專利名稱：預防并減輕應激相關病癥嚴重程度的方法
技術領域：
本發明總體上涉及交感神經系統和多種應激相關的病癥(stress-related condition)，具體而言，涉及a -2腎上腺素能激動劑溴莫尼定。
背景技術：
應激相關的或導致其惡化的病癥至少部分地通過交感神經系統介導。該應激相關病癥包括，但不限于胃腸病；過敏性腸綜合征；消化不良；心動過速;驚恐發作；抗胰島素作用型糖尿病；皮膚病；肌肉收縮障礙，如緊張型頭痛；伴有偏頭痛的感覺過敏，如惡心、 畏光和高聲恐怖癥；以及應激相關的行為異常，如暴食和藥物依賴。不幸的是，由于例如有害副作用，如鎮靜作用，導致對上述應激相關病癥的治療不起作用或并不令人滿意。因此，需要一種新的方法以預防或減輕應激相關病癥的嚴重程度。 本發明滿足上述需求并具有相關優點。

發明內容
本發明提供一種預防或減輕個體內應激相關病癥嚴重程度的方法，該方法是通過向所述個體全身給藥有效量的溴莫尼定或其可藥用的鹽、酯、酰胺、立體異構體或外消旋混合物，其中所述應激相關病癥為下述病癥之一胃腸病；過敏性腸綜合征；消化不良；心動過速;驚恐發作；抗胰島素作用型糖尿病；非炎性皮膚病；肌肉收縮障礙；伴有偏頭痛的感覺過敏；或應激相關的行為異常。在一個實施方案中，本發明方法預防或減輕了胃腸病的嚴重程度。在另一個實施方案中，本發明方法預防或減輕了過敏性腸綜合征或消化不良的嚴重程度。在另一個實施方案中，本發明方法預防或減輕了除伴有心肌缺血的心動過速以外的心動過速，例如伴有肺病的心動過速。在又一個實施方案中，本發明方法預防或減輕了驚恐發作的嚴重程度。在另一個實施方案中，本發明方法預防或減輕了抗胰島素作用的嚴重程度，或者預防或減輕了 II型糖尿病的嚴重程度。在另一個實施方案中，本發明方法預防或減輕了非炎性皮膚病的嚴重程度。在另一個實施方案中，本發明方法預防或減輕了肌肉收縮障礙的嚴重程度，所述肌肉收縮障礙有例如，骨骼肌收縮障礙或平滑肌收縮障礙，如伴有膀胱炎或非細菌性前列腺炎的平滑肌收縮障礙，或者伴有緊張型頭痛的肌肉收縮障礙。在另一個實施方案中，本發明方法預防或減輕了伴有偏頭痛的感覺過敏的嚴重程度。在另一個實施方案中，本發明方法預防或減輕了伴有應激相關行為異常的感覺過敏的嚴重程度。在本發明方法中，有效量的溴莫尼定可通過任何多種方法給藥，所述方法包括但不限于，口服給藥、局部給藥、靜脈內給藥或通過貼片(patch)給藥。


圖I示出了用幾種不同的化學模型觀察到的觸覺過敏。各實驗組包括5 6只野生型小鼠。觸覺過敏的評估如下所述；對在35分鐘的測量期內每5分鐘測得的致敏得分進行求和并計算出平均值+/-SEM。各組采用非配對雙尾t-檢驗(unpaired two-tailed t-test) (*p < 0. I, **p < 0. 01)與賦形劑對照相比較。(a)脊柱注射a -I激動劑苯腎上腺素誘發劑量依賴式的觸覺過敏。注射不同劑量的苯腎上腺素(實心圓形)。在鞘內給藥 30ng苯腎上腺素前15分鐘先給藥0-1拮抗劑5-1^(30呢/1^ i. p.;實心方形)。(b)全身給藥苯腎上腺素誘發劑量依賴式的觸覺過敏。腹膜內注射不同劑量的苯腎上腺素(實心圓形)。在給藥30ng/kg的苯腎上腺素前15分鐘先給藥a -I拮抗劑5_MU (30ug/kg i. p.;實心方形)。(c)脊柱給藥一種選擇性EP1ZEP3激動劑硫前列酮誘發劑量依賴式的化學觸覺過敏。增大硫前列酮(實心圓形)鞘內注射的劑量。在給藥200ng硫前列酮前15分鐘先注射一種EP1拮抗劑(100ng/kg i.t.;實心方形)。(d)脊柱給藥NMDA誘發劑量應答式觸覺過敏。鞘內注射不同劑量的NMDA(實心圓形)。在給藥IOOng NMDA前15分鐘先給藥NMDA 拮抗劑二甲金剛胺(lug i.t.;實心方形)。圖2示出a -2A和a -2C基因敲除小鼠交感緊張的提高通過激活a _1受體增強了觸覺過敏誘發作用。野生型(實心圓形)、a-2A基因敲除(實心方形)和a-2C基因敲除(實心三角形)小鼠腹膜內注射增大劑量的苯腎上腺素，并檢測其觸覺過敏。在i.P.注射苯腎上腺素(空心方形)24 30小時前，a-2A基因敲除小鼠先用50mg/kg i.p.胍乙啶進行預處理以產生暫時的化學性交感神經阻斷。各組小鼠由5 6只動物組成。