本發明屬于藥物合成，涉及羅沙司他的特定晶型的制備方法，尤其涉及一種羅沙司他晶型a的制備方法。

背景技術：

1、羅沙司他是一種低氧誘導因子脯氨酰羥化酶抑制劑（hif-phi），主要用于治療因慢性腎臟病（ckd）引起的貧血，尤其適用于正在接受透析及非透析治療的患者。

2、羅沙司他作為低氧誘導因子脯氨酰羥化酶抑制劑（hif-phi），通過促進內源性促紅細胞生成素生成，改善鐵的吸收、利用，降低鐵調素，不受炎癥對血紅蛋白及紅細胞生成的消極影響，有效促進紅細胞生成，從而達到糾正貧血的目的。

3、羅沙司他在中國的兩項iii期多中心隨機雙盲對照臨床研究分別針對透析和非透析患者，對照藥物分別是促紅細胞生成素（epo）和安慰劑。兩項研究均達到主要終點，顯示羅沙司他能有效糾正和維持患者血紅蛋白（hb）水平，且安全性良好。此外，一項來自日本ⅲ期雙盲的隨機研究證明了羅沙司他可能對紅細胞生成刺激劑（erythropoietin-stimulating?agent，esa）低反應性的患者有益。

4、在慢性腎病尤其是尿毒癥期，體內存在多種炎癥反應，而羅沙司他在炎癥狀況下仍然有效，也無需同時靜脈補充鐵劑。此外，作為口服劑型，羅沙司他不受飲食影響，極大地提升了治療依從性。

5、羅沙司他已在日本及歐洲多個國家上市應用，為慢性腎臟病引起的貧血患者提供了更多的治療手段，市場前景可期。

6、羅沙司他化學結構的相關信息如下：

7、中文化學名：[[(4-羥基-1-甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-)羰基]-氨基]-乙酸

8、化學結構式：

9、分子式：c19h16n2o5

10、分子量：352.34

11、羅沙司他文獻報道的晶型有晶型a至晶型氨丁三醇鹽共10種，其中晶型a為最常用的藥用穩定晶型。

12、現有的羅沙司他晶型a的制備方法較多，但是往往都存在一定的缺陷。比如：部分羅沙司他晶型a的制備工藝，大量使用如酮類、醇類、醚類或腈類等有機溶劑，成本高且殘留風險大；部分羅沙司他晶型a的制備工藝涉及晶種的加入，操作難度較大且會因此增加質量控制、倉儲管理的成本，以及在研發過程中對晶種的質量研究、穩定性等的研發成本；部分羅沙司他晶型a的制備工藝涉及轉晶，存在轉晶時間漫長的問題，且存在轉晶不徹底的風險，既不利于節能減排和成本控制，又導致質量風險劇增。

13、為解決羅沙司他晶型a的制備工藝中大量使用如酮類、醇類、醚類或腈類等有機溶劑帶來的問題，公開號為cn117756716a的中國發明專利提供了一種羅沙司他晶型a的制備方法，該方法以水作為溶劑，在水相中進行化學反應制備羅沙司他晶型a。這種制備方法雖然制備成本低，但是在實際生產的清潔過程中不可避免會使用有機溶劑，導致廢水中存在一定量的有機溶劑，增加了廢水處理和溶劑回收的成本。

14、因此，針對上述羅沙司他晶型a的制備工藝存在的缺陷，特別是水相反應后的廢水難以回收的情況，本發明提出一種羅沙司他晶型a的制備方法以解決上述問題。

技術實現思路

1、本發明要解決的技術問題是提供一種羅沙司他晶型a的制備方法，操作簡便，方便溶劑回收，有利于匹配潔凈區生產流程。

2、為解決上述技術問題，本發明的技術方案為：一種羅沙司他晶型a的制備方法，其創新點在于：包括以下步驟：

3、步驟1、羅沙司他粗品攪拌溶解于有機溶劑中，獲得粗品溶液；

4、步驟2、將粗品溶液過濾或者壓濾，去除固態雜質，獲得濾液；

5、步驟3、向濾液中加入異種有機溶劑進行析晶，析晶完全后降溫并保溫老化，獲得老化后的體系；

6、步驟4、老化后的體系經過濾，取濾餅以異種有機溶劑控溫漿洗，過濾抽干；

7、步驟5、抽干后的濾餅進行干燥，獲得羅沙司他晶型a。

8、進一步地，所述有機溶劑為二甲基亞砜或者n,n-二甲基甲酰胺，優選二甲基亞砜。

9、進一步地，所述步驟1的溶解過程中，有機溶劑的重量是羅沙司他粗品重量的2~3倍，優選2.25倍。

10、進一步地，所述步驟2中，在將粗品溶液過濾或者壓濾之前，對粗品溶液使用活性炭進行保溫脫色。

11、進一步地，所述異種有機溶劑為甲醇、乙醇或丙酮，優選甲醇。

12、進一步地，所述步驟3的析晶過程中，使用的異種有機溶劑的重量是步驟1中有機溶劑重量的1/4~1/2，優選1/3，異種有機溶劑的加入速率應使固體緩慢析出，無結塊成團現象。

