專利名稱：七氟醚靜脈微乳劑及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物制劑及其制備方法，特別是涉及一種七氟醚靜脈微乳劑及其
制備方法，屬醫藥技術領域。
背景技術：
七氟醚化學名為氟甲基-異丙基醚，為無色透明、有香味、無剌激性的揮發性液 體，分子量為200. 05，沸點為58. 6°C 。七氟醚是一種較新的吸入麻醉藥，1968年由Regan合 成，1971年Willin等最先報道并于1975年對其理化性質、藥理作用及毒理學進行了評價， 1992年始用于日本，1995年經美國FDA批準在美國上市。由于七氟醚的水溶性和脂溶性都 不高，現在臨床上作為吸入麻醉藥，但是使用時需要通過專用的麻醉機，配以吸入全身麻醉 藥揮發罐，不僅麻醉程序十分繁瑣，且由于揮發罐須由國外進口 ，價格較貴，增加了麻醉費 用。此外，由于呼吸環路和肺功能殘氣量的影響，存在吸入給藥全身麻醉時可控性差，誘導 速度慢，用量多的缺陷，給實際應用帶來了不便和不安全因素。為此人們嘗試通過非吸入 途徑使用揮發性麻醉藥的方法來克服這些缺點，揮發性麻醉藥靜脈給藥具有以下優點(1) 不再依賴揮發罐，給藥更方便快捷；(2)縮短起效時間、加快誘導速度；(3)由于揮發性麻醉 藥靜脈給藥后仍是經肺排除，故仍然可以通過監測和調節呼氣末麻醉藥濃度或分壓來監測 和調節麻醉深度。 然而，揮發性麻醉藥靜脈注射給藥存在的最大問題就是制劑問題。直接靜脈注 射純液態的揮發性麻醉藥可導致嚴重的組織器官損傷和并發癥如靜脈血栓和靜脈炎、肺 毛細血管損傷、肺水腫和肺出血等，甚至導致死亡。目前，七氟醚靜脈給藥的主要劑型有 七氟醚脂肪乳[劉進，寧新宇等 CN1247741A， 2000 ;FastJP， et al. Anesthesiology, 2008,109(4) :651-656 ;Gray Elspeth J， et al.GB2350297，2000;Gray Elspeth J， et al. EP1180014，2002 ;Burton Allen， et al. W02009/094460A2， 2009]和七氟醚碳氟化合物 脂肪乳[王晟.CN1965815A，2007]。脂肪乳制備過程需使用高壓乳勻機，成本高，使用時脂 肪乳劑除可與等滲葡萄糖液、氨基酸注射液配伍外，不得同其他藥物、營養素或電解質溶液 混合，否則脂肪乳劑穩定狀態會造破壞而使凝聚脂肪進入血液，造成靜脈栓塞，同時由于脂 肪乳劑中注射用油及磷脂含量較高，嚴重急性肝損害及嚴重代謝紊亂特別是脂肪代謝紊亂 脂質腎病，嚴重高脂血癥病人禁用。 微乳作為一種新型理想的藥物釋放載體，是由水、油、乳化劑和助乳化劑按適當的 比例混合，液滴粒徑在10nm-100nm的呈各向同性的透明液體。微乳劑的優勢在于熱力學 穩定，可過濾，易于制備和保存；對藥物具有增溶作用，藥物分散性好，可提高藥物的生物利 用；黏度低，注射時不會引起疼痛。現階段紫杉醇靜脈微乳[閻家麒，王惠杰等.中國藥學雜 志，2000，35(3) :173-176]和喜樹堿微乳[Cortesi R， et al. IntJ Parm， 1997， 159 :95-103] 被證明生物利用度高，毒副作用低。據了解目前還未發現有一種費用低，可迅速進行全身麻 醉，可控性強，無毒副作用，安全有效的靜脈注射揮發性七氟醚微乳劑及其制備方法。

發明內容
本發明的目的是為克服上述現有技術的不足之處，提供一種七氟醚靜脈微乳劑及 其制備方法。本發明采用七氟醚和注射用油、乳化劑等藥用輔料，應用微乳制備技術，制備 成七氟醚靜脈微乳劑。本發明的七氟醚靜脈微乳劑為澄清、透明狀液體，有淡藍色乳光，具 備丁達爾現象，載藥量為0. 01% -2. 00%，平均粒徑為10nm-100nm， pH為4. 5-9.5。七氟 醚靜脈微乳劑一方面改變給藥途徑提高七氟醚生物利用度和治療效果，另一方面靜脈微乳 劑具有靶向性，可降低藥物毒副作用，同時由于微乳劑的包裹使七氟醚揮發性降到最低，減 輕七氟醚本身的剌激性，減少病人注射時的疼痛，使病人容易接受，可提高病人用藥的順應 性。