計算出平均致敏得分和SEM并采用非配對雙尾t-檢驗($<.01，、<.001)與賦形劑對照組相比較。圖3示出交感神經系統增大了硫前列酮誘發的觸覺過敏。野生型(實心圓形)、 a-2A基因敲除(實心方形)和a-2C基因敲除(實心三角形)小鼠鞘內注射增大劑量的硫前列酮，并檢測其觸覺過敏。在鞘內注射硫前列酮(空心方形)24小時前，a-2A基因敲除小鼠先用胍乙啶(50mg/kg i. p.)進行預處理以產生暫時的化學性交感神經阻斷。各組小鼠由5 6只動物組成。計算出平均致敏得分和SEM并采用非配對雙尾t-檢驗($<.01， **P < . 001)與賦形劑對照組相比較。圖4示出了 a-2基因敲除小鼠未表現出NMDA改變誘發的觸覺過敏。野生型(實心圓形)、a-2A基因敲除(實心方形)和a-2C基因敲除(實心三角形)小鼠鞘內注射增大劑量的NMDA。對各組5 6只小鼠的觸覺過敏進行評分。計算出平均反應和SEM，并采用非配對雙尾t-檢驗Cp < . 01，、< . 001)與賦形劑對照組相比較。圖5示出了 a腎上腺素能激動劑在緩解交感增強的感覺過敏上存在差別。對各組的5 6只小鼠的反應進行評分；并計算出平均反應和SEM，如上所述。各藥物治療的組采用非配對雙尾t-檢驗Cp <.01,**p<. 001)與賦形劑對照組相比較。(a)脊柱給藥溴莫尼定和可樂定緩解了野生型小鼠中由NMDA誘發的觸覺過敏。小鼠鞘內注射DMSO賦形劑或鞘內共注射IOOng NMDA與鹽水、0. g溴莫尼定(UK14304)或I y g可樂定(“Cion”)。 (b)脊柱給藥溴莫尼定和可樂定緩解了野生型小鼠中由硫前列酮誘發的觸覺過敏。小鼠鞘內注射DMSO賦形劑或鞘內共注射200ng的硫前列酮與鹽水、0. 4 ii g溴莫尼定(UK14304)或0.4iig可樂定。(C)脊柱給藥溴莫尼定和可樂定緩解了 a-2C基因敲除小鼠中由NMDA誘發的觸覺過敏，但未在a-2A基因敲除小鼠中起到緩解作用。小鼠鞘內注射DMSO賦形劑或鞘內共注射IOOng NMDA和鹽水、0.4 iig溴莫尼定(UK14304)或I Ug可樂定。(d)在a-2C 基因敲除小鼠中，脊柱注射溴莫尼定和可樂定，其緩解硫前列酮誘發的觸覺過敏的能力不同。小鼠鞘內注射DMSO賦形劑或鞘內共注射200ng(a-2C基因敲除)或30ng(a-2A基因敲除)硫前列酮和鹽水、0. 4 ii g溴莫尼定(UK14304)或0. 4iig可樂定。在a-2A基因敲除小鼠中，無a-2激動劑止痛作用；在a-2C基因敲除小鼠中也喪失了可樂定止痛作用。圖6示出溴莫尼定可緩解硫前列酮誘發的觸覺過敏而不產生鎮靜作用，但可樂定或替扎尼定則不行。分別在硫前列酮誘發的觸覺過敏模型和運動活性模型中比較三種a -2 激動劑(替扎尼定，三角形；可樂定，方形；溴莫尼定，圓形)的劑量應答抗過敏作用和鎮靜作用。計算出敏感性的平均總分以及該平均值的標準偏差，將其表示為實線(左軸)。相對于賦形劑所治療動物的運動活性表示為百分數，用100%減去上述百分運動活性計算出百分鎮靜作用，并表示為虛線(右軸)。圖7示出了 a腎上腺素能激動劑可樂定和溴莫尼定的a -2/ a -I激動劑選擇性的變化。采用基于體外細胞的功能分析檢測濃度逐漸增大的苯腎上腺素(實心方形)、可樂定(實心菱形)、替扎尼定(實心圓形)、右美托咪定(實心三角形)和溴莫尼定(實心倒三角形)的a-I和a-2激動劑活性。(a，b)a腎上腺素能激動劑的a _1A激動劑活性和 a-IB激動劑活性。加入不同濃度的a腎上腺素能激動劑后，在穩定表達牛a-IA受體(a) 或倉鼠a-IB受體(b)的HEK細胞中，通過測量鈣敏感染料熒光的變化測定細胞內鈣的增加。對各激動劑測試6 15次，每次重復3遍，計算各濃度下的平均熒光及SEM。一次典型實驗的結果示于圖中。(c，d)a腎上腺素能激動劑的a-2A和a-2C激動劑活性。加入不同濃度的a腎上腺素能激動劑后，在穩定表達人類a-2A受體(C)或人類a-2C受體(d) 的PC12細胞中，測定對由弗司扣林(forskolin)誘發的cAMP累積的抑制。對各激動劑測試3 5次，每次重復3遍，計算各濃度下的平均％抑制及SEM。一次典型實驗的結果示于圖中。(e)在a-2C基因敲除小鼠中，共同給藥哌唑嗪和可樂定恢復了可樂定介導的止痛作用。野生型小鼠(“WT”，空心條)和a-2C基因敲除小鼠(“2CK0”，陰影條)注射有賦形劑、哌唑嗪(“Praz”，100ng/kg i. p.)、硫前列酮(“Sulp”, 200ng i.t.)、可樂定(“Cion”, 400ng i.t.)或各種組合，如圖所示。對各組的5 6只小鼠的觸覺過敏進行評分，計算出平均反應和SEM。各藥物治療組采用非配對雙尾t-檢驗Cp < . 01，< . 001)與賦形劑對照組相比較。
