包含膽固醇吸收抑制劑和HMG-CoA還原酶抑制劑的藥物組合物及其制備方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明提供一種包含膽固醇吸收抑制劑和HMG-CoA還原酶抑制劑的藥物組合物，所述藥物組合物包含膽固醇吸收抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、藥學上可接受的填充劑、崩解劑、黏合劑、潤滑劑及可選的重量吸收增進劑。本發(fā)明的藥物組合物中各活性藥物組分溶出快，體外釋放效果優(yōu)良。本發(fā)明還提供了所述藥物組合物的制備方法和制藥用途。
【專利說明】包含膽固醇吸收抑制劑和HMG-CoA還原酶抑制劑的藥物組合物及其制備方法和用途
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及制藥【技術領域】，具體而言，本發(fā)明涉及一種包含膽固醇吸收抑制劑和 HMG-CoA還原酶抑制劑的復方制劑及其制備方法和用途。
【背景技術】
[0002]多年以來，心血管疾病是我國中老年人主要的致死原因之一，其主要表現(xiàn)為腦卒中和冠心病死亡。而血脂異常是腦卒中和冠心病發(fā)病的危險因素之一。我國對人群血脂的研究結果表明:70年代我國人群血膽固醇平均值遠低于西歐各國；80~90年代我國人群血膽固醇平均值雖低于西歐各國但又明顯的升高；近年以來，我國人群血膽固醇平均值逐漸升高。因此，降血脂藥物的研究對心血管疾病防治有重要意義。
[0003]現(xiàn)已知膽固醇吸收抑制劑如依折麥布被用來作為降膽固醇藥，以治療和預防動脈粥樣硬化。不同于其他降膽固醇的化合物，如HMG-CoA還原酶抑制劑，依折麥布不抑制膽固醇在肝臟合成或增加膽汁酸的排泄，但可以降低血液中的膽固醇，抑制肝臟和小腸對膽固醇的吸收。因此，這樣的機制與HMG-CoA還原酶抑制劑如阿托伐他汀鈣是相輔相成的。因此目前各國相繼開展了對包含膽固醇吸收抑制劑和HMG-CoA還原酶抑制劑的降血脂藥物組合的研究，如先靈葆雅公司及默克公司已經(jīng)對組合物的臨床有效性進行了深入的研究。
[0004]提供此類復方制劑需要克服的一個技術問題是，如何能夠使該兩種藥物都能得到良好的溶出和釋放。目前本領域還存在對于這種新型復方制劑的需求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]針對上述技術問題，在一方面，本發(fā)明提供了一種藥物制劑，具體而言，其為含有膽固醇吸收抑制劑和HMG-CoA還原酶抑制劑的組合物，可以用于調(diào)節(jié)血脂和用于防止和治療動脈粥樣硬化病及有關的癥狀和疾病。
[0006]另一方面，本發(fā)明提供了`所述藥物組合物的制備方法。
[0007]又一方面，本發(fā)明還提供了所述藥物組合物在制備用于調(diào)節(jié)血脂以及防止和治療動脈粥樣硬化及有關癥狀和疾病的藥物中的用途。
[0008]本發(fā)明的技術方案如下:
[0009]—方面，本發(fā)明提供一種包含膽固醇吸收抑制劑和HMG-CoA還原酶抑制劑的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包含膽固醇吸收抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、及藥學上可接受的填充劑、黏合劑、崩解劑及潤滑劑；
[0010]優(yōu)選地，所述藥物組合物還包含重量吸收增進劑。
[0011]其中優(yōu)選地，所述膽固醇吸收抑制劑為依折麥布；所述HMG-CoA還原酶抑制劑為阿托伐他汀鈣。
[0012]優(yōu)選地，所述填充劑選自乳糖、微晶纖維素、碳酸鈣、硫酸鈣、磷酸氫鈣、預膠化淀粉、淀粉、糖粉、糊精中的一種或多種，優(yōu)選為乳糖和/或碳酸鈣；[0013]所述黏合劑選自聚維酮、羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、甲基纖維素、淀粉漿、明膠、聚乙二醇、蔗糖中的一種或多種，優(yōu)選為聚維酮；
[0014]所述崩解劑選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、淀粉中的一種或多種，優(yōu)選為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；
