毒性大物料使用和氧化反應實施，改進空間較大，現有技術還公開了路線2海因法的改進方法。

10、路線2的改進方法1：

11、先制得酮異亮氨酸鹽，再加入鈣鹽制得酮異亮氨酸鈣成品。

12、現有技術(公開號為cn113735727b的發明專利，申請日為2020.05.30)公開了一種消旋酮異亮氨酸鈣及其中間體的制備方法，消旋酮異亮氨酸鈣中間體的制備方法包括以下步驟：

13、(1)海因與丁酮在氨水中反應，得到包含消旋酮異亮氨酸鈣中間體亞仲丁基海因的反應混合物；(2)向步驟(1)的所述反應混合物中加入強堿反應，得到消旋酮異亮氨酸鈣中間體消旋酮異亮氨酸鹽。步驟(2)中，反應采用了有機溶劑(乙醇、異丙醇、甲醇中的一種或多種)。得到消旋酮異亮氨酸鈣中間體后，將其與鈣鹽反應，得到消旋酮異亮氨酸鈣。

14、現有技術(公開號為cn1117776947a的發明專利，申請日為2023.12.01)公開了一種消旋酮異亮氨酸鈉及消旋酮異亮氨酸鈣的制備方法，消旋酮異亮氨酸鈉的制備方法包括海因與丁酮在溶劑作用下先低溫反應，再升溫反應，調ph，得到消旋酮異亮氨酸鈉。低溫反應中采用了醇(甲醇、乙醇或異丙醇)。得到消旋酮異亮氨酸鈉后，加入鈣鹽，將其與鈣鹽反應，得到消旋酮異亮氨酸鈣。

15、可知，以上技術在制備消旋酮異亮氨酸鈣的過程中均采用了醇類有機溶劑，后處理步驟繁瑣，三廢處理難度大。

16、路線2的改進方法2：

17、先制得酮異亮氨酸鈣粗品，再對酮異亮氨酸鈣粗品精制得酮異亮氨酸鈣成品。

18、現有技術(公開號為cn106045843b的發明專利，申請日為2016.06.16)公開了一種消旋酮異亮氨酸鈣的生產工藝，包括2-亞丁基海因的制備、消旋酮異亮氨酸鈣粗品的制備和消旋酮異亮氨酸鈣粗品的精制。其中，消旋酮異亮氨酸鈣粗品的制備步驟包括：將2-亞丁基海因與氫氧化鈉溶液混合，回流反應，待2-亞丁基海因完全溶解后，停止加熱，冷卻至室溫，調ph值至0.5-1.5，加乙酸乙酯萃取，加活性炭脫色，過濾，向濾液中滴加無水氯化鈣水溶液，析出固體，然后經過過濾、洗滌，30-35℃保溫處理4-5h，得到消旋酮異亮氨酸鈣粗品。消旋酮異亮氨酸鈣粗品的精制步驟包括：將消旋酮異亮氨酸鈣粗品溶于水，經丙酮或乙醇重結晶，得到消旋酮異亮氨酸鈣。

19、現有技術(公開號為cn110627637b的發明專利，申請日為2019.09.25)公開了一種一種一步法制備消旋酮異亮氨酸鈣的方法，以海因和丁酮為原料，在溶劑和單乙醇胺的存在下反應，反應后加入氫氧化鈉水解、成鹽、結晶得到消旋酮異亮氨酸鈣粗品濕品，再經溶解、活性炭吸附、過濾、析晶、乙醇洗滌和干燥得到消旋酮異亮氨酸鈣。

20、可知，2-亞丁基海因水解后α-酮異亮氨酸鹽的堿性反應液雜質多且濃度大，以上技術在制備消旋酮異亮氨酸鈣的過程中采用丙酮或乙醇重結晶、活性炭吸附、乙醇洗滌等進一步純化的方法，仍需采用有機溶劑，三廢處理難度大，后處理步驟繁瑣。

21、路線2的改進方法3：

22、先制備酮異亮氨酸，再加入鈣鹽制得酮異亮氨酸鈣。

23、現有技術(公開號為cn106316828a的發明專利，申請日為2016.08.16)公開了一種高純度α-酮異亮氨酸鈣二水合物制備方法，以亞仲丁基海因或亞異丙基海因為原料，與含緩沖液的堿液進行微負壓開環反應，得到相應的α-酮異亮氨酸鹽；將得到的α-酮異亮氨酸鹽先用烴類、鹵代烴類、酮類或醚類溶劑萃取除雜，再酸化得到相應的α-酮異亮氨酸粗品，接著又用烴類、鹵代烴類、酮類或醚類溶劑萃取除雜，然后用活性炭、白土或樹脂吸附精制獲得α-酮異亮氨酸；將得到的α-酮酸制成鈣鹽，結晶得到α-酮酸鈣二水合物。

24、可知，以上技術在制備酮異亮氨酸的過程中采用多次有機溶劑萃取和吸附除雜，后處理步驟繁瑣，三廢處理難度大。

25、綜上所述，目前公開的制備α-酮異亮氨酸鈣的方法，產品雜質過多且不易精制，后處理繁瑣且三廢處理難度大的問題依然存在，在工業化生產中，仍然存在進一步改進和優化的需求。

