本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工，具體涉及基于丙烯酰胺連接的氮氧雙自由基及其動(dòng)態(tài)核極化應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、本發(fā)明涉及新型氮氧雙自由基化合物以及其用途，尤其是在固體樣品的核磁共振(nmr)技術(shù)以及醫(yī)學(xué)的磁共振成像(mri)技術(shù)中。

2、nmr技術(shù)目前已經(jīng)發(fā)展成為一種強(qiáng)大且通用的物質(zhì)分析與表征技術(shù)，尤其是固態(tài)nmr，可以非侵入性地提供晶體和非晶體材料的原子水平的結(jié)構(gòu)和動(dòng)力學(xué)信息，在化學(xué)、生物學(xué)和醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域里發(fā)揮著重要的作用。但是由于nmr存在固有的低靈敏度，使其應(yīng)用范圍始終會(huì)受到限制。因此，在過去的幾十年里，除了通過優(yōu)化儀器等常規(guī)方法克服這一缺陷外，魔角旋轉(zhuǎn)(mas)下的動(dòng)態(tài)核極化(dnp)的出現(xiàn)，使固態(tài)nmr已經(jīng)能夠用于解決以前無法觸及的系統(tǒng)，比如納米顆粒、聚合物，催化劑、無機(jī)材料、生物分子和藥物配方等。理論上dnp可以達(dá)到的最大靈敏度增強(qiáng)為γe/γn(1h為658，13c為2617)。

3、然而，dnp迄今為止尚未充分發(fā)揮其全部潛力，其效率受到磁場(chǎng)強(qiáng)度、溫度、mas頻率、傳播介質(zhì)的性質(zhì)和攜帶不成對(duì)電子的極化劑(pas)等因素的限制，其中極化劑對(duì)提升dnp效率至關(guān)重要，也是最近人們一直密切關(guān)注的主題。多年來，為了優(yōu)化dnp獲得的靈敏度增強(qiáng)，人們根據(jù)已經(jīng)描述出的dnp極化轉(zhuǎn)移機(jī)制開發(fā)了許多極化劑，其中，在dnp通常使用的高場(chǎng)(高于9t)和低溫(約100k)條件下，ce已被證明是最有效的極化轉(zhuǎn)移機(jī)制。目前ce?dnp表現(xiàn)最好的pas為氮氧雙自由基或雜化硝基氧化物-窄線自由基體系，其中，氮氧雙自由基憑借其易合成和高性能得到了廣泛發(fā)展。

4、在過去二十年里，人們?cè)谂﹂_發(fā)dnp性能優(yōu)異的氮氧雙自由基pas過程中，提出并證實(shí)了一系列關(guān)鍵的設(shè)計(jì)參數(shù)，包括優(yōu)化電子間相互作用(交換耦合j和偶極耦合d)、限制兩個(gè)氮氧化物的g張量的相對(duì)取向、延長(zhǎng)電子自旋弛豫(包括電子縱向弛豫時(shí)間和橫向弛豫時(shí)間)、優(yōu)化未成對(duì)電子周圍的局部幾何構(gòu)象、具有有利的極化傳輸路徑等。而對(duì)于超高場(chǎng)(>9.4t)下的dnp應(yīng)用，進(jìn)一步增強(qiáng)電子間相互作用可以縮短dnp建立時(shí)間和減弱去極化效應(yīng)，從而增加整體nmr靈敏度∑(θ為貢獻(xiàn)因子，包括順磁漂白和去極化)。

5、但是，人們發(fā)現(xiàn)目前性能較好的氮氧雙自由基pas的整體靈敏度相似，即ε、tb和θ三者相互制約，并沒有出現(xiàn)最佳的dnp性能，似乎氮氧雙自由基在dnp性能方面已經(jīng)到了瓶頸。另外，目前市售的氮氧雙自由基合成效率并不高，在國(guó)內(nèi)應(yīng)用較少，因此，需要有更佳dnp性能以及更高合成效率的氮氧雙自由基的開發(fā)，普遍應(yīng)用于固態(tài)nmr。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明提供基于基于丙烯酰胺連接的氮氧雙自由基及其動(dòng)態(tài)核極化應(yīng)用。本發(fā)明涉及新型氮氧雙自由基化合物以及其用途，尤其是在固體樣品的核磁共振(nmr)技術(shù)以及醫(yī)學(xué)的磁共振成像(mri)技術(shù)中。

