發(fā)明背景蛋白激酶是通過向蛋白質(zhì)底物添加磷酸酯基團(tuán)來調(diào)節(jié)其靶蛋白的活性的一類酶。激酶在許多生理過程中起到重要作用，所述生理過程包括細(xì)胞分裂、分化、細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。激酶可以通過其靶標(biāo)細(xì)分為絲氨酸/蘇氨酸激酶和酪氨酸激酶。酪氨酸激酶進(jìn)一步細(xì)分為受體酪氨酸激酶和非受體酪氨酸激酶。哺乳動(dòng)物的janus激酶（jak）家族成員是非受體酪氨酸激酶。jak家族具有四個(gè)成員：jak1、jak2、jak3和tyk2。jak1、jak2和tyk2是普遍表達(dá)的，而jak3表達(dá)限于造血細(xì)胞。jak家族涉及來自70種以上的不同細(xì)胞因子的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。細(xì)胞因子與它們的細(xì)胞表面受體結(jié)合，導(dǎo)致受體二聚和隨后的jak酪氨酸激酶的激活/磷酸化。該jak與受體在組成上相關(guān)，或在細(xì)胞因子結(jié)合時(shí)被募集。在受體上的特異性酪氨酸殘基隨后通過活化的jak磷酸化并充當(dāng)stat蛋白的停泊位點(diǎn)。stat通過jak磷酸化，二聚化，隨后易位至細(xì)胞核，在那里它們結(jié)合特異性dna元件并激活基因轉(zhuǎn)錄。jak1結(jié)合所有jak同種型以細(xì)胞因子依賴性方式發(fā)出信號(hào)。jak對(duì)許多生理功能至關(guān)重要。這已經(jīng)使用缺乏特異性jak的遺傳工程小鼠模型得到證實(shí)。jak1-/-小鼠在圍產(chǎn)期死亡，而jak2-/-小鼠在紅細(xì)胞生成方面存在缺陷并在e12天左右死亡。jak3-/-小鼠可以存活，但是具有t細(xì)胞、b細(xì)胞和nk細(xì)胞存在缺陷的scid表型。tyk2-/-小鼠表現(xiàn)出超ige綜合征的特征。這些表型證明了jak活性在體內(nèi)的重要和非冗余的作用（k.ghoreschi,a.laurence,j.j.o'shea,immunol.rev.228,273(2009)）。此外，jal酶中的突變已經(jīng)與人類的疾病相關(guān)聯(lián)。jak3（或同源的共同γ鏈細(xì)胞因子受體）中的失活突變導(dǎo)致嚴(yán)重的scid表型（j.j.o'shea,m.pesu,d.c.borie,p.s.changelian,nat.rev.drugdiscov.3,555(2004)）。tyk2的缺失導(dǎo)致超igg綜合征和提高的感染風(fēng)險(xiǎn)（y.minegishi等人,immunity.25,745(2006)）。對(duì)jak1和jak2還沒有報(bào)道過失活突變，這與來自證實(shí)jak1和jak2缺陷小鼠無(wú)法存活的小鼠的數(shù)據(jù)一致。但是，已經(jīng)確定了導(dǎo)致組成型活性jak2的幾種突變，其導(dǎo)致骨髓增生性疾病，并證實(shí)了jak2在造血過程中的核心作用（o.bdel-wahab,curr.opin.hematol.18,117(2011)）。jak2是涉及關(guān)鍵造血細(xì)胞因子il-3、gmcsf、epo和tpo的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的唯一jak家族成員。通過在自身免疫性疾病與腫瘤的臨床試驗(yàn)中使用泛jak抑制劑已經(jīng)支持了證實(shí)jak激酶活性在自身免疫性疾病、造血和腫瘤中的核心作用的大量小鼠與人類遺傳數(shù)據(jù)（參見k.ghoreschi等人,immunol.rev.228,273(2009)，和a.quintas-cardama,h.kantarjian,j.cortes,s.verstovsek,nat.rev.drugdiscov.10,127(2011)）。已經(jīng)積累了相當(dāng)多的文獻(xiàn)將jak/stat途徑與各種疾病和病況連接在一起，包括過度增生性疾病和癌癥如白血病和淋巴瘤，免疫和炎性疾病如移植排斥、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、過敏、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、i型糖尿病、肌萎縮性側(cè)索硬化癥和多發(fā)性硬化癥。發(fā)明概述本發(fā)明提供作為jak的抑制劑的新型化合物。本發(fā)明還提供了使用所述新型化合物治療和預(yù)防jak介導(dǎo)的疾病和病況的方法，以及含有該化合物的藥物組合物。發(fā)明詳述本發(fā)明提供了式i的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：a選自芳基和雜芳基；m為0、1或2；r1選自氫、c1-2烷基、氟和羥基；r2選自：氫、鹵素、氧代（=o）、c1-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1c0-10烷基、c1-10雜烷基(氧基)0-1(羰基)0-1c0-10烷基、芳基c0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1c0-10烷基、c3-12環(huán)烷基c0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1c0-10烷基、雜芳基c0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1c0-10烷基、(c3-12)雜環(huán)烷基c0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1c0-10烷基、螺環(huán)基c0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1c0-10烷基、螺雜環(huán)基c0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1c0-10烷基、c0-10烷基氨基c0-10烷基、(c1-10)雜烷基氨基c0-10烷基、(c1-10)雜烷基氨基c0-10烷基、c3-12環(huán)烷基c0-10烷基氨基c0-10烷基、芳基c0-10烷基氨基c0-10烷基、雜芳基c0-10烷基氨基c0-10烷基、(c3-12)雜環(huán)烷基c0-10烷基氨基c0-10烷基、c1-10烷基磺酰基、c1-10雜烷基磺酰基、(c3-12)環(huán)烷基c0-10烷基磺酰基、(c3-12)雜環(huán)烷基c0-10烷基磺酰基、雜芳基c0-10烷基磺酰基、芳基c0-10烷基磺酰基、-so2nh2、-so2nh(c1-6烷基)、-so2n(c1-6烷基)2、c1-10雜烷基氨磺酰基、(c3-12)環(huán)烷基c0-10烷基氨磺酰基、(c3-12)雜環(huán)烷基c0-10烷基氨磺酰基、雜芳基c0-10烷基氨磺酰基、芳基c0-10烷基氨磺酰基、(c1-10烷基)1-2氨基、-co2(c0-10烷基)、-(c0-10烷基)co2h、-so2cf3、-so2cf2h、-so2ch2cf3、c1-10烷基亞磺酰基、c1-4酰基氨基c0-10烷基、羥基、-(c1-10烷基)oh、c1-10烷氧基c0-10烷基、氰基、(c1-6烷基)氰基、氰基c1-6烷基，和c1-6鹵代烷基。