13、進一步地，所述步驟3中，析晶溫度范圍為35~65℃，優選40~50℃。

14、進一步地，所述步驟3中在析晶過程結束后，降溫的目標溫度為-10~10℃，優選-5~5℃，保溫老化的時間控制在1~2h。

15、進一步地，所述步驟4中異種有機溶劑漿洗過程的溫度為-10~10℃，優選-5~5℃，漿洗時間控制在0.5~1h。

16、進一步地，所述步驟5中的干燥溫度為40~90℃，優選50~60℃，干燥壓強范圍為≤-0.05mpa，優選≤-0.08mpa。

17、本發明的優點在于：

18、本發明的制備方法在有機溶劑中進行非水體系的化學反應，不涉及晶種的加入，操作簡便；使用有機溶劑進行結晶，與清潔過程中所使用的清潔溶劑一致，均為有機化合物，廢液組分簡單；使用的不同種類的有機溶劑之間沸點差距較大，便于回收；同時，依然保持了析晶處理前目標產物不析出的優點，有利于匹配潔凈區生產流程。

技術特征：

1.一種羅沙司他晶型a的制備方法，其特征在于：包括以下步驟：

2.根據權利要求1所述的羅沙司他晶型a的制備方法，其特征在于：所述有機溶劑為二甲基亞砜或者n,n-二甲基甲酰胺。

3.根據權利要求1所述的羅沙司他晶型a的制備方法，其特征在于：所述步驟1的溶解過程中，有機溶劑的重量是羅沙司他粗品重量的2~3倍。

4.根據權利要求1所述的羅沙司他晶型a的制備方法，其特征在于：所述步驟2中，在將粗品溶液過濾或者壓濾之前，對粗品溶液使用活性炭進行保溫脫色。

5.根據權利要求1所述的羅沙司他晶型a的制備方法，其特征在于：所述異種有機溶劑為甲醇、乙醇或丙酮。

6.根據權利要求1所述的羅沙司他晶型a的制備方法，其特征在于：所述步驟3的析晶過程中，使用的異種有機溶劑的重量是步驟1中有機溶劑重量的1/4~1/2，異種有機溶劑的加入速率應使固體緩慢析出，無結塊成團現象。

7.根據權利要求1所述的羅沙司他晶型a的制備方法，其特征在于：所述步驟3中，析晶溫度范圍為35~65℃。

8.根據權利要求1所述的羅沙司他晶型a的制備方法，其特征在于：所述步驟3中在析晶過程結束后，降溫的目標溫度為-10~10℃，保溫老化的時間控制在1~2h。

9.根據權利要求1所述的羅沙司他晶型a的制備方法，其特征在于：所述步驟4中異種有機溶劑漿洗過程的溫度為-10~10℃，漿洗時間控制在0.5~1h。

10.根據權利要求1所述的羅沙司他晶型a的制備方法，其特征在于：所述步驟5中的干燥溫度為40~90℃，干燥壓強范圍為≤-0.05mpa。

技術總結
本發明涉及一種羅沙司他晶型A的制備方法，包括以下步驟：步驟1、羅沙司他粗品攪拌溶解于有機溶劑中；步驟2、將粗品溶液過濾或者壓濾，去除固態雜質；步驟3、向濾液中加入異種有機溶劑進行析晶，析晶完全后降溫并保溫老化；步驟4、老化后的體系經過濾，取濾餅以異種有機溶劑控溫漿洗，過濾抽干；步驟5、抽干后的濾餅進行干燥，獲得羅沙司他晶型A；本發明的制備方法不涉及晶種的加入，操作簡便；使用有機溶劑進行結晶，與清潔過程中所使用的清潔溶劑一致，均為有機化合物，廢液組分簡單；使用的不同種類的有機溶劑之間沸點差距較大，便于回收；同時，依然保持了析晶處理前目標產物不析出的優點，有利于匹配潔凈區生產流程。

技術研發人員：黃樂群,吳邵嘉
受保護的技術使用者：江蘇嘉逸醫藥有限公司
技術研發日：
技術公布日：2025/4/28