本發(fā)明屬于有機合成領域，具體涉及一種去甲斑蝥素類衍生物及其制備方法和應用。

背景技術：

1、斑蝥素（cantharidin，ctd）是從傳統(tǒng)中藥斑蝥當中提取得到的含有六元氧橋環(huán)結構的化合物，現(xiàn)存最早的中藥學專著《神農(nóng)本草經(jīng)》對斑蝥已有記載，其性寒味辛，有大毒，功效多為散結消腫，破血逐瘀，攻毒蝕瘡。在農(nóng)藥方面，具有殺蟲、殺菌以及滅藻活性。高對映選擇性的對斑蝥素進行改性具有重要的意義。

技術實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明旨在提供一種去甲斑蝥素類衍生物及其制備方法和應用。經(jīng)實驗表明：本發(fā)明去甲斑蝥素類衍生物中部分衍生物對油菜核盤菌和番茄灰霉菌具有較好的殺菌活性，相對母體去甲斑蝥素，活性顯著提高，故有望用于制備高效、環(huán)保、低毒的殺菌劑。

2、本發(fā)明去甲斑蝥素類衍生物，其結構通式如下式i所示：

3、

4、其中：

5、r1選自烷基、烷酰基、芳基取代烷基、雜環(huán)取代烷基、鹵素取代烷基中的一種；r2選自苯基或取代苯基，所述取代苯基的取代基為鹵素。

6、進一步，r1、r2選自如下基團：

7、

8、更進一步，優(yōu)選化合物6、7、8、13，最優(yōu)選化合物7。

9、本發(fā)明去甲斑蝥素類衍生物的制備方法，包括如下步驟：

10、步驟1：去甲斑蝥素與取代苯胺反應得到中間體a；

11、

12、r表示單鹵素或雙鹵素取代。

13、步驟2：中間體a經(jīng)過金屬催化的氫烷基化反應，得到式i所示目標產(chǎn)物。

14、進一步，步驟1中，在催化劑的存在下，去甲斑蝥素和取代苯胺在dcm中進行酰亞胺化反應，反應完成后經(jīng)柱色譜層析分離得到中間體a。

15、步驟1中，所述催化劑為dcc、edci中的一種或多種。

16、步驟1中，反應溫度為0-5℃。

17、步驟1中，所述取代苯胺選自2、3、4、5位單鹵素取代或雙鹵素取代的芳胺類結構，其結構如下所示：

18、。

19、進一步，步驟2中，將步驟1得到的中間體a、烷基碘、催化劑、配體和堿等放置于史萊克管中，惰氣質(zhì)換3次，惰氣保護下向其中加入溶劑和氫源，一定溫度下反應1-12h。

20、所述烷基碘選自碘甲烷、氘代碘甲烷、碘乙烷、正碘丙烷、正碘丁烷中的一種。

21、所述溶劑選自乙二醇二甲醚、乙酸乙酯、四氫呋喃中的一種。

22、步驟2中，所述催化劑選自cocl2、cobr2、cobr2(dme)、coi2、co(acac)2或cof3中的一種。

23、步驟2中，所述配體選自如下配體l1-l18中的一種：

24、。

25、步驟2中，反應溫度為-40至40℃，優(yōu)選為-20至0℃。

26、步驟2中，堿為csf、kf、k3po4、nahco3、kh2po4、cs2co3、na2co4、khco3、k2co3中的一種或多種的組合，進一步優(yōu)選為csf和k3po4。

27、步驟2中，氫源為dems、(meo)3sih、(meo)2mesih、phms中的一種或多種的組合。

28、本發(fā)明去甲斑蝥素類衍生物在制備抑制植物病原菌制劑中的應用。

29、所述植物病原菌包括農(nóng)業(yè)上常見的油菜核盤病菌、番茄灰霉病菌等。本發(fā)明去甲斑蝥素類衍生物對油菜核盤病菌、番茄灰霉病菌等具有較好的殺菌活性。

30、需要注意的是，以往對斑蝥素以及去甲斑蝥素的改性都在去甲斑蝥素結構右側(cè)的酸酐環(huán)。本發(fā)明不同于上述現(xiàn)有技術，而是通過對左側(cè)的氧環(huán)進行手性修飾，提高衍生物的殺菌性能。其中甲基化及氘代甲基化得到的化合物7具有優(yōu)異的抗菌活性。其抗菌效果較市售藥物腐霉利提升2倍，較其骨架結構提升約40倍。

31、此外，現(xiàn)有結構的甲基化并不是一件簡單的事，如去甲斑蝥素結構就沒有對六元含氧環(huán)進行甲基化的先例。

技術特征：

1.一種去甲斑蝥素類衍生物，其特征在于其結構通式如下式i所示：

2.根據(jù)權利要求1所述的去甲斑蝥素類衍生物，其特征在于：

3.權利要求1所述去甲斑蝥素類衍生物的制備方法，其特征在于包括如下步驟：

4.根據(jù)權利要求3所述的制備方法，其特征在于：

5.根據(jù)權利要求3所述的制備方法，其特征在于：

6.根據(jù)權利要求5所述的制備方法，其特征在于：

7.根據(jù)權利要求5所述的制備方法，其特征在于：

8.根據(jù)權利要求5所述的制備方法，其特征在于：

9.權利要求1所述去甲斑蝥素類衍生物在制備抑制植物病原菌制劑中的應用。

10.根據(jù)權利要求9所述的應用，其特征在于：

技術總結
本發(fā)明公開了一種去甲斑蝥素類衍生物及其制備方法和應用，屬于有機合成領域。本發(fā)明通過對左側(cè)的氧環(huán)進行手性修飾，提高衍生物的殺菌性能。經(jīng)實驗表明：該系列去甲斑蝥素類衍生物中部分衍生物對油菜核盤菌和番茄灰霉菌具有較好的殺菌活性，相對母體去甲斑蝥素，活性顯著提高，故有望用于制備高效、環(huán)保、低毒的殺菌劑。

技術研發(fā)人員：傅堯,劉煦旸,陳培穩(wěn)
受保護的技術使用者：中國科學技術大學
技術研發(fā)日：
技術公布日：2025/4/28