其中r2任選獨(dú)立地被0、1、2或3個(gè)r4取代；各r3獨(dú)立地選自：c1-10烷基、(c3-12)雜環(huán)烷基c0-10烷基、c1-10烷氧基c0-10烷基、鹵素、c1-6鹵代烷基，和氧代；各r4獨(dú)立地選自：c1-10烷基、(c3-12)雜環(huán)烷基c0-10烷基、c1-10烷氧基c0-10烷基、c0-10烷基氨基c0-10烷基、鹵素、羥基、-(c1-10烷基)oh、c1-6鹵代烷基，和氧代。本發(fā)明的代表性化合物包括但不限于下列化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽：4-(3-(4-(n,n-二甲基氨磺酰基)苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氫吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯；2-叔丁基-5-[[1-(1-叔丁基-6-乙基-2-氧代-1,3-氧氮雜環(huán)辛烷-6-基)-4-氧代-1h,4h,5h-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]氨基]-2,3-二氫-1,2-苯并噻唑-1,1-二酮；4-乙基-4-(3-(4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氫吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-(3-((4-(8-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-羰基)-3-甲基苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-(3-(2-(4,4-二氟-1-甲基環(huán)己基)-1-氧代異吲哚啉-5-基氨基)-4-氧代-4,5-二氫吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-乙基-4-(4-氧代-3-(4-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯基氨基)-4,5-二氫吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-乙基-4-(3-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氫吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-乙基-4-(3-{[2-(噁烷-4-基)-1,1-二氧代-2,3-二氫-1,2-苯并噻唑-5-基]氨基}-4-氧代-1h,4h,5h-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-乙基-4-(3-((3-甲基-4-(3-甲基嗎啉-4-羰基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸(s)-叔丁酯；4-乙基-4-(3-((3-甲基-4-(3-甲基嗎啉-4-羰基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-乙基-4-(3-(3-甲基-4-(2-甲基嗎啉-4-羰基)苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氫吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸(r)-叔丁酯；4-乙基-4-(3-(3-甲基-4-(2-甲基嗎啉-4-羰基)苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氫吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸(s)-叔丁酯；4-乙基-4-(3-(3-甲基-4-(2-甲基嗎啉-4-羰基)苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氫吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-乙基-4-(3-((3-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-乙基-4-(4-氧代-3-((4-(2-(三氟甲基)氮雜環(huán)庚烷-2-基)苯基)氨基)-4,5-二氫-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸(r)-叔丁酯；4-乙基-4-(4-氧代-3-((4-(2-(三氟甲基)氮雜環(huán)庚烷-2-基)苯基)氨基)-4,5-二氫-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸(s)-叔丁酯；4-乙基-4-(4-氧代-3-((4-(2-(三氟甲基)氮雜環(huán)庚烷-2-基)苯基)氨基)-4,5-二氫-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-乙基-4-(3-(3-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氫吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-乙基-4-(3-((3-氟-4-(嗎啉-4-羰基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-(3-((4-(3-氧雜-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-羰基)-3-甲基苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-乙基-4-(3-((3-甲基-4-(2-氧雜-6-氮雜螺環(huán)[3.3]庚烷-6-羰基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-(3-((4-((1r,4r)-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-羰基)-3-甲基苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-(3-((3-(氰基甲基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-(3-(4-((3s,5r)-3,5-二甲基嗎啉-4-羰基)-3-甲基苯基氨基)-4-氧代-2,3,4,5-四氫吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-(3-(4-((3r,5r)-3,5-二甲基嗎啉-4-羰基)-3-甲基苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氫吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-(3-(4-((3s,5s)-3,5-二甲基嗎啉-4-羰基)-3-甲基苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