具體實施例方式腎上腺素能受體介導對兒茶酚胺、去甲腎上腺素和腎上腺素的生理應答，并且是具有七個跨膜區(transmembrane domain)的G蛋白偶聯受體超家族的成員。這些在藥理學上被分為a-I、a-2和3腎上腺素能受體類型的受體涉及多種生理功能，包括心血管和中樞神經系統的功能。a腎上腺素能受體介導大多數激動性功能a -I腎上腺素能受體通常在效應器官中介導應答，而a-2腎上腺素能受體同時存在于突觸后和突觸前，并在其中調節神經遞質的釋放。目前a-2腎上腺素能受體的激動劑已臨床應用于治療高血壓、青光眼、疫攣和注意力短缺癥及抑制戒毒反應(opiate withdrawal),并作為普通麻醉的輔助藥物。目前，a-2腎上腺素能受體依照其藥理學和分子表征分為三個亞型a -2A/D (人類中為 a-2A，大鼠中為 a-2D) ;a_2B;以及 a -2C(Bvlund 等，Pharmacol. Rev. 46 :121 136(1994):及 Hein 和 Kobilka, NeurooharmacoI. 34 :357 366(1995))。a-2A 和 a-2B 亞型可調節一些血管床中的動脈收縮，而a-2A和a-2C亞型介導交感神經末梢釋放去甲腎上腺素的反饋抑制。a -2A亞型還介導a _2腎上腺素能激動劑的多種中樞效應(Calzada 和 Artinano, Pharmacol. Res. 44 195 208 (2001) ；Hein 等，Ann. NY Acad. Science 881 265 271 (1999)；以及 Ruffolo (編輯)，a -Adrenoreceptors Molecular Biology, Biochemistry and Pharmacology S. Karger Publisher，s Inc. Farmington, CT(1991))。以前的研究表明去甲腎上腺素對a -2C受體的親和力(Ki = 650nM)高于對a -2k 受體的親和力(Ki = 5800nM ;Link等，MoLPhMHk 42 :16 27(1992))。因此，在低濃度的去甲腎上腺素情況下，對去甲腎上腺素釋放的自動抑制作用是通過a -2C受體介導的， 而在高濃度的去甲腎上腺素情況下，則是通過a_2A受體介導(Altman等，MOL. Pharm. 56 154 161(1999))。結果，去甲腎上腺素基礎釋放的反饋抑制由a-2C受體介導，而a-2A 受體在高頻率刺激的情況下介導釋放的反饋抑制(Hein等，Ann. N. Y. Acad. ScL 881 :256 271(1999))。如本發明實施例II所公開的，對于a-2C基因敲除小鼠，其在基礎(或低頻率刺激)情況下交感傳出的突觸前抑制較低，因此經苯腎上腺素治療后對a -I受體活性的增大更敏感(參考圖2)。此外，如圖3所示，a-2A基因敲除小鼠對硫前列酮誘發的觸覺過敏更敏感，而在a-2C基因敲除小鼠中，硫前列酮的敏感性與野生型小鼠的敏感性相同。這些結果表明硫前列酮治療產生高頻率的交感神經刺激，這可由如下事實證明，即僅有缺乏突觸前抑制高頻率交感傳出的a -2A基因敲除小鼠表現出對硫前列酮誘發的觸覺過敏閥值的下降。如本發明實施例III中進一步公開的，在硫前列酮誘發的觸覺過敏的野生型小鼠和a-2C基因敲除小鼠中，溴莫尼定具有止痛作用。相反地，可樂定在野生型小鼠中有止痛作用，但在a-2C基因敲除小鼠中則沒有(對比圖5b和圖5d)。如所預料的，可樂定和溴莫尼定在a-2A基因敲除小鼠中均無止痛作用，所述a-2A基因敲除小鼠缺乏介導止痛活性的脊柱a-2A腎上腺素能受體。因此，用硫前列酮治療的a-2C基因敲除小鼠，作為交感增強情況下的模型，其中pan激動劑溴莫尼定和可樂定的活性顯著不同。