本發明是以如下技術方案實現的一種七氟醚靜脈微乳劑，其特征是該微乳劑
由七氟醚和制備靜脈微乳劑的藥用輔料制成，所述的制備靜脈微乳劑的藥用輔料各組分的
重量/體積百分比(W/V)為 七氟醚 0.01%-2. 00% 注射用油 0.0%-40.0% 乳化劑 10. 0%-35.0% 助乳化劑 0. 5%_20. 0% 等滲調節劑 0.01%-10. 00% 抗氧化劑 0.005%-0.5% 其余為pH調節劑和注射用水。 所述的注射用油選自大豆油、油酸乙酯、花生油、鏈長Ce-C^之間中等鏈長的脂 肪酸甘油酯如C即tex200 (oi 1) 、 C即tex355 (oi 1) 、 Myvacet (oi 1)、中鏈甘油三酸酯中的 一種或幾種；所述的乳化劑選自注射用大豆磷脂、蛋黃磷脂、泊洛沙姆188(F68)、聚氧乙 烯蓖麻油(Cremophor ELP)、聚氧乙烯氫化蓖麻油(Cremophor RH)、聚乙二醇十二羥基 硬脂酸酯(Solutol HS 15)中的一種或幾種；所述的助乳化劑選自1，2-丙二醇、聚乙二 醇-400 (PEG-400)、山梨醇、甘油、乙醇中的一種或幾種；所述的等滲調節劑選自甘油、山梨 醇、木糖醇、葡萄糖、氯化鈉中的一種或幾種；所述的抗氧化劑選自巰基乙酸、生育酚中的一 種或者兩種混合；所述的PH調節劑選自氫氧化鈉溶液、鹽酸、醋酸及其鹽中的一種或幾種。
所述的pH調節劑為氫氧化鈉溶液，濃度為0. 001M-5. OM ;或也可為鹽酸溶液，濃度 為0. 001M-5. 0M。 所述的七氟醚靜脈微乳劑是將乳化劑和助乳化劑加熱攪拌混勻后降溫至
25°C _401:后，再快速加入溶解七氟醚的注射用油。 所述的七氟醚靜脈微乳劑的給藥途徑為靜脈注射或輸注。所述的七氟醚靜脈微乳劑的液滴粒徑為10nm-100nm呈各相同性的澄清、透明的 液體，有淺藍色乳光，具備丁達爾現象，載藥量為0. 01% -2. 00%， pH為4. 5-9. 5。
制備七氟醚靜脈微乳劑的方法，其特征是包括以下步驟 (1)將處方量的乳化劑和助乳化劑加熱攪拌混勻后降溫至20°C -401:后加入溶解 七氟醚的處方量注射用油，快速攪拌混勻，得油相；向處方量的注射用水中加入處方量的等 滲調節劑、抗氧化劑，攪拌均勻，加熱到與油相相同的溫度，得水相； (2)在恒溫磁力攪拌的條件下，將水相、油相在密閉容器中20°C -40°。混合，攪拌10min-60min，得微乳；將微乳冷卻至室溫后，調pH為4. 5-9. 5 ; (3)在氮氣條件下，熔封于棕色安瓿瓶中，滅菌，消毒，得七氟醚靜脈微乳劑，于 lfC下保存。 本發明優選的制備方法是 (1)將處方量的乳化劑和助乳化劑加熱攪拌混勻后降溫至25°C _351:后加入溶解 七氟醚的處方量注射用油，快速攪拌混勻，得油相；向處方量的注射用水中加入處方量的甘 油、生育酚，攪拌均勻，加熱到與油相相同的溫度，得水相； (2)在恒溫磁力攪拌的條件下，將水相、油相在密閉容器中25°C _35°〇混合，攪拌 15min-50min，得微乳；將微乳冷卻至室溫后，調pH為6. 0-9. 0 ; (3)在氮氣條件下，熔封于棕色安瓿瓶中，IO(TC -121 °C高壓水浴滅菌 10min-30min，得七氟醚靜脈微乳劑，于14t:下保存； 步驟(3)中選用的消毒是指包括但不限于流通蒸汽、高壓蒸汽消過濾除菌等 方法，優選步驟(3)中的消毒為高壓蒸汽消毒，消毒溫度為IO(TC _1211:，消毒時間為 10min-30min。 