氫吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-(3-(4-(3,5-二甲基嗎啉-4-羰基)-3-甲基苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氫吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-乙基-4-(3-(3-甲基-4-(硫代嗎啉-4-羰基)苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氫吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-(3-(4-((1s,4s)-5-氧雜-2-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-羰基)-3-甲基苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氫吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-乙基-4-(4-氧代-3-(4-(哌啶-4-基)苯基氨基)-4,5-二氫吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-乙基-4-(3-((3-乙基-4-(嗎啉-4-羰基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-(3-(3-(二氟甲基)-4-(硫代嗎啉-4-羰基)苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氫吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-(3-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-3-甲基苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氫吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-乙基-4-(3-(3-甲基-4-(硫代嗎啉-4-羰基)苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氫吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-乙基-4-(3-(3-甲基-4-(3-甲基嗎啉-4-羰基)苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氫吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸(r)-叔丁酯；4-乙基-4-(3-(3-乙基-4-(硫代嗎啉-4-羰基)苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氫吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-乙基-4-(3-((2-(1-甲基哌啶-4-基)-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-乙基-4-(4-氧代-3-((4-(2-(三氟甲基)哌啶-2-基)苯基)氨基)-4,5-二氫-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸(s)-叔丁酯；4-乙基-4-(4-氧代-3-((4-(2-(三氟甲基)哌啶-2-基)苯基)氨基)-4,5-二氫-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸(r)-叔丁酯；4-乙基-4-(4-氧代-3-((4-(2-(三氟甲基)哌啶-2-基)苯基)氨基)-4,5-二氫-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-乙基-4-(3-(3-甲基-4-(吡咯烷-1-羰基)苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氫吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-乙基-4-(4-氧代-3-(4-(2-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)苯基氨基)-4,5-二氫吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸(s)-叔丁酯；4-乙基-4-(4-氧代-3-(4-(2-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)苯基氨基)-4,5-二氫吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸(r)-叔丁酯；4-乙基-4-(4-氧代-3-(4-(2-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)苯基氨基)-4,5-二氫吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-(3-(4-(1-(叔丁基氨基)-2,2,2-三氟乙基)苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氫吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-4-乙基哌啶-1-甲酸(r)-叔丁酯；4-(3-(4-(1-(叔丁基氨基)-2,2,2-三氟乙基)苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氫吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-4-乙基哌啶-1-甲酸(s)-叔丁酯；4-(3-(4-(1-(叔丁基氨基)-2,2,2-三氟乙基)苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氫吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-乙基-4-(3-(4-(2-甲基吡咯烷-1-基磺酰基)苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氫吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸(s)-叔丁酯；4-乙基-4-(3-(4-(2-甲基吡咯烷-1-基磺酰基)苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氫吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸(r)-叔丁酯；4-乙基-4-(3-(4-(2-甲基吡咯烷-1-基磺酰基)苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氫吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-乙基-4-(3-(