技術實現思路

1、針對2-亞丁基海因水解后α-酮異亮氨酸鹽的堿性反應液存在雜質多且濃度大的問題，現有技術中路線2的改進方法多采取調酸后“制備酮異亮氨酸鈉&制備酮異亮氨酸鈣”，“制備酮異亮氨酸鈣粗品&精制”或“萃取制備酮異亮氨酸&成鈣鹽”的方式制備得到純度合格的酮異亮氨酸鈣產品。后處理繁瑣且三廢處理難度大的問題依然存在。本發明針對現有技術存在的問題，提供了一種α-酮異亮氨酸鈣中間體的合成方法及在制備α-酮異亮氨酸鈣中的應用。將水解反應工藝參數進行優化，同時創造性的通過蒸餾方式制備得到α-酮異亮氨酸的水溶液后，有效降低了α-酮異亮氨酸的雜質水平，而后與鈣鹽攪拌反應可直接制備得到高純度的α-酮異亮氨酸鈣產品。整個反應過程以無污染的水作為反應溶劑，反應路線綠色環保，有效避免了對環境產生的三廢污染問題，適合工業化大規模生產，具有較高的產業化價值。

2、為實現上述目的，本發明采用的技術方案如下：

3、第一方面，本發明提供了一種α-酮異亮氨酸鈣中間體的合成方法，包括：

4、1)：采用堿水解2-亞丁基海因，制備得到α-酮異亮氨酸鹽的堿性溶液；

5、2)：將步驟1)得到的α-酮異亮氨酸鹽的堿性溶液調節ph至酸性，蒸餾，制備得到α-酮異亮氨酸的水溶液，即為α-酮異亮氨酸鈣中間體。

6、所述步驟1)中，水解的溫度為95～100℃；水解的時間為7～10h。所述堿選自氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鈣、氫氧化鉀中的任意一種，優選為naoh。所述堿和2-亞丁基海因的摩爾比為3.1～3.5:1，優選為3.3:1。在一個實施例中，所述堿為氫氧化鈉，氫氧化鈉和2-亞丁基海因的摩爾比為3.1～3.5:1，優選為3.3:1。

7、在一個實施例中，所述步驟1)具體為：在95～100℃條件下，向naoh的水溶液中加入2-亞丁基海因，進行水解反應，制備得到α-酮異亮氨酸鈉的堿性溶液。優選地，所述naoh的水溶液濃度為285mg/ml。

8、所述步驟2)中，ph的范圍為0.5～2.0。所述調節ph至酸性具體為：采用鹽酸、硝酸、硫酸中的任意一種調節ph至酸性。所述蒸餾的過程中，蒸餾頭溫度為40-50℃；蒸餾的真空度為-0.08～-0.1mpa。

9、在一個實施例中，α-酮異亮氨酸鈣中間體的合成方法，包括：

10、1)在95～100℃條件下，向naoh的水溶液中加入2-亞丁基海因，進行水解反應，水解反應的時間為7～10h，制備得到α-酮異亮氨酸鈉的堿性溶液；所述naoh和2-亞丁基海因的摩爾比為3.1～3.5:1，優選為3.3:1；

11、2)在20-30℃下，采用濃鹽酸將步驟1)得到的α-酮異亮氨酸鈉的堿性溶液調節ph至酸性，所述ph的范圍為0.5～2.0；然后進行蒸餾，所述蒸餾的過程中，蒸餾頭溫度為40-50℃，蒸餾的真空度為-0.08～-0.1mpa；制備得到α-酮異亮氨酸的水溶液，即為α-酮異亮氨酸鈣中間體。

12、第二方面，本發明還提供了一種上述技術方案所述α-酮異亮氨酸鈣中間體在制備α-酮異亮氨酸鈣中的應用。

13、第三方面，本發明還提供了一種α-酮異亮氨酸鈣的合成方法，包括：將上述技術方案所述α-酮異亮氨酸鈣中間體與鈣鹽反應，得到α-酮異亮氨酸鈣。

14、所述鈣鹽為氯化鈣、醋酸鈣或氫氧化鈣。

15、所述鈣鹽與2-亞丁基海因的摩爾比為1:1.5-2.5，優選為1:2。

16、具體為：將鈣鹽水溶液或懸濁液滴加至α-酮異亮氨酸的水溶液中反應，優選邊滴加邊攪拌的方式進行反應，反應溫度為20～30℃，反應時間為1～2h，然后減壓濃縮，得到濃縮液，所述減壓濃縮的溫度為30～65℃；將濃縮液降溫至20～30℃靜置，過濾，干燥，得α-酮異亮氨酸鈣。

17、相對于現有技術，本發明具有以下有益效果：本發明以2-亞丁基海因為起始物，將2-亞丁基海因水解制備α-酮異亮氨酸鹽的堿性溶液，調節ph至酸性后蒸餾制備得到α-酮異亮氨酸鈣中間體，然后與鈣鹽反應制備得到α-酮異亮氨酸鈣。制備得到的α-酮異亮氨酸鈣純度高(最高達到99.9％以上)、收率高(兩步總收率大約60％以上)，符合藥用標準。整個反應過程都在水中進行，無任何有機溶劑，反應路線綠色環保，有效避免了對環境產生的三廢污染問題，適合工業化大規模生產，具有較高的產業化價值。