本發明注射用油選自大豆油、油酸乙酯、花生油、鏈長Ce-C^之間的中等鏈長的脂 肪酸甘油酯如C即tex200 (oil) 、C即tex355 (oil) 、Myvacet (oil)、中鏈甘油三酸酯中的一種 或幾種；優選的注射用油為中鏈甘油三酸酯或油酸乙酯。乳化劑選自大豆磷脂、蛋黃磷脂、 泊洛沙姆188(F68)、聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor ELP)、聚氧乙烯氫化蓖麻油(Cremophor RH)、聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯(Solutol HS 15)中的一種或幾種；優選的乳化劑為聚氧 乙烯蓖麻油(Cremophor ELP)、聚氧乙烯氫化蓖麻油(Cremophor RH)、泊洛沙姆188 (F68) 或大豆磷脂。助乳化劑選自1， 2-丙二醇、聚乙二醇-400 (PEG-400)、山梨醇、甘油、乙醇中的 一種或幾種；優選的助乳化劑為1，2-丙二醇或聚乙二醇-400(PEG-400)。等滲調節劑選自 甘油、木糖醇、葡萄糖、氯化鈉中的一種或幾種；優選的等滲調節劑為甘油或氯化鈉。等滲調 節劑用量根據調節的需要而定，調節到與體液等滲的劑量為最佳。抗氧化劑選自生育酚或 巰基乙酸中的一種或者兩種混合；優選的抗氧化劑為生育酚。 本發明的七氟醚靜脈微乳劑配方中還可加入pH調節劑，pH調節劑選自但不限于 氫氧化鈉溶液、鹽酸、醋酸及其鹽、枸櫞酸及其鹽的一種或幾種；優選的PH調節劑選自摩爾 濃度為0. 001M-5. 0M的氫氧化鈉溶液或鹽酸溶液。 本發明采用七氟醚和注射用油、乳化劑等藥用輔料，采用微乳制備技術，制備成七 氟醚靜脈微乳劑。本發明的七氟醚靜脈微乳劑為澄清、透明狀液體，有淡藍色乳光，具備丁 達爾現象，載藥量為0. 01% -2. 00%，平均粒徑為10nm-100nm， pH為4. 5_9. 5。
本發明的優點是七氟醚靜脈微乳劑一方面改變給藥途徑提高七氟醚生物利用度 和治療效果，另一方面靜脈微乳劑具有靶向性，可降低藥物毒副作用，同時由于微乳劑的包 裹使七氟醚揮發性降到最低，減輕七氟醚本身的剌激性，減少病人注射時的疼痛，使病人容 易接受，可提高病人用藥的順應性。采用微乳制備技術制備該微乳，制備工藝方法簡單易 行，可適用于產業化、規模化生產。
具體實施例方式下面通過實施例對本發明作進一步詳細說明
實施例1、 取七氟醚0. 55g，加入注射用中鏈甘油三酸酯4. 4g，快速攪拌均勻；將乳化劑聚氧 乙烯蓖麻油(Cremophor ELP) 16. 3g和助乳化劑聚乙二醇-400 (PEG-400) 5. 0g加熱攪拌混 勻后降溫至25t:，將七氟醚和中鏈甘油三酸酯加到乳化劑中，得油相；量取注射用水84ml， 加入甘油2. 0g、生育酚0. 005g，攪拌使溶解，加熱到25t:得水相。將油相和水相在密閉容器 中25t:溫度下攪拌混勻，得微乳，用氫氧化鈉溶液或鹽酸溶液調節其pH為7. 5，分裝，充氮， 12rC滅菌15min，得七氟醚靜脈微乳劑。該微乳劑平均粒徑為(45. 8± 1. 2)nm，pH為7. 51， 七氟醚含量為0. 50%，其它各項指標符合靜脈微乳劑要求。
實施例2、 取七氟醚0. 65g，加入注射用中鏈甘油三酸酯5. 2g，快速攪拌均勻；將乳化劑聚氧 乙烯蓖麻油(Cremophor ELP) 20. 6g和助乳化劑聚乙二醇-400 (PEG 400) 5. 0g加熱攪拌混 勻后降溫至35t:，將七氟醚和中鏈甘油三酸酯加到乳化劑中，得油相；量取注射用水81ml， 加入甘油2.0g、生育酚0.005g，攪拌使溶解，加熱到35t:，得水相。將油相和水相在密閉容 器中35t:溫度下攪拌混勻，得微乳，用氫氧化鈉溶液或鹽酸溶液調節其pH為7. 5，分裝，充 氮，12rC滅菌15min，得七氟醚靜脈微乳劑。該微乳劑平均粒徑為(42. 7±0. 5)nm， pH為 7. 52，七氟醚含量為0. 61%，其它各項指標符合靜脈微乳劑要求。
