本申請涉及藥物遞送領域，尤其是涉及一種3d打印微流控芯片及醋酸亮丙瑞林緩釋微球的制備方法。

背景技術：

1、亮丙瑞林是一種人工合成的促性腺激素類藥物，主要作用于垂體前葉，能夠促進促性腺激素釋放的早期短暫升高，臨床上可用于治療子宮內膜異位癥、子宮肌瘤、性早熟及前列腺癌等多種性激素依賴性疾病。

2、然而，因亮丙瑞林是一種合成的多肽類藥物，容易水解，其在人體體液環境中不穩定，普通的亮丙瑞林制劑在給藥后藥物容易被人體排泄而需要反復給藥，這會對患者造成一定的傷害。

3、目前，市場上主流的亮丙瑞林長效制劑是亮丙瑞林微球注射劑，其制備方法是將可生物降解的聚合物作為載體，通過一定技術將亮丙瑞林與聚合物融合制成粒徑幾十微米的小球。在給藥時將微球分散到特定的分散介質中，通過注射器注入人體的皮下組織或肌肉組織，被注入人體的亮丙瑞林-聚合物微球隨著聚合物骨架被人體逐漸降解吸收而釋放出亮丙瑞林，從而達到長效給藥的目的。

4、現有的亮丙瑞林微球制備技術都是基于復乳-溶劑揮發法制備的，復乳-溶劑揮發法雖然技術成熟度高，但由于復乳-溶劑揮發法制備工藝參數繁多，而亮丙瑞林又易溶于水，這導致在大規模生產時，生產的亮丙瑞林微球藥物包封率差、產品質量不穩定。此外，復乳-溶劑揮發法生產的微球制劑粒徑分布范圍廣、不同批次間穩定性差，這會導致藥物在短時間內突釋，造成前期毒副作用，使藥物有效作用時間縮短，治療效果不佳。基于現有技術的不足，迫切需要開發一種新的亮丙瑞林緩釋微球的制備技術，從而制備出粒徑高度均一、高載藥量的亮丙瑞林緩釋微球。

5、為此，提出本發明。

技術實現思路

1、鑒于背景技術中存在的問題，本申請提供一種3d打印微流控芯片及醋酸亮丙瑞林緩釋微球的單乳化制備方法，可以提升醋酸亮丙瑞林緩釋微球的粒徑均一性，提高醋酸亮丙瑞林緩釋微球的載藥量和包封率，延長藥物釋放周期，加大藥物的利用效率。

2、根據本發明的一個方面，提供一種3d打印微流控芯片及醋酸亮丙瑞林緩釋微球的單乳化制備方法，包括以下步驟：準備微流控芯片，所述微流控芯片內形成有分散相流道、連續相流道和微球流道，所述分散相流道和連續相流道交匯形成微球形成處并與所述微球流道連通，所述微流控芯片表面形成有與所述分散相流道連通的分散相入口、與所述連續相流道連通的連續相入口和與所述微球流道連通的微球出口；配置分散相和連續相，所述分散相的成分包括有機溶劑、亮丙瑞林或其鹽和可降解聚合物，所述連續相為pva水溶液；將所述分散相和連續相按設定比例分別注入分散相流道和連續相流道，在所述微球形成處形成醋酸亮丙瑞林液滴微球，所述醋酸亮丙瑞林液滴微球流經所述微球流道并由所述微球出口流出后進行固化，得到醋酸亮丙瑞林緩釋微球。

3、在本發明的一些實施方式中，所述微流控芯片基于3d打印技術制備，所述微流控芯片制備包括以下步驟：設計微流控芯片結構；利用3d打印技術制備所設計的微流控芯片；清洗所制備的微流控芯片并親水處理；對親水處理后的微流控芯片進出口進行連接。

4、在本發明的一些實施方式中，所述分散相流道、連續相流道和微球流道在所述微流控芯片內設有一組以上，每組的分散相流道、連續相流道和微球流道分別與微流控芯片表面的分散相入口、連續相入口和微球出口連接。

5、在本發明的一些實施方式中，所述微流控芯片的清洗和親水處理包括：將微流控芯片內部流道用氟化液清洗干凈后，將微流控芯片內部流道先后用食人魚溶液和氫氧化鉀/氫氧化鈉溶液進行處理。