2、為了解決上述的技術(shù)問題，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供基于丙烯酰胺連接的氮氧雙自由基，其結(jié)構(gòu)式由下述式1表示：

3、

4、其中，

5、a1選自n、ch、o、s中的一種，優(yōu)選地，a1為n；

6、a2選自h；取代或未取代的、直鏈、支鏈或環(huán)狀的c1-18脂肪族基團(tuán)，例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、異丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基等；(ch2)n-cooh、(ch2-ch2-o)nch3、(ch2-ch2-o)nh，其中1≦n≦20中的一種，優(yōu)選的，a2為h、(ch2-ch2-o)4ch3或(ch2-ch2-o)2h，更優(yōu)選的，a2為(ch2-ch2-o)4ch3或(ch2-ch2-o)2h；當(dāng)a1為o或s時(shí)，a2不存在；

7、a3選自o或so2，優(yōu)選地，a3為o；

8、a4選自ch、n中的一種，優(yōu)選地，a4為ch；

9、a5選自c、ch2c、(ch2)2c中的一種，優(yōu)選地，a5為c或ch2c，更優(yōu)選的，a5為c；

10、r1和r2、r3和r4、r5和r6、r7和r8相同或不同的選自取代或未取代的、直鏈、支鏈或四元、五元或六元環(huán)狀的烷基基團(tuán)，例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、異丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基等；cd3；兩者相連形成取代或未取代的chr10-r9-chr10、chr10-r9-chr10-ch2、ch2-chr10-r9-chr10-ch2的雜環(huán)結(jié)構(gòu)，其中r9選自o、s、nh、nch3、choh、chsh、chno2、chcn、chcho、chcoom、chso2om、chsoom、chopo3m2、chx或char，r10選自h；取代或未取代的、直鏈、支鏈或四元、五元或六元環(huán)狀的烷基基團(tuán)，例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、異丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基等；oh、sh、nh2、cd3、no2、cn、cho、coom、so2om、soom、opo3m2、x或ar，其中m為選自鋰(li)、鈉(na)、鉀(k)、銣(rb)和銫(cs)中的堿金屬，x為選自氟(f)、氯(cl)、溴(br)和碘(i)中的鹵素原子，ar為取代或未取代的芳基或雜芳基，例如苯基、聯(lián)苯基、萘基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基等中的一種，優(yōu)選的，r1和r2、r3和r4、r5和r6、r7和r8相同或不同的為(ch2)2-o-(ch2)2、(ch2)2-choh-(ch2)2、(ch2)2-chcooh-(ch2)2或ch2-chch3-o-chch3-ch2，更優(yōu)選的，r1和r2、r3和r4、r5和r6、r7和r8相同或不同的為(ch2)2-choh-(ch2)2或(ch2)2-chcooh-(ch2)2。

11、技術(shù)方案中，優(yōu)選的，根據(jù)氮氧雙自由基用作dnp?pas的相關(guān)設(shè)計(jì)原則，證實(shí)增加水溶性、適量增強(qiáng)電子間的相互作用(j和d值)、限制兩個(gè)氮氧化物的g張量的相對(duì)取向接近正交、增加電子附近的質(zhì)子的含量可以加快極化轉(zhuǎn)移，改變電子周圍局部的幾何形狀增強(qiáng)溶劑可及性、延長(zhǎng)電子弛豫時(shí)間等原則都會(huì)影響極化劑的dnp性能。因此，結(jié)合以上的關(guān)鍵設(shè)計(jì)原則，1)a1、a2、a3、a4的修飾可適度調(diào)整g張量的相對(duì)取向偏向于幾乎正交；2)a2的修飾可適度增加水溶性；3)a4的修飾可在連接鏈中添加共軛結(jié)構(gòu)，可適度增加電子間的相互作用(j和d值)；4)a5的修飾可增加電子間的相互作用(j和d值)；5)r1和r2、r3和r4、r5和r6、r7和r8基團(tuán)的修飾可增加水溶性、溶劑可及性，適度延長(zhǎng)電子弛豫時(shí)間和可在取代基上引入質(zhì)子加快極化轉(zhuǎn)移。