2-氟吡啶-4-基氨基)-4-氧代-4,5-二氫吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-乙基-4-(4-氧代-3-((4-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)苯基)氨基)-4,5-二氫-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸(s)-叔丁酯；4-乙基-4-(4-氧代-3-((4-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)苯基)氨基)-4,5-二氫-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸(r)-叔丁酯；4-乙基-4-(4-氧代-3-((4-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)苯基)氨基)-4,5-二氫-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-乙基-4-(4-氧代-3-((4-(1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)苯基)氨基)-4,5-二氫-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸(r)-叔丁酯；4-乙基-4-(4-氧代-3-((4-(1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)苯基)氨基)-4,5-二氫-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸(s)-叔丁酯；4-乙基-4-(4-氧代-3-((4-(1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)苯基)氨基)-4,5-二氫-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-乙基-4-(4-氧代-3-((4-(2,2,2-三氟-1-羥乙基)苯基)氨基)-4,5-二氫-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸(s)-叔丁酯；4-乙基-4-(4-氧代-3-((4-(2,2,2-三氟-1-羥乙基)苯基)氨基)-4,5-二氫-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸(r)-叔丁酯；4-乙基-4-(4-氧代-3-((4-(2,2,2-三氟-1-羥乙基)苯基)氨基)-4,5-二氫-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-((1-(1-(叔丁氧基羰基)-4-乙基哌啶-4-基)-4-氧代-4,5-二氫-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)氨基)-2-甲基苯甲酸;4-乙基-4-(3-((3-甲基-4-(2-氧代嗎啉-4-羰基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-[3-({4-[(2,2-二甲基嗎啉-4-基)羰基]-3-甲基苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-乙基-4-(3-{[3-甲基-4-(6-氧雜-9-氮雜螺環(huán)[4.5]癸-9-基羰基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氫-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-{3-[(4-{[(2r,6s)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]羰基}-3-甲基苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氫-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-[3-({4-[(3,3-二甲基嗎啉-4-基)羰基]-3-甲基苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-乙基-4-[3-({3-甲基-4-[(1r,5s)-6-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[3.1.1]庚-3-基羰基]苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-{3-[(4-{[(2s,6s)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]羰基}-3-甲基苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氫-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-乙基-4-{3-[(3-甲基-4-{[(3r)-3-(1-甲基乙基)嗎啉-4-基]羰基}苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氫-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-乙基-4-(3-{[3-甲基-4-(1,4-硫氮雜環(huán)庚烷-4-基羰基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氫-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-乙基-4-(3-{[3-甲基-4-(1,4-氧氮雜環(huán)庚烷-4-基羰基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氫-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-乙基-4-[3-({3-甲基-4-[(1-氧化硫代嗎啉-4-基)羰基]苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-乙基-4-{3-[(3-甲基-4-{[(3r)-3-(1-甲基乙基)嗎啉-4-基]羰基}苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氫-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-乙基-4-(3-{[3-甲基-4-(1,4-硫氮雜環(huán)庚烷-4-基羰基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氫-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-乙基-4-(3-{[3-甲基-4-(1,4-氧氮雜環(huán)庚烷-4-基羰基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氫-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