本發明公開的其它結果表明，在野生型小鼠中，具有止痛活性且無伴隨鎮靜作用的是溴莫尼定，而不是諸如替扎尼定或可樂定的其它pan激動劑(參考圖6)。此外，在功能試驗中，與表現出的選擇性低于10倍的其它pan激動劑，如可樂定和替扎尼定相比，溴莫尼定對a _2腎上腺素能受體的選擇性高于對a -I受體的選擇性(大于1000倍)(參考圖7和表2)。這些結果表明pan 激動劑溴莫尼定和可樂定的功能活性不同，并且a -2/ a -I功能選擇性可有利地在無伴隨鎮靜作用的情況下治療交感增強的病癥，如應激相關病癥。消化不良已被稱作生物心理障礙，并且通常部分具有在用餐后上腹部不適的特征。除了用餐后上腹部不適或疼痛外，消化不良還可具有如下特征即在器官無疾病的情況下早飽、惡心、嘔吐、腹脹、胃氣脹或厭食(Thumshirn, Gut 51增補本I i63 66(2002 ； Anderson, DorlancT s Illustrated Medical Dictionary, 第 28 版，ff.B.Saunder， s Company,費城(1994)))。
本發明方法可用于預防或減輕消化不良的嚴重程度，本發明所述的消化不良是一個表示消化損傷的術語。任何多種消化不良均可用本發明方法治療。術語消化不良包括但不限于，酸性消化不良，這種消化不良與胃酸過多相關；闌尾炎性消化不良，又稱為闌尾炎消化不良，其中消化不良的癥狀伴有慢性闌尾炎；卡他性消化不良，這種消化不良伴有胃炎；米粉性消化不良，這是一種見于營養不良的嬰兒中的淀粉營養不良的病癥；膽石性消化不良，這種消化不良涉及與膽囊失調相關的突然消化不良的發作；結腸性消化不良，這種消化不良涉及大腸功能紊亂；發酵性消化不良，這種消化不良的特征在于所攝取食物的發酵；胃積氣性消化不良，這種消化不良與胃中產生的氣體有關，并且通常牽涉上腹部不適并伴有頻繁打嗝；胃消化不良，這種消化不良是由胃引起的；腸消化不良，這種消化不良是由腸引起的。應理解的是所述病癥的上述及其它輕微或急性癥狀形式包括在本發明所述的 “消化不良”的定義中。在一個實施方案中，本發明方法用于預防或減輕除了伴有胃炎的消化不良以外的消化不良的嚴重程度。在另一個實施方案中，本發明涉及治療胃腸病。炎性腸病(IBD)或過敏性腸綜合征(IBS)是在一半美國人一生中對其有影響的胃腸病，IBD造成的損失大于26億美元，而 IBS造成的損失大于80億美元。對于與IBD、IBS和包括炎性胃腸病在內的其它胃腸病相關的內臟過敏，其頻率或嚴重程度由于應激而加劇。如本發明所公開的，本發明方法可用于預防或減輕涉及應激相關的胃腸病的內臟過敏的嚴重程度，所述胃腸病有例如，但不限于，潰瘍性結腸炎(UC)，克羅恩氏病(CD)或過敏性腸綜合征(IBS)。因此，本發明提供一種方法， 以用于預防或減輕個體內涉及應激相關的胃腸病的內臟過敏的嚴重程度，該方法是通過向所述個體全身給藥有效量的溴莫尼定或其可藥用的鹽、酯、酰胺、立體異構體或外消旋混合物。本發明方法還可用于預防或減輕未伴隨有心肌缺血的心動過速的嚴重程度。本發明所用的術語“心動過速”表示心率過快，并且包括快速性心率失常。在成年人中，術語心動過速通常指心率大于100次/分鐘。術語心動過速涵蓋伴隨多種疾病(除了心肌缺血以外)的心動過速，包括但不限于陣發性心動過速，其中心動過速突然發作和停止，并且為室性或室上性的；以及非陣發性心動過速，這是一種慢發作的心動過速，心率通常為70 130次/分鐘。在一個實施方案中，本發明方法預防或減輕了未伴隨有心肌缺血的自主性心動過速的嚴重性。在另一個實施方案中，本發明方法預防或減輕了成年個體中心動過速的嚴重程度。在又一個實施方案中，本發明方法預防或減輕了兒童個體中心動過速的嚴重程度。待根據本發明方法治療的心動過速包括由心臟任何部分產生的心動過速，例如室性心動過速和室上性心動過速，可分為例如，房性心動過速和交接區性(結性)心動過速。 因此，本發明方法可用于預防或減輕，例如室性心動過速的嚴重程度，所述室性心動過速為發生在心室中的具有異常室性刺激的異常快速室性節律，通常超過150次/分鐘，有時伴有房室分離。本發明方法還可用于預防或減輕室上性心動過速(SVT)的嚴重程度，所述SVT 為規則的心動過速，其中刺激點位于束支上方，如竇房結、心房交接處或房室交接處，或者所述SVT產生于大折返環路(reentrant circuit),包括心房部位和心室部位。