專利名稱：刺囊酸衍生物及其生物轉化方法和用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及天然藥物化學領域，具體而言，本發明是涉及五環三萜(刺囊酸， echinocystic acid)類衍生物及其制備方法和用途。
背景技術：
丙型肝炎感染嚴重危害全人類健康，是主要的公共衛生問題之一。目前市場上尚沒有安全、有效的疫苗來預防丙型肝炎病毒(HCV)的感染。因此，開發安全、有效的抗HCV 藥物具有重要現實意義。生物轉化是利用生物體系產生的酶對底物進行結構修飾的過程。由于生物轉化具有很強的區域和立體選擇性，對于具有復雜結構的天然產物的結構修飾具有重要作用。生物轉化可以模擬天然產物在生物體內的代謝情況，與有機合成相比，它具有反應類型多、選擇性強、催化效率高、反應條件溫和、操作簡便、成本較低、環境友好等優點。抗HCV進入活性的評價方法為利用假病毒(pseudovirus)模型(即病毒外層為HCV或VSV-G的包膜蛋而內層為攜帶熒光素酶的HIV重組基因)，對本申請化合物進行了活性評價。參見(Hengli Tang(ed. ), Hepatitis C Methods and Protocols, Second Edition, vol. 510，295-304，2009，Humana Press)

發明內容
本發明人為了尋找出有抗HCV進入活性的刺囊酸衍生物，在刺囊酸的基礎上通過生物轉化的修飾方法，得到了一系列刺囊酸衍生物，然后對這些化合物分別進行精制、鑒定和開發利用。本發明發明人發現該類化合物對丙型肝炎病毒(HCV)的進入有抑制作用，可以預期作為預防、治療丙型肝炎類疾病的藥物。本發明的一個目的是提供了具有下式所示的五環三萜類的化合物，其可藥用鹽或其溶劑化物
權利要求
1. 一種下面通式所示的化合物，其可藥用鹽，或其溶劑化物
2.根據權利要求I的化合物，其可藥用鹽或其溶劑化物，其中R1，R2為羥基，c為雙鍵；
3.根據權利要求I的化合物，其可藥用鹽，或其溶劑化物，其是I α -羥基-刺囊酸(Ia)；29-羥基-刺囊酸(Ic)；3-酮-29-羥基-刺囊酸(Id)；6β-羥基-刺囊酸(Ie)；I α -羥基-28 — 21 β羥基內酯-刺囊酸(If)；6 β -羥基-28 — 21 β羥基內酯-刺囊酸(Ig);和優選1α-羥基-刺囊酸(Ia)；29-羥基-刺囊酸(Ic);或 I α -羥基-28 — 21 β羥基內酯-刺囊酸(If)。
4.根據權利要求I的化合物，其可藥用鹽，或其溶劑化物，其中Rl，R2為羥基，a, b為雙鍵
5.根據權利要求4的化合物，其可藥用鹽，或其溶劑化物，其是7β，16 α-二羥基-齊墩果烷-28-酸-11,13(18)-二烯(IIa)；Ia，16 α-二羥基-齊墩果烷-28-酸-11，13 (18)-二烯(IIb);或16 α-羥基-齊墩果烷-28 — 21 β羥基內酯-11，13 (18) - 二烯(He)。
6.一種制備權利要求I 5任一項所述的化合物,3-酮-刺囊酸(Ib)和金合歡內酯 (Ih)，其可藥用鹽，或其溶劑化物的微生物轉化方法，該方法包括以下步驟(a)在20-37°C，優選25-32°C下在一種含有可利用的碳源和氮源以及無機鹽的營養培養基上培養Alternaria alternate (鏈格孢菌屬菌株，保藏號為CGMCC No. 3.4578)和/或 Rhizopus chinensis (華根霉，保藏號為CICC No. 3043),所述菌株能夠對刺囊酸化合物進行輕基化反應，脫氫反應和/或氧化反應，然后(b)將需要被轉化的底物添加到生長中的培養物中，然后(C)對底物進行羥基化，脫氫和/或氧化直至完成生物轉化，然后(d)從培養液中分離所述化合物，如果需要，純化該化合物，任選地用其可藥用酸將其轉化為其可藥用鹽；和(e)任選地,通過酸或堿催化反應；通過酯化反應或酰化反應形成酯或酰胺,再經過還原反應；或者通過與醇反應形成醚鍵，與鹵化物反應連上鹵素，或與氧化劑進行羥基氧化反應形成酮，再與NH3反應成為含N化合物，得到其他化合物。
7.根據權利要求6所述的方法，其中培養基為土豆培養基，底物為刺囊酸。
8.根據權利要求6所述的方法，其為實施例1-11任一所述的方法。
9.根據權利要求I 5任一項所述的化合物，3-酮-刺囊酸(Ib)和金合歡內酯(Ih)， 其可藥用鹽，或其溶劑化物用于制備預防或治療丙型肝炎類相關的病毒性疾病的藥物的用途。
10.一種預防或治療丙型肝炎類相關的病毒性疾病的藥物組合物，其含有作為活性成分的治療有效量的權利要求I 5任一項所述的化合物，3-酮-刺囊酸(Ib)和金合歡內酯(Ih)，其可藥用鹽或其溶劑化物或者它們的混合物，和可藥用載體或賦形劑，所述藥物組合物可以是片劑、膠囊劑、注射劑、氣霧劑、栓劑、膜劑、滴丸劑、貼片劑、皮下植埋劑、外用搽劑、口服液或軟膏劑，還可以的控釋或緩釋劑或納米制劑。
全文摘要
本發明涉及一種下面通式所示的化合物，其可藥用鹽，或其溶劑化物及其生物轉化方法和用于制備預防或治療丙型肝炎類相關的病毒性疾病的藥物的用途其中R1～R7可以相同或不同，獨立選自氫，含1～8個碳原子的烷氧基，含1～8個碳原子的烷酰氧基，含1～8個碳原子的烷磺酰氧基，鹵素，氨基，硝基，氰基，羥基或羰基；a，b同時為雙鍵，或c為雙鍵且a，b同時為單鍵；R8可以相同或不同，獨立選自COOH，-CH3，-CH2OH，-COOR9，-CONH2，-CONHR9或-CON(R9)2，其中R9是含1～8個碳原子的烷基，取代或未取代的苯基，或取代或未取代的苯基(C1-C8)烷基，或者R8可以與R6之間通過酯鍵而形成五元環。
文檔編號C12P33/20GK102584930SQ201210015068
公開日2012年7月18日 申請日期2012年1月17日 優先權日2012年1月17日
發明者葉敏, 周德敏, 孫迪安, 張禮和, 王晗, 肖蘇龍 申請人:北京大學