-乙基-4-[3-({3-甲基-4-[(1-氧化硫代嗎啉-4-基)羰基]苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-乙基-4-[3-({3-甲基-4-[(4-硫代嗎啉-4-基哌啶-1-基)羰基]苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-[3-({4-[(2,3-二甲基嗎啉-4-基)羰基]-3-甲基苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-乙基-4-{3-[(3-甲基-4-{[3-(2r-甲基丙基)嗎啉-4-基]羰基}苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氫-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-乙基-4-{3-[(3-甲基-4-{[3-(2s-甲基丙基)嗎啉-4-基]羰基}苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氫-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-乙基-4-{3-[(3-甲基-4-{[3-(甲基丙基)嗎啉-4-基]羰基}苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氫-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-乙基-4-[3-({3-甲基-4-[(甲基-1,4-氧氮雜環(huán)庚烷-4-基)羰基]苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-乙基-4-[3-({3-甲基-4-[(6r-甲基-1,4-氧氮雜環(huán)庚烷-4-基)羰基]苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-乙基-4-[3-({3-甲基-4-[(6s-甲基-1,4-氧氮雜環(huán)庚烷-4-基)羰基]苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-乙基-4-(3-{[3-甲基-4-(2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚-5-基羰基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氫-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-乙基-4-[3-({甲基-4-[(2-甲基-1,4-氧氮雜環(huán)庚烷-4-基)羰基]苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-乙基-4-[3-({3r-甲基-4-[(2-甲基-1,4-氧氮雜環(huán)庚烷-4-基)羰基]苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯；和4-乙基-4-[3-({3s-甲基-4-[(2-甲基-1,4-氧氮雜環(huán)庚烷-4-基)羰基]苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯。本發(fā)明還包括含有式i的化合物的藥物組合物，以及使用式i的化合物治療或預(yù)防jak介導(dǎo)的疾病的方法。除非另行說明，使用下列定義來描述本發(fā)明。除非注明，本文中所用的“烷基”意在包括具有規(guī)定數(shù)量的碳原子的支鏈和直鏈的飽和脂族烴基團(tuán)，包括所有異構(gòu)體。在本說明書通篇中使用烷基基團(tuán)的常用縮寫，例如甲基可以表示為“me”或ch3，乙基可以表示為“et”或ch2ch3，丙基可以表示為“pr”或ch2ch2ch3，丁基可以表示為“bu”或ch2ch2ch2ch3等等。“c1-6烷基”（或“c1-c6烷基”）例如是指具有規(guī)定數(shù)量的碳原子的直鏈或支鏈的烷基基團(tuán)，包括所有異構(gòu)體。c1-6烷基包括所有己基烷基和戊基烷基異構(gòu)體以及正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基、正丙基和異丙基、乙基和甲基。“c1-4烷基”是指正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基、正丙基和異丙基、乙基和甲基。術(shù)語(yǔ)“烷氧基”代表通過氧橋連接的具有所示數(shù)量的碳原子的直鏈或支鏈烷基基團(tuán)。“酰基”是指-c(o)r基團(tuán)，其中r是任選取代的烷基、烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基等等。“酰基氨基”是指-nrr'基團(tuán)，其中r是h、oh或烷氧基，且r'是本文中所定義的酰基。術(shù)語(yǔ)“烷基”指的是脂族烴基團(tuán)，其可以是直鏈或支鏈的，并具有所示數(shù)量的碳原子。烷基基團(tuán)的非限制性實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、己基等等。術(shù)語(yǔ)“雜烷基”指的是其中1、2或3個(gè)碳原子被獨(dú)立地選自n、o或s的雜原子取代的烷基基團(tuán)。“烯基”指的是含有至少一個(gè)碳-碳雙鍵的脂族烴基團(tuán)，其可以是直鏈或支鏈的，并具有所示數(shù)量的碳原子。優(yōu)選地，烯基含有一個(gè)碳-碳雙鍵，并可能存在最多四個(gè)非芳族的碳-碳雙鍵。烯基的實(shí)例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。“炔基”指的是含有至少一個(gè)碳-碳三鍵的脂族烴基團(tuán)，其可以是直鏈或支鏈的，并具有所示數(shù)量的碳原子。合適的炔基基團(tuán)的非限制性實(shí)例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-甲基丁炔基。“烷氧基”指的是烷基-o-基團(tuán)，其中烷基基團(tuán)如上所述。c1-6烷氧基例如包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基等等。“烷氧基烷基“指的是其中一個(gè)或多個(gè)（特別是1至3個(gè)）氫原子已經(jīng)被烷氧基基團(tuán)替代的如上所述的烷基基團(tuán)。實(shí)例包括ch2och3、ch2ch2och3和ch(och3)ch3。“氨基烷基”指的是其中一個(gè)氫原子已經(jīng)被氨基、單烷基氨基或二烷基氨基基團(tuán)替代的如上所述的烷基基團(tuán)。實(shí)例包括ch2nh2、ch2ch2nhch3和ch(n(ch3)2)ch3。諸如“c0-6烷基”的表述中所用的術(shù)語(yǔ)“c0”是指直接共價(jià)鍵；或當(dāng)術(shù)語(yǔ)出現(xiàn)在取代基的末端時(shí)，c0-6烷基是指氫或c1-6烷基。類似地，當(dāng)限定基團(tuán)中存在特定數(shù)量的原子的整數(shù)等于零時(shí)，意味著與其相鄰的原子通過鍵直接連接。