在一個實施方案中，本發明方法用于預防或減輕房性心動過速的嚴重程度，所述房性心動過速的特征在于心率較快，通常介于160次/分鐘至190次/分鐘之間，并且產生于心房部位；這種心動過速包括但不限于，陣發性房性心動過速。在另一個實施方案中，本發明方法用于預防或減輕交接區性心動過速的嚴重程度，這種心動過速是應房室交接處所產生的脈沖而發生的，具有心率大于75次/分鐘的特征。交接區性心動過速包括非陣發性交接區性心動過速和陣發性交接區性心動過速，例如由于折返或自律性提高所引起的交接區性心動過速。應理解本方法還可用于預防或減輕下列心動過速的嚴重程度，所述心動過速不限于雙重性心動過速，這種心動過速中包括兩種類型的異位性心動過速；竇性心動過速，這種心動過速產生于竇房結，并可伴有休克、低血壓、充血性心力衰竭或發燒；直立性心動過速，這種心動過速的特征在于當從斜躺位置起身至直立位置時，心率不相稱地加速；以及紊亂性房性心動過速，這種心動過速的特征在于心房率為100 130次/分鐘，P波形顯著易變，并且P-P 間期不規則。待根據本發明方法治療的心動加速可伴有一種或多種疾病，例如肺病、糖尿病或外傷，并且所述心動加速可發生在，例如，老年人中。舉例來說，紊亂性房性心動過速(多源性房性心動過速)可存在于，例如患有慢性阻塞性肺病的患者中、患有糖尿病的患者中以及老年人中。進一步舉例來說，非陣發性交接處心動過速可伴有，例如外傷。應理解上述及很多已熟知的未伴隨有心肌缺血的自主性心動過速和其它心動過速可根據本發明方法預防或減輕其嚴重程度。在另一個實施方案中，本發明提供一種預防或減輕所有類型的心動過速嚴重程度的方法，所述心動過速包括伴有心肌缺血的心動過速。本發明方法還可用于預防或減輕驚恐發作的嚴重程度，驚恐發作是一種常見的疾病，在普通人群中的發病率為約3 % (Potokar和Nutt, Int. .I. Clin. Pract. 54 :110 114(2000))。涉及驚恐反復發作的驚恐發作常見于年輕的成年人中，平均發作年齡為24 歲，并且女性比男性更常見。本發明所用的術語“驚恐發作”表示伴有一種或多種如下癥狀的不連續的強烈恐懼期或不適期，所述癥狀有心率或心悸加速；胸痛；寒戰或熱潮紅；現實解體或人格解體；畏懼死亡；害怕失去控制或發瘋；頭暈或衰弱；感覺氣哽；惡心或腹部窘迫感；感覺異常；感覺呼吸短促或窒息；發汗；或者震顫或振動。驚恐發作通常始于強烈憂懼或恐懼的突然發作，并且通常持續約5 20分鐘。術語驚恐發作涵蓋全面發作和癥狀有限的發作。全面發作涉及四種或更多的以上癥狀，而癥狀有限的發作涉及的癥狀低于四種。本發明方法可完全預防驚恐發作，或者預防或減輕上述伴隨癥狀中的一種或任意組合的嚴重程度。一些患有驚恐發作的患者發展成為“驚恐性障礙”，其嚴重程度也可根據本發明方法使用溴莫尼定預防或減輕。本發明所用的術語驚恐發作涵蓋驚恐性障礙，所述驚恐性障礙定義為驚恐反復發作，并且在一次或多次驚恐發作后伴有歷時至少一個月的對額外發作或發作后果或行為改變的持續焦慮。中樞交感神經系統可在II型糖尿病的特征，即抗胰島素作用和高血壓的發展中起關鍵所用(Rocchini 等，Hypertension 33「第 II 部分 I :548 553(1999))。本發明還提供一種預防或減輕II型糖尿病嚴重程度的方法，所述II型糖尿病的特征在于高血壓、 高脂血和抗胰島素作用并且應激作用將使其惡化。如本發明所公開的，溴莫尼定或其可藥用的鹽、酯、酰胺、立體異構體或外消旋混合物可全身給藥至個體中以預防或減輕個體中11 型糖尿病的嚴重程度。本發明方法還可用于預防或減輕非炎性皮膚病的嚴重程度。該方法可用于，例如，