實施例3、 取七氟醚0. 81g，加入注射用油酸乙酯7. 2g，快速攪拌均勻；將乳化劑聚氧乙烯蓖 麻油(Cremophor ELP) 30. 5g和助乳化劑1，2_丙二醇8. 5g加熱攪拌混勻后降溫至25°C， 將七氟醚和中鏈甘油三酸酯加到乳化劑中，得油相；量取注射用水65ml，加入甘油2. 0g、 生育酚0.005g，攪拌使溶解，加熱到25t:，得水相。將油相和水相在密閉容器中25t:溫度 下攪拌混勻，得微乳，用氫氧化鈉溶液或鹽酸溶液調節其pH為7. 0，分裝，充氮，12rc滅菌 15min，得七氟醚靜脈微乳劑。該微乳劑平均粒徑為(29.0士1.8)nm， pH為7. 03，七氟醚含 量為0. 71%，其它各項指標符合靜脈微乳劑要求。
實施例4、 取七氟醚0. 45g，加入注射用油酸乙酯4. 5g，快速攪拌均勻；將乳化劑聚氧乙烯蓖 麻油(Cremophor ELP) 22. Og和助乳化劑聚乙二醇-400 (PEG-400) 3. 75g加熱攪拌混勻后降 溫至25t:，將七氟醚和中鏈甘油三酸酯加到乳化劑中，得油相；量取注射用水75ml，加入甘 油2. Og、生育酚0. 005g，攪拌使溶解，加熱到25t:得水相。將油相和水相在密閉容器中25t: 溫度下攪拌混勻，得微乳，用氫氧化鈉溶液或鹽酸溶液調節其pH為7. 0，分裝，充氮，121°C 滅菌15min，得七氟醚靜脈微乳劑。該微乳劑平均粒徑為(70. 2±2. 4)nm， pH為7. 02，七氟 醚含量為0. 39%，其它各項指標符合靜脈微乳劑要求。
實施例5、 取七氟醚1. 12g，加入注射用中鏈甘油三酸酯8. 9g，快速攪拌均勻；將乳化劑聚氧 乙烯氫化蓖麻油(Cremophor RH) 28. 5g和助乳化劑1， 2-丙二醇8. 25g加熱攪拌混勻后降 溫至25t:，將七氟醚和中鏈甘油三酸酯加到乳化劑中，得油相；量取注射用水70ml，加入甘 油2. Og、生育酚0. 005g，攪拌使溶解，加熱到25t:得水相。將油相和水相在密閉容器中25°C 溫度下攪拌混勻，得微乳，用氫氧化鈉溶液或鹽酸溶液調節其pH為7. 5，分裝，充氮，121°C 滅菌15min，得七氟醚靜脈微乳劑。該微乳劑平均粒徑為(19. 3±0. 8)nm， pH為7. 51，七氟醚含量為1. 01%，其它各項指標符合靜脈微乳劑要求。
實施例6、 取七氟醚1. 24g，加入注射用油酸乙酯8. 0g，快速攪拌均勻；將乳化劑聚氧乙烯氫 化蓖麻油(Cremophor RH) 35. 0g和助乳化劑聚乙二醇-400 (PEG-400) 12. 5g加熱攪拌混勻 后降溫至25t:，將七氟醚和中鏈甘油三酸酯加到乳化劑中，得油相；量取注射用水62ml，加 入甘油2. 0g、生育酚0. 005g，攪拌使溶解，加熱到25t:得水相。將油相和水相在密閉容器 中25t:溫度下攪拌混勻，得微乳，用氫氧化鈉溶液或鹽酸溶液調節其pH為7. 5，分裝，充氮， 12rC滅菌15min，得七氟醚靜脈微乳劑。該微乳劑平均粒徑為(26. 7±1. 9)nm，pH為7. 53， 七氟醚含量為1.09% (w/v)，其它各項指標符合靜脈微乳劑要求。
權利要求
一種七氟醚靜脈微乳劑，其特征是該微乳劑由七氟醚和制備靜脈微乳劑的藥用輔料制成，所述的制備靜脈微乳劑的藥用輔料各組分的重量/體積百分比(w/v)為七氟醚 0.01％-2.00％注射用油 0.0％-40.0％乳化劑 10.0％-35.0％助乳化劑 0.5％-20.0％等滲調節劑 0.01％-10.00％抗氧化劑 0.005％-0.5％其余為pH調節劑和注射用水。