例如，在結(jié)構(gòu)中，其中s是等于0、1或2的整數(shù)，當(dāng)s為零時(shí)該結(jié)構(gòu)為。術(shù)語(yǔ)“鹵素”（或“鹵代”）指的是氟、氯、溴和碘（或者稱為氟代(f)、氯代(cl)、溴代(br)和碘代(i)）。術(shù)語(yǔ)“芳基”指的是芳族單-和多-碳環(huán)環(huán)體系，其中該多環(huán)體系中的個(gè)別碳環(huán)稠合或經(jīng)由單鍵彼此連接。合適的芳基基團(tuán)包括苯基、萘基、2,3-二氫-1h-茚基和聯(lián)苯基。除非另行說明，本文中所用的術(shù)語(yǔ)“碳環(huán)”（及其變體如“碳環(huán)的”或“碳環(huán)基”）指的是（i）c3至c8單環(huán)的、飽和或不飽和的環(huán)，或（ii）c7至c12雙環(huán)的、飽和或不飽和的環(huán)體系。（ii）中的各個(gè)環(huán)獨(dú)立于其它環(huán)或與其它環(huán)稠合，各個(gè)環(huán)是飽和或不飽和的。該碳環(huán)可以在導(dǎo)致穩(wěn)定化合物的任何碳原子處連接至該分子的其余部分。稠合的雙環(huán)碳環(huán)是該碳環(huán)的子集；即術(shù)語(yǔ)“稠合的雙環(huán)碳環(huán)”通常是指c7至c10雙環(huán)環(huán)體系，其中各個(gè)環(huán)是飽和或不飽和的，并且兩個(gè)相鄰的碳原子被所述環(huán)體系中的各個(gè)環(huán)共享。其中一個(gè)環(huán)飽和且另一個(gè)也飽和的稠合雙環(huán)碳環(huán)是飽和雙環(huán)環(huán)體系。其中一個(gè)環(huán)為苯且另一個(gè)飽和的稠合雙環(huán)碳環(huán)是不飽和雙環(huán)環(huán)體系。其中一個(gè)環(huán)為苯且另一個(gè)不飽和的稠合雙環(huán)碳環(huán)是不飽和環(huán)體系。飽和碳環(huán)也稱為環(huán)烷基環(huán)，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基等等。除非另行說明，碳環(huán)是未取代的或被c1-6烷基、c1-6烯基、c1-6炔基、芳基、鹵素、nh2或oh取代。稠合雙環(huán)不飽和碳環(huán)的子集是其中經(jīng)由導(dǎo)致穩(wěn)定化合物的任何碳原子連接的一個(gè)環(huán)為苯環(huán)且另一環(huán)飽和或不飽和的那些雙環(huán)碳環(huán)。該子集的代表性實(shí)例包括下列：。“氰基烷基”指的是其中一個(gè)氫原子已經(jīng)被氰基替代的如上所述的烷基基團(tuán)。實(shí)例包括ch2cn、ch2ch2cn和ch(cn)ch3。“環(huán)烷基”是指具有3至12個(gè)環(huán)碳原子的碳環(huán)環(huán)體系；所述環(huán)體系可以是（a）任選稠合至苯或部分不飽和碳環(huán)的單環(huán)飽和碳環(huán)，或（b）雙環(huán)飽和碳環(huán)。對(duì)于雙環(huán)體系，在（a）或（b）中，該環(huán)在兩個(gè)相鄰的環(huán)碳原子上（例如十氫化萘）、在一個(gè)環(huán)碳原子處（例如螺[2.2]戊烷）稠合，或是橋連的基團(tuán)（例如降冰片烷）。上述含義內(nèi)的附加實(shí)例包括但不限于環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、全氫化茚、十氫化萘、螺[4.5]癸烷、雙環(huán)[2.2.2]辛烷等等。術(shù)語(yǔ)“c3-8環(huán)烷基”（或“c3-c8環(huán)烷基”）是指具有總計(jì)三至八個(gè)碳原子的烷烴的環(huán)狀環(huán)（即環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基）。術(shù)語(yǔ)“c3-7環(huán)烷基”、“c3-6環(huán)烷基”、“c5-7環(huán)烷基”等等具有類似的含義。“鹵代烷基”指的是其中一個(gè)或多個(gè)（特別是1至5個(gè)）氫原子已經(jīng)被鹵素原子替代（最多所有氫原子被鹵素基團(tuán)完全取代）的如上所述的烷基基團(tuán)。c1-6鹵代烷基例如包括-cf3、-cf2cf3、chfch3等等。“雜環(huán)”、“雜環(huán)的”或“雜環(huán)基”代表單環(huán)或雙環(huán)的3-12元環(huán)體系，其中至少一個(gè)環(huán)是非芳族的（飽和或部分不飽和）并含有至少一個(gè)選自o、s和n的雜原子。在雙環(huán)環(huán)體系中，第二個(gè)環(huán)可以是雜芳基、雜環(huán)或飽和的、部分不飽和的或芳族的碳環(huán)，并且與該分子的其余部分的連接點(diǎn)（一處或多處）可以在任一環(huán)上。對(duì)于雙環(huán)體系，該環(huán)可以在兩個(gè)相鄰的環(huán)原子上（例如喹啉）、在一個(gè)環(huán)碳原子處（例如1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷）稠合，或可以是橋連的基團(tuán)（例如8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基）。“雜環(huán)基”因此包括雜芳基，以及其二氫化和四氫化類似物。雜環(huán)基取代基的連接可以經(jīng)由碳原子或經(jīng)由雜原子進(jìn)行。雜環(huán)（雜環(huán)基）的實(shí)例包括但不限于吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、二氫咪唑基、二氫吲哚基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪,2,3-二氫苯并呋喃基、苯并-1,4-二氧雜環(huán)己烷基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、咔唑基、咔啉基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、吲哚啉基、吲哚基、吲哚嗪基（indolazinyl）,吲唑基、異苯并呋喃基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、萘吡啶基、噁二唑基、噁唑基、噁唑啉、異噁唑啉、氧雜環(huán)丁烷基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并吡啶基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氫吡喃基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、吖丁啶基、吖丙啶基、1,4-二氧雜環(huán)己烷基、六氫吖庚因基（hexahydroazepinyl）、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二氫苯并咪唑基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并噁唑基、二氫呋喃基、二氫咪唑基、二氫吲哚基、二氫異噁唑基、二氫異噻唑基、二氫噁二唑基、二氫噁唑基、二氫吡嗪基、二氫吡唑基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫吡咯基、二氫喹啉基、二氫四唑基、二氫噻二唑基、二氫噻唑基、二氫噻吩基、二氫三唑基、二氫吖丁啶基、亞甲二氧基苯甲酰基、四氫呋喃基和四氫噻吩基及其n-氧化物。