8預防或減輕與非炎性皮膚病相伴隨的諸如搔癢或其它不適的一種或多種癥狀的嚴重程度。 本發明所用的術語“非炎性皮膚病”表示任何不是由炎癥引起的或未伴隨有炎癥的皮膚病或其它皮膚疾病或皮膚病癥。待根據本發明方法治療的非炎性皮膚病可在應激情況下產生或惡化。非炎性皮膚病涵蓋，但不限于包括諸如大皰性表皮松解癥和卟啉癥等非炎性發皰病的非炎性皮膚病；魚鱗病；毛發角化病；青少年妬皮膚病(JPD);扁平苔蘚皮膚病；以及皮膚干燥病。本領域的技術人員應理解上述及其它本領域已知的非炎性皮膚病可通過本發明所公開的方法治療。在一個單獨的實施方案中，本發明提供一種預防或減輕個體內應激相關的炎性皮膚病的方法，包括向所述個體全身給藥有效量的溴莫尼定或其可藥用的鹽、酯、酰胺、立體異構體或外消旋混合物。該方法可用于，例如，預防或減輕與炎性皮膚病相伴隨的諸如搔癢或其它不適的一種或多種癥狀的嚴重程度。由本發明方法涵蓋的任何多種炎性皮膚病包括但不限于,任何多種形式的急性或慢性皮炎,例如牛皮癬、諸如過敏性接觸性皮炎的過敏性皮炎、特應性皮炎、熱激性皮炎、接觸性皮炎、化妝品皮炎、濕疹、剝脫性皮炎、人為性皮炎、 刺激性皮炎、單純慢性苔蘚、海水皮炎、神經性皮炎、口周皮炎、光毒性皮炎、脂溢性皮炎、停滯性皮炎和增殖性皮炎。本發明方法可用于預防或減輕多種肌肉收縮障礙的嚴重程度，該病癥至少部分地是由于不適當的肌肉收縮產生的。待根據本發明方法治療的肌肉收縮障礙包括但不限于， 骨骼肌收縮障礙、平滑肌收縮障礙、腺相關的肌肉收縮障礙、諸如充血性心力衰竭的心肌收縮障礙；待根據本發明方法預防或減輕其嚴重程度的上述和其它障礙包括其中肌細胞受到神經支配或不受到神經支配的肌肉收縮障礙。非限制性地舉例來說，本發明方法可用于預防或減輕如下肌肉收縮障礙的嚴重程度，例如背肌或其它肌肉痙攣；伴有膀胱炎的肌肉收縮障礙；伴有非細菌性膀胱炎的肌肉收縮障礙；伴有磨牙的肌肉收縮障礙；伴有緊張型頭痛的肌肉收縮障礙；以及伴有充血性心力衰竭的肌肉收縮障礙。本發明方法可用于，例如，預防或減輕諸如背痙攣的肌肉痙攣的嚴重程度。肌肉痙攣已為本領域所熟知。本發明所用的術語“痙攣”表示一塊肌肉或一組肌肉突然的不自覺收縮，并伴有疼痛及功能障礙。痙攣可產生，例如不自覺運動或變形。在一個實施方案中， 本發明方法預防或減輕了背痙攣的嚴重程度。在一個實施方案中，本發明方法用于預防或減輕伴有膀胱炎的肌肉收縮的嚴重程度。本發明所用的術語“膀胱炎”表示膀胱的炎癥。術語膀胱炎涵蓋，但不限于，變應性膀胱炎、細菌性膀胱炎、急性卡他性膀胱炎、膀胱囊腫、白喉性(格魯布性)膀胱炎、嗜酸細胞性膀胱炎、剝脫性膀胱炎、濾泡性膀胱炎、腺性膀胱炎、結痂性膀胱炎、慢性間質性(粘膜下) 膀胱炎、機械性刺激膀胱炎、乳頭狀瘤性膀胱炎以及老年性女性膀胱炎(cystitis senilis feminarum)。參考,例如,Anderson, supra, 1994。膀胱炎可伴有一種或多種以下臨床癥狀 尿頻、尿灼、恥骨弓上不適、精神不振、混濁尿或血尿以及有些情況下的低燒(Bennett和 Plum(編輯),Cecil Textbook of medicine,第六版,W. B. Saunders Company,費城，1996)。 本領域的技術人員應理解伴有任何上述或其它形式的輕微、嚴重、急性或慢性膀胱炎的肌肉收縮可根據本發明方法治療。如本發明所公開的，本發明方法還可用于預防或減輕伴有非細菌性前列腺炎的肌肉收縮。約有50%的男性在成年期曾患有前列腺炎癥狀；其中，約有95%是由于除了細菌感染以外的因素引起的。本發明所用的術語“非細菌性前列腺炎”與“無菌性前列腺炎”的意義相同，表示不是由細菌感染引起的前列腺的炎癥。非細菌性前列腺炎涵蓋，但不限于， 慢性非細菌性前列腺炎、變應性前列腺炎或嗜酸性前列腺炎以及非特異性肉芽腫性前列腺炎。應理解術語非細菌性前列腺炎包括但不限于病因未知的前列腺炎，該前列腺炎的特征在于異常表達的前列腺分泌(EPS)以及正常的細菌培養。在某些情況下，非細菌性前列腺炎可用抗生素或通過壓力管理(stress management)有效治療(Bennett和Plum, supra, 1996)。應理解伴有上述或其它形式的輕微、嚴重、急性或慢性非細菌性前列腺炎的肌肉收縮可根據本發明方法治療。在另一個實施方案中，本發明方法用于預防或減輕伴有緊張型頭痛(TTH)的肌肉收縮，所述緊張型頭痛是一種影響高達90%的美國成年人的常見形式的頭痛。本發明所用的術語“緊張型頭痛”表示至少部分由肌肉收縮引起的頭痛，所述肌肉收縮可由，例如，壓力或勞累引發。術語“緊張型頭痛”涵蓋陣發式頭痛和慢性頭痛并且包括但不限于普通的緊張性頭痛。緊張型頭痛通常涉及頭頸的后部，雖然也可能發生在頭骨的頂部或前部，并且通常還具有對稱和嚴重程度非殘疾性(non-disabling)的特征。