12、技術(shù)方案中，優(yōu)選地，由下式2-7之一表示，其中r1和r2、r3和r4、r5和r6、r7和r8基團(tuán)表示為(ch2)2-o-(ch2)2、(ch2)2-choh-(ch2)2、(ch2)2-chcooh-(ch2)2或ch2-chch3-o-chch3-ch2，其中r1和r2、r3和r4相同，r5和r6、r7和r8相同：

13、

14、

15、技術(shù)方案中，更優(yōu)選地，由下式8-15之一表示：

16、

17、

18、

19、本發(fā)明還提供上述的氮氧雙自由基化合物在動(dòng)態(tài)核極化中的作為極化劑的用途。

20、本發(fā)明所述用途為氮氧雙自由基化合物在固體樣品的核磁共振(nmr)以及磁共振成像(mri)中的應(yīng)用。

21、本發(fā)明所述用途為提高固態(tài)nmr的靈敏度，在14.1t下的1h?dnp增強(qiáng)因子≧85，總體nmr靈敏度增益≧28s-1/2。

22、本發(fā)明公開了基于丙烯酰胺連接的氮氧雙自由基及其在固體樣品的核磁共振(nmr)以及磁共振成像(mri)等中的應(yīng)用。該類氮氧雙自由基是由兩個(gè)氮氧化物單元通過一種新型的基于丙烯酰胺的連接鏈連接而成。該化合物相較于在高場(chǎng)(9.4t)動(dòng)態(tài)核極化中應(yīng)用最廣泛的水溶性氮氧雙自由基amupol來說，其連接鏈具有如下優(yōu)勢(shì)：1)合成效率高近2.5倍，實(shí)用性更強(qiáng)；2)電子-電子距離更短，從而產(chǎn)生的偶極耦合(d值)作用更強(qiáng)；3)兩個(gè)氮氧化物單元的g張量的相對(duì)取向近正交，有利于ce機(jī)制的頻率匹配；4)含有共軛結(jié)構(gòu)，保持一定的剛性；5)電子-電子間的交換耦合(j值)作用增強(qiáng)；6)在較高場(chǎng)(14.1t)下，具有更短的dnp建立時(shí)間，去極化作用減弱，從而彌補(bǔ)降低的dnp增強(qiáng)因子。因此，該類氮氧雙自由基較現(xiàn)市售水溶性氮氧雙自由基更具有固體nmr和mri應(yīng)用前景。

23、采用上述技術(shù)方案所產(chǎn)生的有益效果在于：本發(fā)明可以設(shè)計(jì)出一類新型的高場(chǎng)dnp?pas，這種新一代分子使用了一種新型的基于丙烯酰胺的連接鏈，可以是對(duì)稱或不對(duì)稱氮氧雙自由基。優(yōu)勢(shì)在于該類化合物中的連接鏈含有雙鍵的共軛結(jié)構(gòu)，能提供剛性，限制兩個(gè)氮氧化物的g張量的相對(duì)去向，并縮短了兩個(gè)未成對(duì)電子之間的距離，從而能夠適度增強(qiáng)兩個(gè)電子間的相互作用強(qiáng)度(j和d值)；該化合物的兩個(gè)氮氧環(huán)上的取代基能夠提供較長(zhǎng)的弛豫時(shí)間，并通過化學(xué)修飾增加水溶性，還能夠通過改變?nèi)〈系幕鶊F(tuán)的絕對(duì)構(gòu)型來控制取代基的幾何構(gòu)型，從而增加溶劑可及性，并且可以添加質(zhì)子加快極化轉(zhuǎn)移；該類化合物的設(shè)計(jì)不僅僅是為了得到最大化的dnp增強(qiáng)因子，更多的是為滿足在更高場(chǎng)(>9.4t)的dnp條件下，減短極化建立時(shí)間，降低去極化效應(yīng)的影響，從而得到能夠評(píng)價(jià)極化劑的dnp性能的更準(zhǔn)確的參數(shù)-總體nmr靈敏度。