飽和雜環(huán)構(gòu)成雜環(huán)的子集；即術(shù)語(yǔ)“飽和雜環(huán)和(c3-12)雜環(huán)烷基”通常指的是如上文定義的雜環(huán)，其中整個(gè)環(huán)體系（無(wú)論單環(huán)或多環(huán)）是飽和的。術(shù)語(yǔ)“飽和雜環(huán)”指的是4-至8-元飽和單環(huán)或穩(wěn)定的7-至12-元雙環(huán)環(huán)體系，其由碳原子和一個(gè)或多個(gè)選自n、o和s的雜原子組成。代表性實(shí)例包括哌啶基、哌嗪基、氮雜環(huán)庚烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、異噁唑烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑烷基、異噻唑烷基和四氫呋喃基（或四氫呋喃基）。“雜芳基”指的是具有5至14個(gè)環(huán)原子、優(yōu)選5至10個(gè)環(huán)原子的芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)體系，其中環(huán)原子中的一個(gè)或多個(gè)是非碳元素，例如氮、氧或硫，單獨(dú)或組合地。雜芳基的氮原子可以任選氧化成相應(yīng)的n-氧化物。合適的雜芳基的非限制性實(shí)例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮（包括n-取代的吡啶酮）、異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1,2,4-噻二唑基、吡嗪基、噠嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、羥吲哚基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、吲唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮雜吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、異喹啉基、萘啶基、苯并氮雜吲哚基、1,2,4-三嗪基、苯并噻唑基等等。術(shù)語(yǔ)“雜芳基”還指的是部分飽和的雜芳基部分，如四氫異喹啉基、四氫喹啉基等等。雙環(huán)雜環(huán)的代表性實(shí)例包括苯并三唑基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、吲哚啉基、異吲哚啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、色滿基、異色滿基、四氫喹啉基、喹啉基、四氫異喹啉基、異喹啉基、2,3-二氫苯并呋喃基、2,3-二氫苯并-1,4-二噁英基（即）、咪唑并(2,1-b)(1,3)噻唑（即）和苯并-1,3-二氧雜環(huán)戊烯基（即）。在本文中的特定背景下，也被稱為具有作為取代基的連接到兩個(gè)相鄰碳原子上的亞甲二氧基的苯基。“螺環(huán)基”或“螺環(huán)”指的是源自另一環(huán)的特定環(huán)形碳的環(huán)。例如，如下文所示，飽和橋連環(huán)體系（環(huán)b和b'）的環(huán)原子（但是并非橋頭原子）可以是該飽和橋連環(huán)體系和與其相連的螺環(huán)基（環(huán)a）之間的共享原子。螺環(huán)基可以是碳環(huán)或雜脂環(huán)族的。。在一個(gè)實(shí)施方案中，螺環(huán)基體系的所有環(huán)均是飽和的。在另一實(shí)施方案中，該螺環(huán)基體系的單個(gè)環(huán)選自飽和和不飽和的環(huán)。例如，本文中所用的雜脂環(huán)族螺環(huán)基、螺雜環(huán)基或“螺雜環(huán)”指的是其中兩個(gè)環(huán)通過共同的環(huán)碳原子連接的如上文定義的雙環(huán)雜環(huán)。在一個(gè)實(shí)施方案中，螺雜環(huán)是含有選自n和o的一個(gè)至三個(gè)雜原子，例如一個(gè)至二個(gè)雜原子的3-至12-元環(huán)體系。螺雜環(huán)基、螺雜環(huán)的非限制性實(shí)例包括2-氧雜-6-氮雜螺[3,3]庚烷、6-氧雜-9-氮雜螺[4.5]癸-9-基和1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷。碳環(huán)螺環(huán)基體系的非限制性實(shí)例包括：螺[2.2]戊烷、螺[環(huán)丁烷-1,2'-茚]、螺[4.4]壬烷和螺[4.5]癸烷。“羥烷基”指的是其中一個(gè)或多個(gè)（特別是1至3個(gè)）氫原子已經(jīng)被羥基基團(tuán)替代的如上所述的烷基基團(tuán)。實(shí)例包括ch2oh、ch2choh和chohch3。“亞烷基”、“亞烯基”、“亞炔基”、“亞環(huán)烷基”、“亞芳基”、“亞雜芳基”和“亞雜環(huán)基”指的是通過分別從烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基（其各自如上定義）上除去一個(gè)氫原子獲得的二價(jià)基團(tuán)。除非明確地另行說明，“不飽和”環(huán)是部分或完全不飽和的環(huán)。例如，“不飽和單環(huán)c6碳環(huán)”指的是環(huán)己烯、環(huán)己二烯和苯。除非明確地另行說明，本文中引用的所有范圍均包括端值。例如，描述為含有“1至4個(gè)雜原子”的雜環(huán)是指該雜環(huán)可以含有1、2、3或4個(gè)雜原子。當(dāng)任何變量在任何成分中或在顯示和描述本發(fā)明的化合物的任何式中出現(xiàn)超過一次時(shí)，其每次出現(xiàn)時(shí)的定義與其每一次其它出現(xiàn)時(shí)的定義無(wú)關(guān)。此外，取代基和/或變量的組合僅在這樣的組合導(dǎo)致穩(wěn)定化合物的情況下是可允許的。術(shù)語(yǔ)“氨磺酰基”是表示衍生自磺酰胺的基團(tuán)如-so2nh2、-so2nhr和-so2n(rr1)的后綴。術(shù)語(yǔ)“取代的”（如在“任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的芳基……”中）包括被指定取代基單取代和多取代至這樣的單次取代和多次取代（包括在同一部位處的多次取代）在化學(xué)上是可允許的程度。術(shù)語(yǔ)“氧基”是指氧（o）原子。術(shù)語(yǔ)“硫代”是指硫（s）原子。術(shù)語(yǔ)“氧代”是指“=o”。術(shù)語(yǔ)“羰基”是指“c=o”。當(dāng)任何變量（例如r2、r3等等）在任何取代基中或在式i中出現(xiàn)超過一次時(shí)，其每次出現(xiàn)時(shí)的定義與其每一次其它出現(xiàn)時(shí)的定義無(wú)關(guān)。同樣，取代基和/或變量的組合僅在這樣的組合導(dǎo)致穩(wěn)定化合物的情況下是可允許的。在本說明書通篇中使用的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語(yǔ)下，首先描述指定的側(cè)鏈的末端部分，接著是朝向該連接點(diǎn)的相鄰官能團(tuán)。