雖然不一定有全部的診斷特征，但緊張型頭痛的診斷特征包括雙側疼痛；嚴重程度輕微至中等；具有壓迫狀特征且狀態穩定；隨著時間的推移逐漸加劇；頻率可能較高，例如每天發作或連續發作；以及較少見的偏頭痛特征，如惡心、光敏感性、聲敏感性和諸如頭部動作的物理活動而導致其惡化。緊張型頭痛由諸如壓力、過勞、眼睛疲勞或不良姿勢等導致的面部、頸部和頭皮的肌肉繃緊引起。所述頭痛可持續數天或數周并可引起不同強度的疼痛。發生在諸如數周或數月等較長時間內的緊張型頭痛被稱為慢性緊張性頭疼，并且涵蓋在本發明所用的術語緊張型頭痛中。緊張型頭痛與偏頭痛的區別在于，沒有血管性特征和癥狀，如惡心、嘔吐和對光的敏感并且沒有先兆(Spira，Austr. Family Phys. 27 :597 599(1988))。術語緊張型頭痛指無顯著血管性組成的頭痛，該術語用于區分緊張性血管性頭痛、叢集性頭痛、偏頭痛、和具有主要血管性組成的其它頭痛。然而，本發明方法還可用于預防或減輕伴有其它頭痛的感覺過敏的嚴重程度，所述其它頭痛包括但不限于，頸源性頭痛、損傷后頭痛、叢集性頭痛和顳下頜關節障礙(TMJ)。本發明方法可用于預防或減輕伴有偏頭痛的感覺過敏的嚴重程度，所述偏頭痛是一種困擾10%以上人群的頭痛，并可與血管性組成相關。在一個實施方案中，本發明方法預防或減輕了伴有偏頭痛的眼過敏的嚴重程度，例如，畏光。本發明方法可用于預防或減輕伴有任何多種形式的偏頭痛的感覺過敏的嚴重程度，所述偏頭痛包括但不限于，無先兆的偏頭痛(“MO”)、有先兆的偏頭痛(“MA”)以及偏頭痛障礙。待根據本發明方法預防或減輕其嚴重程度的感覺過敏還可伴有，例如，腹型偏頭痛、急性精神錯亂性偏頭痛、基底性(基底動脈性)偏頭痛、偏癱性或遺傳性偏癱性偏頭痛、閃電狀偏頭痛、眼性(眼相關的)偏頭痛、眼肌麻痹性偏頭痛或視網膜性偏頭痛。此外，本發明方法可用于預防或減輕伴有偏頭痛等同病癥的感覺過敏的嚴重程度，其中偏頭痛有先兆但不包括頭痛。偏頭痛先兆有與其相伴隨的不正常的視覺、運動神經、精神、感覺或其它神經異常。參考Elrington， .I. Neurol. Neurosurq. Psychiatry 72 增補本 II :iil0 iil5 (2002) ；Anderson, supra, 1994 ；Bennett 和 Plum, supra,1996。
本發明方法可用于預防或減輕伴有偏頭痛的多種類型的感覺過敏中的一種或多種的嚴重程度。所述感覺過敏包括但不限于，惡心；嘔吐；腹瀉；畏光(不耐光癥)；以及高聲恐怖癥(恐響癥)。所述感覺過敏還包括視覺異常，例如強光(bright flashing light) 視覺異常(閃光暗點或強化暗點)或單眼(視網膜)視覺異常或者視覺偏盲損失；感覺異常(異常觸覺)，例如單側感覺異常；失語癥(語言或理解力的喪失)；輕偏癱(身體一側的肌肉虛弱或不完全癱瘓)；單側感覺缺陷；或者眩暈、共濟失調(肌肉協調的喪失)或復視。 應理解本發明方法可用于預防或減輕一種上述或其它類型的感覺過敏的嚴重程度，所述感覺過敏發生在偏頭痛之前、同時或之后，或者在沒有頭痛的情況下作為偏頭痛等同病癥的一部分發生。本發明方法可用于預防或減輕伴有其它障礙的多種類型的感覺過敏中的一種或多種的嚴重程度。所述其它障礙有例如，纖維肌痛，又稱為纖維織炎。纖維肌痛是一種在沒有結締組織或其它肌肉骨骼疾病信號的情況下，涉及多個部位的普遍的慢性肌肉骨骼痛和觸痛的障礙。具體而言，根據美國風濕病學會的定義，纖維肌痛定義為發生在18個部位中的11個或更多部位的疼痛或觸痛。纖維肌痛通常伴有睡眠紊亂、慢性疲勞、頭痛和過敏性腸綜合征。多種類型的感覺過敏可伴有纖維肌痛，并且可根據本發明方法預防或減輕其嚴重程度，所述感覺過敏包括但不限于，光、噪聲、觸覺或嗅覺過敏，不耐冷熱癥，惡心或者在沒有真正的變態反應的情況下出現變應性樣癥狀，如鼻炎、搔癢或皮疹。本領域的技術人員應理解本發明方法可用于預防或減輕伴有纖維肌痛的任何上述或其它類型的感覺過敏的嚴