6、在本發明的一些實施方式中，所述醋酸亮丙瑞林液滴微球的固化過程包括：將醋酸亮丙瑞林液滴微球分散到接收液中；然后在接收液中磁力攪拌下固化醋酸亮丙瑞林液滴微球；將固化后的醋酸亮丙瑞林緩釋微球依次進行離心、清洗和干燥，得到醋酸亮丙瑞林緩釋微球。

7、在本發明的一些實施方式中，所述分散相配置好后，使用有機系濾膜對分散相進行過濾；和/或所述連續相配置好后，使用水系濾膜對連續相進行過濾。

8、在本發明的一些實施方式中，所述分散相和連續相的流量比為1:10～1:1000。

9、在本發明的一些實施方式中，所述可降解聚合物選自plga、pla、pga、pcl中的一種。

10、在本發明的一些實施方式中，所述有機溶劑選自乙酸乙酯、二氯甲烷、乙酸甲酯、三氯甲烷、乙醇、甲醇、乙腈、丙酮、三氯甲烷中的一種或多種。

11、與現有技術相比，本發明達到了以下技術效果：

12、1.本發明基于液滴微流控技術制備醋酸亮丙瑞林緩釋微球，與傳統的乳化-揮發法、相分離法、噴霧干燥法等相比，該技術制備的醋酸亮丙瑞林緩釋微球粒徑高度徑均一可控。

13、2.本發明通過單乳化法制備醋酸亮丙瑞林微球，避免了傳統雙(復)乳化方法制備亮丙瑞林微球中過程的繁瑣、收率低、載藥量低，藥物突釋快等問題。

14、3.本發明所使用的微流控芯片由3d打印一體化加工的方式制備；利用3d打印技術制備微流控芯片具有設計靈活、加工成本低及工藝簡單的優勢，當需要調整微流道結構時，僅需重新建模打印即可，省去了傳統工藝中重新制作模具或掩膜版這一步驟；打印得到的微流控芯片經過簡單的親水處理即可進行醋酸亮丙瑞林緩釋微球的制備。

技術特征：

1.一種3d打印微流控芯片及醋酸亮丙瑞林緩釋微球的單乳化制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述微流控芯片基于3d打印技術制備，所述微流控芯片制備包括以下步驟：

3.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述分散相流道、連續相流道和微球流道在所述微流控芯片內設有一組以上，每組的分散相流道、連續相流道和微球流道分別與微流控芯片表面的分散相入口、連續相入口和微球出口連接。

4.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述微流控芯片的清洗和親水處理包括：

5.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述醋酸亮丙瑞林液滴微球的固化過程包括：

6.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述分散相配置好后，使用有機系濾膜對分散相進行過濾；和/或

7.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述分散相和連續相的流量比為1:10～1:1000。

8.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述可降解聚合物選自聚乳酸羥基乙酸共聚物(plga)、聚乳酸(pla)、聚乙醇酸(pga)、聚己內酯(pcl)中的一種。

9.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述有機溶劑選自乙酸乙酯、二氯甲烷、乙酸甲酯、三氯甲烷、乙醇、甲醇、乙腈、丙酮、三氯甲烷中的一種或多種。

技術總結
本申請涉及一種3D打印微流控芯片及醋酸亮丙瑞林緩釋微球的制備方法，包括：準備微流控芯片，其內形成有分散相、連續相和微球流道，分散相和連續相流道交匯形成微球形成處，其表面形成有分散相入口、連續相入口和微球出口；配置分散相和連續相，分散相的成分包括有機溶劑、亮丙瑞林或其鹽和可降解聚合物，連續相為PVA水溶液；將分散相和連續相按設定比例分別注入分散相流道和連續相流道，形成醋酸亮丙瑞林液滴微球，液滴微球由微球出口流出后進行固化，得到醋酸亮丙瑞林緩釋微球。本申請的制備方法，可以提升醋酸亮丙瑞林緩釋微球的粒徑均一性，提高醋酸亮丙瑞林緩釋微球的載藥量和包封率，延長藥物釋放周期，加大藥物的利用效率。

技術研發人員：薛亞輝,樊文芳,張金超,高潔,郭明,宗寬,陳杰睿,孟錦璇
受保護的技術使用者：北京大學南昌創新研究院
技術研發日：
技術公布日：2025/4/28