本發明屬于藥物化學領域，具體涉及一種活性氧激活型氮芥前藥及其制備方法和應用。

背景技術：

1、氮芥類化合物是一類經典的抗癌藥物，其主要抗腫瘤機制是通過烷化dna，誘導dna雙鏈斷裂，從而抑制細胞分裂并最終導致腫瘤細胞的凋亡。自二戰時期氮芥類藥物首次被發現具有抗腫瘤活性以來，它們已被廣泛應用于多種腫瘤的治療，如霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤和白血病等。盡管氮芥類化合物具有較高的抗腫瘤活性，但其缺乏靶向性，對正常細胞也具有顯著毒性。這種全身性毒副作用不僅導致患者耐受性差，還嚴重限制了氮芥類藥物的劑量和治療窗口。此外，氮芥藥物的非選擇性作用容易引發骨髓抑制、胃腸道反應和脫發等不良反應。因此，如何提高氮芥類化合物的腫瘤選擇性，減少對正常組織的毒性，成為當前藥物研發的重要方向。

2、活性氧(reactive?oxygen?species,ros)是一類在細胞代謝過程中產生的活性分子，包括超氧陰離子(o2-)、過氧化氫(h2o2)和羥基自由基(·oh)等。正常生理條件下，ros的產生和清除處于動態平衡中，在信號傳導和細胞功能調控中發揮重要作用。然而，在腫瘤細胞中，ros水平通常顯著升高。這是由于腫瘤細胞代謝重編程、線粒體功能紊亂以及炎癥反應等共同作用的結果。高水平的ros在腫瘤微環境中既是腫瘤發生和發展的驅動力，也是一種潛在的靶點。過量的ros會破壞dna、蛋白質和脂質，誘導細胞凋亡。因此，基于ros差異水平的藥物開發策略，可以通過在高ros環境中激活藥物，實現對腫瘤的精準打擊，而避免對正常組織的傷害。

技術實現思路

1、為了解決現有氮芥類藥物給藥方式在治療過程中的局限性和副作用問題，本發明提出了一種基于活性氧激活的前藥設計策略；該策略的核心思想是通過在氮芥化合物中引入ros敏感基團，使其在正常組織中保持無活性狀態，僅在腫瘤微環境中因ros水平升高而被激活，釋放具有細胞毒性的氮芥成分。構建活性氧激活型氮芥前藥不僅解決了傳統氮芥類藥物的缺陷，還為抗腫瘤藥物的研發提供了新的方向和思路。本發明的氮芥類前藥豐富了氮芥類前藥的結構類型，提高藥物在腫瘤細胞內選擇性，降低毒副作用。

2、本發明的第一個目的是提供一種活性氧激活型氮芥前藥，該活性氧激活型氮芥前藥具有式ι所示的結構：

3、

4、其中，x為氧、硫元素；

5、r1和r2相互獨立地選自氫、烷基、鹵代烷基；

6、r3為鹵素。

7、本發明的另一個目的是提供該活性氧激活型氮芥前藥的制備方法，方法如下：

8、將胺類化合物和堿溶解于溶劑中，冰水浴下，滴加溶劑溶解的中間體m3，滴加完畢后，氮氣下持續攪拌反應；使用薄層色譜監測反應進程，反應結束后，將反應產物經有機溶劑萃取、水洗、無水硫酸鈉干燥，蒸干溶劑后，通過柱層析純化，得到目標產物；

9、其中，中間體m3如下式所示：

10、

11、進一步地，所述溶劑為非質子溶劑，所述非質子溶劑為二氯甲烷或四氫呋喃；所述堿為無機堿或有機堿，所述無機堿包括碳酸鹽類、碳酸氫鹽類無機堿；所述有機堿為三乙胺或二甲氨基吡啶；堿的用量以摩爾量算，與中間體m3的摩爾比為3:1～7:1；反應時間為1～10小時，體系的反應溫度為0～5℃。

12、進一步地，所述胺類化合物為2-氯乙基胺、2-溴乙基胺、2-碘乙基胺或其鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽；所述胺類化合物用量以摩爾量算，與中間體m3的摩爾比為1:1～5:1。

13、進一步地，在萃取階段，有機溶劑的用量為中間體m3投料量1g對應50-200ml。

14、進一步地，洗脫劑可使用乙酸乙酯與正己烷、乙酸乙酯與石油醚以及甲醇與二氯甲烷中的一種組合。

15、本發明的第三個目的是將上述活性氧激活型氮芥前藥用于抗腫瘤藥物。

16、本發明的第四個目的是提供一種抗腫瘤制劑，所述制劑含有上述活性氧激活型氮芥前藥。

17、本發明有益效果：

18、本發明的化合物可以將氮芥的毒性進行抑制，只有被激活后才能表現出毒性；對活性氧響應效果佳，響應時間較快，具有較高的細胞選擇性、毒副作用小，豐富了氮芥類抗腫瘤藥物的種類。

19、經細胞毒性實驗結果表明，本發明合成的部分活性氧激活型氮芥前藥對人宮頸癌細胞、人早幼粒白血病細胞毒性高于其對小鼠成纖維細胞的毒性，表明本發明化合物具備較高的抗腫瘤活性，且使氮芥結構具備靶向性，對正常細胞表現出低毒性。

20、以上結果表明本發明合成的活性氧激活型氮芥前藥具有潛在抗腫瘤作用。

技術特征：

1.一種活性氧激活型氮芥前藥，其特征在于，該活性氧激活型氮芥前藥具有式ι所示的結構：

2.一種如權利要求1所述的活性氧激活型氮芥前藥的制備方法，其特征在于，方法如下：

3.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述溶劑為非質子溶劑，所述非質子溶劑為二氯甲烷或四氫呋喃；所述堿為無機堿或有機堿，所述無機堿包括碳酸鹽類、碳酸氫鹽類無機堿；所述有機堿為三乙胺或二甲氨基吡啶；堿的用量以摩爾量算，與中間體m3的摩爾比為3:1～7:1；反應時間為1～10小時，體系的反應溫度為0～5℃。

4.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述胺類化合物為2-氯乙基胺、2-溴乙基胺、2-碘乙基胺或其鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽；所述胺類化合物用量以摩爾量算，與中間體m3的摩爾比為1:1～5:1。

5.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，在萃取階段，有機溶劑的用量為中間體m3投料量1g對應50-200ml。

6.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，洗脫劑可使用乙酸乙酯與正己烷、乙酸乙酯與石油醚以及甲醇與二氯甲烷中的一種組合。

7.權利要求1所述的活性氧激活型氮芥前藥作為抗腫瘤藥物的用途。

8.一種抗腫瘤制劑，其特征在于，所述制劑含有權利要求1所述的活性氧激活型氮芥前藥。

技術總結
本發明提供一種活性氧激活型氮芥前藥及其制備方法和應用，本發明屬于藥物化學領域；本發明通過在氮芥化合物中引入ROS敏感基團，使其在正常組織中保持無活性狀態，僅在腫瘤微環境中因ROS水平升高而被激活，釋放具有細胞毒性的氮芥成分。本發明活性氧激活型氮芥前藥不僅解決了傳統氮芥類藥物的缺陷，還為抗腫瘤藥物的研發提供了新的方向和思路；本發明的氮芥類前藥豐富了氮芥類前藥的結構類型，提高藥物在腫瘤細胞內選擇性，降低毒副作用。

技術研發人員：易濤,吳昌儒,魏鵬
受保護的技術使用者：東華大學
技術研發日：
技術公布日：2025/4/28