2. 根據權利要求1所述的一種七氟醚靜脈微乳劑，其特征是所述的注射用油選自 大豆油、油酸乙酯、花生油、鏈長Ce-C^之間中等鏈長的脂肪酸甘油酯如C即tex200(oil)、 C即tex355(oil)、Myvacet(oil)、中鏈甘油三酸酯中的一種或幾種；所述的乳化劑選自注射 用大豆磷脂、蛋黃磷脂、泊洛沙姆188(F68)、聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor ELP)、聚氧乙烯氫 化蓖麻油(Cremophor RH)、聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯(Solutol HS 15)中的一種或幾種； 所述的助乳化劑選自1， 2-丙二醇、聚乙二醇400 (PEG-400)、山梨醇、甘油、乙醇中的一種或 幾種；所述的等滲調節劑選自甘油、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、氯化鈉中的一種或幾種；所述 的抗氧化劑選自巰基乙酸、生育酚中的一種或者兩種混合；所述的PH調節劑選自氫氧化鈉 溶液、鹽酸、醋酸及其鹽中的一種或幾種。
3. 根據權利要求2所述的一種七氟醚靜脈微乳劑，其特征是所述的pH調節劑為氫氧 化鈉溶液，濃度為0. 001M-5. 0M ;或也可為鹽酸溶液，濃度為0. 001M-5. 0M。
4. 根據權利要求2所述的一種七氟醚靜脈微乳劑，其特征是將乳化劑和助乳化劑加 熱攪拌混勻后降溫至25°C _401:后，再快速加入溶解七氟醚的注射用油。
5. 根據權利要求2所述的一種七氟醚靜脈微乳劑，其特征是給藥途徑為靜脈注射或 輸注。
6. 根據權利要求2所述的一種七氟醚靜脈微乳齊U，其特征是液滴粒徑為10nm-100nm呈各相同性的澄清、透明的液體，有淺藍色乳光，具備丁達爾現象，載藥量為 0. 01% -2. 00%， pH為4. 5-9. 5。
7. —種制備權利要求1所述的七氟醚靜脈微乳劑的方法，其特征是包括以下步驟(1) 將處方量的乳化劑和助乳化劑加熱攪拌混勻后降溫至20°C -401:后加入溶解七氟 醚的處方量注射用油，快速攪拌混勻，得油相；向處方量的注射用水中加入處方量的等滲調 節劑、抗氧化劑，攪拌均勻，加熱到與油相相同的溫度，得水相；(2) 在恒溫磁力攪拌的條件下，將水相、油相在密閉容器中20°C -40°〇混合，攪拌 10min-60min，得微乳；將微乳冷卻至室溫后，調pH為4. 5-9. 5 ;(3) 在氮氣條件下，熔封于棕色安瓿瓶中，滅菌，消毒，得七氟醚靜脈微乳劑，于14t:下 保存。
全文摘要
本發明涉及一種藥物制劑及其制備方法，特別是涉及一種七氟醚靜脈微乳劑及其制備方法，屬醫藥技術領域。本發明采用七氟醚和注射用油、乳化劑等藥用輔料，應用微乳制備技術，制備成七氟醚靜脈微乳劑，本發明的七氟醚靜脈微乳劑為澄清、透明狀液體，有淡藍色乳光，具備丁達爾現象，載藥量為0.01％-2.00％，平均粒徑為10nm-100nm，pH為4.5-9.5。七氟醚靜脈微乳劑一方面改變給藥途徑提高七氟醚生物利用度和治療效果，另一方面靜脈微乳劑具有靶向性，可降低藥物毒副作用，同時由于微乳劑的包裹使七氟醚揮發性降到最低，減輕七氟醚本身的刺激性，減少病人注射時的疼痛，使病人容易接受，可提高病人用藥的順應性。
文檔編號A61K31/08GK101791291SQ201010147359
公開日2010年8月4日 申請日期2010年4月2日 優先權日2010年4月2日
發明者劉毅, 劉玲, 劉莉, 印曉星, 尹翠, 莊雪梅, 張玲, 陳效毅 申請人:徐州醫學院