[0015]所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸、二氧化硅、滑石粉、氫化植物油、聚乙二醇、月桂醇硫酸鈉(鎂)中的一種或多種，優(yōu)選為硬脂酸鎂；
[0016]所述重量吸收增進劑選自十二烷基硫酸鈉、聚山梨酯和泊洛沙姆中的一種或多種，優(yōu)選為十二烷基硫酸納。
[0017]具體而言，本發(fā)明的藥物組合物包含依折麥布、阿托伐他汀鈣、碳酸鈣、乳糖、聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素和硬脂酸鎂；優(yōu)選還包含十二烷基硫酸鈉；
[0018]進一步優(yōu)選地，所述藥物組合物還可包含羥丙基纖維素、預膠化淀粉。
[0019]以重量百分比計，本發(fā)明的藥物組合物可包含0.8~10%重量的依折麥布，I~ 10%重量的阿托伐他汀鈣，6.7~46.7%重量的碳酸鈣，6.7~66.7%重量的乳糖，0~5% 重量的十二烷基硫酸鈉，0.3~5%重量的聚維酮，2~10%重量的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，I~ 20%重量的微晶纖維素，和0.3~3%的硬脂酸鎂。
[0020]優(yōu)選地,所述藥物組合物包含6.7~10%重量的阿托伐他汀鈣。
[0021]優(yōu)選地，所述藥物組合物包含6~20%重量的微晶纖維素。
[0022]優(yōu)選地,所述藥物組合物包含0.1~5%重量的十二烷基硫酸鈉。
[0023]此外，本發(fā)明的藥物組合物為口服劑型，優(yōu)選為片劑或膠囊劑的形式，更優(yōu)選為片劑。
[0024]根據(jù)本發(fā)明的【具體實施方式】，所述藥物組合物含有:10mg的依折麥布、IOmg的阿托伐他汀鈣、60mg的碳酸鈣、30mg的乳糖、IOmg的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、Img的十二烷基硫酸鈉、Img的聚維酮、27.5mg的微晶纖維素和1.5mg的硬脂酸鎂。
[0025]或者，所述藥物組合物含有:10mg的依折麥布、20mg的阿托伐他汀鈣、120mg的碳酸鈣、60mg的乳糖、20mg的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、2mg的聚維酮、2mg的十二烷基硫酸鈉、 55mg的微晶纖維素和3mg的硬脂酸鎂。
[0026]或者,所述藥物組合物含有:10mg的依折麥布、40mg的阿托伐他汀鈣、240mg的碳酸鈣、120mg的乳糖、40mg的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、4mg的聚維酮、4mg的十二烷基硫酸鈉、 IlOmg的微晶纖維素和6mg的硬脂酸鎂。
[0027]或者,所述藥物組合物含有:10mg的依折麥布、80mg的阿托伐他汀鈣、480mg的碳酸鈣、240mg的乳糖、80mg的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、8mg的聚維酮、8mg的十二烷基硫酸鈉、 220mg的微晶纖維素和12mg的硬脂酸鎂。
[0028]另一方面，本發(fā)明提供該藥物組合物的制備方法，包括以下步驟:
[0029](I)將依折麥布、乳糖、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、十二烷基硫酸鈉置于濕法混合制粒機中混合均勻；
[0030](2)將聚維酮加入溶劑制成溶液，然后加入步驟⑴得到的混合物中制顆粒，干燥后整粒；以及
[0031](3)向步驟(2)得到的顆粒中加入阿托伐他汀鈣、碳酸鈣、微晶纖維素和硬脂酸鎂，混合均勻；[0032]其中，步驟⑵中的溶劑優(yōu)選為純化水或乙醇水溶液。
[0033]或者，所述藥物組合物的制備方法包括以下步驟:
[0034](I)將依折麥布、碳酸鈣、乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、十二烷基硫酸鈉置于濕法混合制粒機中混合均勻；
[0035](2)將聚維酮加入溶劑制成溶液，然后加入步驟(1)得到的混合物中制顆粒，干燥后整粒；以及