重程度。本發明方法還可用于預防或減輕應激相關的行為異常的嚴重程度，所述行為異常是由應激誘發或加劇的任何行為異常。非限制性的舉例來說，應激相關的行為異常可為應激誘發或加劇的強迫性行為或重復有害的行為，例如但不限于，暴食或肥胖癥、強迫性神經失調(OCD)、抽搐、圖雷特綜合征(TS)、酒精濫用、藥物濫用、賭博、諸如抓傷或拉扯頭發等自殘性行為(self-inflicted injurious behavior)、或者性無能或性激發。在一個實施方案中，應激相關的行為異常為除了藥物濫用以外的異常。在另一個實施方案中，應激相關的行為異常為除了藥物濫用或酒精濫用以外的異常。本發明方法還可用于預防或減輕應激相關的精神異常，所述精神異常為由應激誘發或加劇的任何精神異常。非限制性地舉例來說，本發明方法可用于預防或減輕諸如精神分裂癥的精神異常的嚴重程度。本發明還提供一種預防或減輕個體內眼病嚴重程度的方法，包括向所述個體全身給藥有效量的溴莫尼定或其可藥用的鹽、酯、酰胺、立體異構體或外消旋混合物。如本發明所公開的，溴莫尼定用作神經保護劑，即在多種影響感覺神經視網膜的眼病中用于，例如， 預防視網膜損傷。可根據本發明方法使用溴莫尼定預防或減輕其嚴重程度的眼病包括但不限于，糖尿病性視網膜病；黃斑水腫，如伴有糖尿病或其它病癥的黃斑水腫；視網膜變性， 如年齡相關性黃斑變性或視網膜色素變性；視網膜炎癥；視網膜血管閉塞病癥，如視網膜靜脈閉塞或視網膜動脈分支阻塞或視網膜中央動脈阻塞；早熟性視網膜病；伴有諸如鐮狀細胞貧血等血質不調的視網膜病；視網膜脫離后的損傷；由玻璃體切除手術或視網膜手術造成的損傷或損害；以及其它視網膜損傷，包括由諸如視網膜激光治療引起的治療性損傷，所述激光治療有例如，針對糖尿病性視網膜病的pan-視網膜光凝固法或針對，例如，年齡相關性黃斑變性以及諸如眼癢病的其它眼病的視網膜光動力療法。可根據本發明方法預防或減輕其嚴重程度的眼病還包括但不限于，遺傳性視神經病變和后天性視神經病變，如主要以喪失中央視覺為特征的視神經病變，例如，利伯式遺傳性視神經病變(LHON)、常染色體顯性視神經萎縮(Kjer病)以及其它視神經病變，如涉及線粒體缺陷、異常動力相關蛋白或不適當的細胞凋亡的視神經病變。參考，例如，Carelli等，Neurochem. Intl. 40 :573 584 (2002)；以及 Olichon 等，T. Biol. Chem. 278 :7743 7746 (2003)。本發明方法可用于預防或減輕應激相關病癥的嚴重程度而不產生鎮靜作用。本發明所述的鎮靜作用是一個表示運動活性下降的術語。本發明所用的短語“不產生鎮靜作用” 表示在一種或多種藥物劑量下，在應激相關病癥的一種或多種癥狀嚴重程度降低的同時， 其所伴隨的運動活性的下降較少。一種藥物通常被稱為“無伴隨鎮靜作用”，如果其在外周給藥時，使運動活性下降20%所需的劑量比使應激相關病癥的一種或多種癥狀產生顯著下降所需的劑量大至少3倍。如圖6所示，溴莫尼定給藥的劑量可使致敏得分(實線，左軸) 下降，而鎮靜作用(虛線，右軸)的提高低于20%，但替扎尼定或可樂定則不行。非限制性的舉例來說，使運動活性下降20%所需的劑量可高于使應激相關病癥的一種或多種癥狀顯著下降所需劑量的至少4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、25倍、50倍、100倍、200倍、 500倍、1000倍、2000倍或5000倍。測定應激相關病癥癥狀嚴重程度的下降程度的方法以及鎮靜程度的方法已為本領域所熟知。本發明所用的術語“溴莫尼定”表示具有如下分子式的化合物
權利要求
1.溴莫尼定或其可藥用的鹽、互變異構體、溶劑合物、酰胺或N-氧化物在制造用于通過該化合物的全身給藥來預防或減輕伴有偏頭痛的感覺過敏嚴重程度的藥物的用途。
2.權利要求I的用途，其中所述化合物為口服給藥。
3.權利要求I的用途，其中所述化合物為局部給藥。
4.權利要求I的用途，其中所述化合物通過貼片給藥。
5.權利要求I的用途，其中所述化合物為靜脈內給藥。
全文摘要
本發明提供一種預防或減輕個體內應激相關病癥嚴重程度的方法，包括向所述個體全身給藥有效量的溴莫尼定或其可藥用的鹽、酯、酰胺、立體異構體或外消旋混合物。可根據本發明方法治療的應激相關病癥包括但不限于消化不良、未伴隨有心肌缺血的心動過速、驚恐發作、非炎性皮膚病、肌肉收縮障礙、伴有偏頭痛的感覺過敏以及行為異常。
文檔編號A61P25/00GK102579448SQ20111044495
公開日2012年7月18日 申請日期2004年6月22日 優先權日2003年6月25日
發明者D·W·吉爾, J·E·唐奈羅, M·F·布林, S·M·惠特卡普 申請人:阿勒根公司