[0036](3)向步驟⑵得到的顆粒中加入阿托伐他汀鈣和硬脂酸鎂，混合均勻；
[0037]其中，步驟⑵中的溶劑優(yōu)選為純化水或乙醇水溶液。
[0038]再或者，所述藥物組合物的制備方法包括以下步驟:
[0039](I)將依折麥布、乳糖、1/2處方量的微晶纖維素、1/2處方量的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉置于濕法混合制粒機中混合均勻；將1/2處方量的聚維酮、十二烷基硫酸鈉加入溶劑制成溶液，然后加入得到的混合物中制顆粒，干燥后整粒得顆粒I ;
[0040](2)將碳酸鈣、1/2處方量的微晶纖維素置于濕法混合制粒機中混合均勻，將1/2 處方量的聚維酮加入溶劑制成溶液，然后加入得到的混合物中制顆粒，干燥整粒得顆粒2 ； 以及
[0041](3)將顆粒I和顆粒2加入阿托伐他汀鈣、1/2處方的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂，混合均勻；
[0042]其中，步驟⑴和⑵中的溶劑優(yōu)選為純化水或乙醇水溶液。
[0043]上述三種制備方法均可包括步驟(4):
[0044](4)將步驟(3)獲得的混合物壓片或裝入膠囊。
[0045]又一方面，本發(fā)明提供所述藥物組合物在制備用于治療疾病的藥物中的用途，所述疾病選自高膽固醇血癥、原發(fā)性高膽固醇血癥、純合子家族性高膽固醇血癥(HoFH)和純合子谷留醇血癥(或植物留醇血癥)冠心病中的一種或多種。
[0046]本發(fā)明的藥物組合物組合了兩種不同作用機理的降膽固醇藥物，相比兩種單組份藥物同服，患者服用更方便。此外，對本發(fā)明制備的藥物組合物與市售原研單方制劑進行了體外溶出曲線的比較，數(shù)據(jù)表明，本發(fā)明的藥物組合物的各單組分溶出曲線與原研單組分制劑溶出曲線一致，且15min溶出度均大于85%，體外釋放效果更優(yōu)。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0047]以下，結合附圖來詳細說明本發(fā)明的實施方案，其中:
[0048]圖1顯示了實施例1的可行性原輔料范圍的篩選結果，其中圖1A和圖1B分別為處方I和處方2的依折麥布溶出曲線。
[0049]圖2顯示了實施例2的較優(yōu)選原輔料范圍的篩選結果，其中圖2A至圖2J為各處方的依折麥布溶出曲線，并且圖2A:處方3 ;圖2B:處方4 ;圖2C:處方5 ;圖2D:處方6 ;圖 2E:處方7 ;圖2F:處方10 ;圖2G:處方11 ;圖2H:處方12 ;圖21:處方13 ;圖2J:處方16。
[0050]圖3顯示了實施例3的制備方法篩選結果，其中圖3A至圖3D分別為采用制備方法I至4獲得的藥物組合物的阿托伐他汀鈣溶出曲線。
[0051]圖4顯示了實施例4的本發(fā)明藥物組合物與原研單組分制劑的溶出效果的比較結果，其中圖4A為本發(fā)明藥物的依折麥布溶出曲線，圖4B為本發(fā)明藥物的阿托伐他汀鈣溶出曲線，4C為市售益適純《溶出曲線，圖4D為市售立普妥*溶出曲線。
【具體實施方式】
[0052]以下參照具體的實施例來說明本發(fā)明。本領域技術人員能夠理解，這些實施例僅用于說明本發(fā)明，其不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
[0053]下述實施例中的實驗方法，如無特殊說明，均為常規(guī)方法。下述實施例中所用的藥材原料、試劑材料等，如無特殊說明，均為市售購買產(chǎn)品。
[0054]溶出曲線的測定方法:
[0055]依折麥布:照溶出度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XC第二法)，以十二烷基硫酸鈉-醋酸鈉緩沖液(PH4.5) 500ml為溶出介質(zhì)，轉速為每分鐘50轉，取溶液適量，過濾，稀釋一倍，采用紫外分光光度法測定233nm波長處的吸光值。另取對照品稀釋至同濃度，同法測定吸光度，計算出每片的溶出量。
[0056]阿托伐他汀鈣:照溶出度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XC第二法)，以水 900ml為溶劑，轉速為每分鐘50轉，依法操作，取溶液適量，過濾，加水稀釋制成每Iml含阿托伐他汀鈣10 ii g的溶液，作為供試品溶液，采用紫外分光光度法測定244nm波長處的吸光值。另取對照品稀釋至同濃度，同法測定吸光度，計算出每片的溶出量。
[0057]實施例1可行性原輔料范圍的篩選和確定
[0058]將依折麥布IOmg與阿托伐他汀鈣IOmg規(guī)格的片劑制備成較大的片劑，考察可行性原輔料范圍。
[0059]根據(jù)市售原研產(chǎn)品的輔料種類，基本確定輔料為:碳酸鈣、乳糖、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚維酮、十二烷基硫酸鈉、微晶纖維素、硬脂酸鎂。因主藥幾乎不溶于水，因此主要篩選指標為溶出度。篩選不同比例的輔料對溶出度的影響。具體處方見表1。
[0060]表1.可行性原輔料范圍的篩選處方(1000片/單位:g)·[0061]
【權利要求】
1.一種包含膽固醇吸收抑制劑和HMG-CoA還原酶抑制劑的藥物組合物，其特征在于， 所述藥物組合物包含膽固醇吸收抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、藥學上可接受的填充劑、 崩解劑、黏合劑、潤滑劑；優(yōu)選地，所述藥物組合物還包含重量吸收增進劑。
2.根據(jù)權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述膽固醇吸收抑制劑為依折麥布；所述HMG-CoA還原酶抑制劑為阿托伐他汀鈣；優(yōu)選地，所述填充劑選自乳糖、微晶纖維素、碳酸鈣、硫酸鈣、磷酸氫鈣、預膠化淀粉、淀粉、糖粉、糊精中的一種或多種，優(yōu)選為乳糖和/或碳酸鈣；所述黏合劑選自聚維酮、羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、 甲基纖維素、淀粉漿、明膠、聚乙二醇、蔗糖中的一種或多種，優(yōu)選為聚維酮；所述崩解劑選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、淀粉中的一種或多種，優(yōu)選為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸、二氧化硅、滑石粉、氫化植物油、聚乙二醇、月桂醇硫酸鈉(鎂)中的一種或多種，優(yōu)選為硬脂酸鎂；所述重量吸收增進劑選自十二烷基硫酸鈉、聚山梨酯和泊洛沙姆中的一種或多種，優(yōu)選為十 烷基硫酸納。
3.根據(jù)權利要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包含依折麥布、阿托伐他汀鈣、碳酸鈣、乳糖、聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素和硬脂酸鎂；優(yōu)選還包含十二烷基硫酸鈉；進一步優(yōu)選地，所述藥物組合物還包含羥丙基纖維素、預膠化淀粉。
4.根據(jù)權利要求1至3中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包含0.8~10%重量的依折麥布，I~10%重量的阿托伐他汀鈣，6.7~46.7%重量的碳酸鈣， 6.7~66.7%重量的乳糖，0~5%重量的十二烷基硫酸鈉，0.3~5%重量的聚維酮，2~10% 重量的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，I~20%重量的微晶纖維素，和0.3~3%的硬脂酸鎂；優(yōu)選地，所述藥物組合物包含6.7~10%重量的阿托伐他汀鈣；優(yōu)選地，所述藥物組合物包含6~20%重量的微晶纖維素；優(yōu)選地，所述藥物組合物包含0.1~5%重量的十二烷基硫酸鈉。
5.根據(jù)權利要求1至4中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物為口服劑型，優(yōu)選為片劑或膠囊劑的形式，更優(yōu)選為片劑。
6.根據(jù)權利要求1至5中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物含有:10mg的依折麥布、IOmg的阿托伐他汀鈣、30mg的碳酸鈣、60mg的乳糖、IOmg的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、Img的十二烷基硫酸鈉、Img的聚維酮、26.5mg的微晶纖維素和1.5mg的硬脂酸鎂；或者，所述藥物組合物含有:10mg的依折麥布、20mg的阿托伐他汀鈣、60mg的碳酸鈣、 120mg的乳糖、20mg的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、2mg的聚維酮、2mg的十二烷基硫酸鈉、53mg的微晶纖維素和3mg的硬脂酸鎂；或者，所述藥物組合物含有:10mg的依折麥布、40mg的阿托伐他汀鈣、120mg的碳酸鈣、 240mg的乳糖、40mg的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、4mg的聚維酮、4mg的十二烷基硫酸鈉、106mg的微晶纖維素和6mg的硬脂酸鎂；或者，所述藥物組合物含有:10mg的依折麥布、80mg的阿托伐他汀鈣、240mg的碳酸鈣、 480mg的乳糖、80mg的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、8mg的聚維酮、8mg的十二烷基硫酸鈉、212mg的微晶纖維素和12mg的硬脂酸鎂。
7.根據(jù)權利要求1至6中任一項所述藥物組合物的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括以下步驟:(1)將依折麥布、乳糖、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、十二烷基硫酸鈉置于濕法混合制粒機中混合均勻；(2)將聚維酮加入溶劑制成溶液，然后加入步驟(1)得到的混合物中制顆粒，干燥后整粒；以及(3)向步驟(2)得到的顆粒中加入阿托伐他汀鈣、碳酸鈣、微晶纖維素和硬脂酸鎂，混合均勻；其中，步驟(2 )中的溶劑優(yōu)選為純化水或乙醇水溶液。
8.根據(jù)權利要求1至6中任一項所述藥物組合物的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括以下步驟:(1)將依折麥布、碳酸鈣、乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、十二烷基硫酸鈉置于濕法混合制粒機中混合均勻；(2)將聚維酮加入溶劑制成溶液，然后加入步驟(1)得到的混合物中制顆粒，干燥后整粒；以及(3)向步驟(2)得到的顆粒中加入阿托伐他汀鈣和硬脂酸鎂，混合均勻；其中，步驟(2 )中的溶劑優(yōu)選為純化水或乙醇水溶液。
9.根據(jù)權利要求1至6中任一項所述藥物組合物的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括以下步驟:(1)將依折麥布、乳糖、 1/2處方量的微晶纖維素、1/2處方量的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉置于濕法混合制粒機中混合均勻；將1/2處方量的聚維酮、十二烷基硫酸鈉加入溶劑制成溶液，然后加入得到的混合物中制顆粒，干燥后整粒得顆粒I ;(2)將碳酸鈣、1/2處方量的微晶纖維素置于濕法混合制粒機中混合均勻，將1/2處方量的聚維酮加入溶劑制成溶液，然后加入得到的混合物中制顆粒，干燥整粒得顆粒2 ;以及(3)將顆粒1和顆粒2加入阿托伐他汀鈣、1/2處方的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂， 混合均勻；其中，步驟(1)和(2)中的溶劑優(yōu)選為純化水或乙醇水溶液。
10.根據(jù)權利要求7至9中任一項所述的制備方法，其特征在于，所述制備方法還包括步驟(4):(4)將步驟(3)獲得的混合物壓片或裝入膠囊。
11.根據(jù)權利要求1至6中任一項所述藥物組合物在制備用于治療疾病的藥物中的用途,所述疾病選自高膽固醇血癥、原發(fā)性高膽固醇血癥、純合子家族性高膽固醇血癥和純合子谷留醇血癥冠心病中的一種或多種。
【文檔編號】A61K31/40GK103566373SQ201210252115
【公開日】2014年2月12日 申請日期:2012年7月19日 優(yōu)先權日:2012年7月19日
【發(fā)明者】佟兵, 于楊, 曹曉東, 白玉, 趙紅, 佟杰 申請人:北京普惠康投資有限公司, 佟兵