例如，c1-5烷基羰基氨基c1-6烷基取代基等價(jià)于。在選擇本發(fā)明的化合物時(shí)，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，各種取代基，即r1、r2、r3等等根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)連接的公知原理來選擇。從取代基連入環(huán)體系中的線表明所示鍵可以連接至任何可取代的環(huán)原子。如果該環(huán)體系是多環(huán)的，該鍵意在僅連接至相鄰環(huán)上的任何合適的碳原子。要理解的是，在本發(fā)明的化合物上的取代基和取代模式可以由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員選擇以提供化學(xué)穩(wěn)定的且可以通過本領(lǐng)域已知的技術(shù)和下文描述的那些方法由可容易獲得的原材料容易地合成的化合物。如果取代基本身被超過一個(gè)基團(tuán)取代，要理解的是，這些多個(gè)基團(tuán)可以在相同的碳上或在不同的碳上，只要得到穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。短語(yǔ)“任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代”應(yīng)視為等效于短語(yǔ)“任選被至少一個(gè)取代基取代”，并且在這樣的情況下，一個(gè)實(shí)施方案將具有0至3個(gè)取代基。具有以甲基基團(tuán)結(jié)束的取代基的化合物的結(jié)構(gòu)表示可以使用符號(hào)“ch3”，例如“-ch3”或使用代表存在甲基基團(tuán)的直線，例如“——”來顯示該末端甲基基團(tuán)，即具有等同的含義。對(duì)于具有重復(fù)術(shù)語(yǔ)的術(shù)語(yǔ)的變量定義，例如(crirj)r，其中r是整數(shù)2，ri是定義的變量，并且rj是定義的變量，ri的值可以在其出現(xiàn)的每種情況下不同，并且rj的值可以在其出現(xiàn)的每種情況下不同。例如，如果ri和rj獨(dú)立地選自甲基、乙基、丙基和丁基，那么(crirj)2可以是。“患者”包括人類和動(dòng)物。“哺乳動(dòng)物”是指人類和其它哺乳動(dòng)物。“治療有效量”是指引起研究者、獸醫(yī)、醫(yī)師或其它臨床醫(yī)師尋求的組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或人類的生物或醫(yī)學(xué)響應(yīng)的藥物或藥劑的量。術(shù)語(yǔ)“處理”或“治療”包括減輕、改善、緩解或以其它方式減少與疾病或病況相關(guān)的體征和癥狀。術(shù)語(yǔ)“組合物”，如在藥物組合物中，意在包括包含一種或多種活性成分和構(gòu)成載體的一種或多種惰性成分（藥學(xué)上可接受的賦形劑）的產(chǎn)品，以及直接或間接來自于任意兩種或多種該成分的組合、復(fù)合或聚集、或來自于一種或多種該成分的解離、或來自于一種或多種該成分的其它類型的反應(yīng)或相互作用的任何產(chǎn)品。因此，本發(fā)明的藥物組合物包括通過混合式i的化合物與藥學(xué)上可接受的賦形劑制得的任何組合物。術(shù)語(yǔ)“任選取代的”是指“未取代或取代的”，因此，本文中描述的通用結(jié)構(gòu)式包括含有指定的任選取代基的化合物和不含有該任選取代基的化合物。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，a選自：、異吲哚啉基二基、吡啶基二基、、和吲哚啉基二基。在該實(shí)施方案的一個(gè)變體中，a選自：。在另一變體中，a選自吡啶基二基、和。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，r1選自氫、c1-2烷基、氟和羥基。在該實(shí)施方案的一個(gè)變體中，r1是氫或氟。在又一實(shí)施方案中，r1是氫。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，m是0或1。在另一實(shí)施方案中，m是2。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，r2選自：氫、鹵素、氧代（=o）、c1-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1c0-10烷基、c1-10雜烷基(氧基)0-1(羰基)0-1c0-10烷基、芳基c0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1c0-10烷基、c3-12環(huán)烷基c0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1c0-10烷基、雜芳基c0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1c0-10烷基、(c3-12)雜環(huán)烷基c0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1c0-10烷基、螺環(huán)基c0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1c0-10烷基、螺雜環(huán)基c0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1c0-10烷基、c0-10烷基氨基c0-10烷基、c1-10烷基磺酰基、c1-10雜烷基磺酰基、(c3-12)環(huán)烷基c0-10烷基磺酰基、(c3-12)雜環(huán)烷基c0-10烷基磺酰基、雜芳基c0-10烷基磺酰基、芳基c0-10烷基磺酰基、-so2nh(c1-6烷基)、-so2n(c1-6烷基)2、c1-10雜烷基氨磺酰基、(c3-12)環(huán)烷基c0-10烷基氨磺酰基、(c3-12)雜環(huán)烷基c0-10烷基氨磺酰基、(c1-10烷基)1-2氨基、-co2(c0-10烷基)、-(c0-10烷基)co2h、羥基、-(c1-10烷基)oh、c1-10烷氧基c0-10烷基、氰基、氰基c1-6烷基，和c1-6鹵代烷基，其中r2任選獨(dú)立地被0、1、2或3個(gè)r4取代。在另一實(shí)施方案中，r2選自：氫、鹵素、氧代（=o）、c1-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1c0-10烷基、c3-12環(huán)烷基c0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1c0-10烷基、(c3-12)雜環(huán)烷基c0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1c0-10烷基、螺環(huán)基c0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1c0-10烷基、螺雜環(huán)基c0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1c0-10烷基、c0-10烷基氨基c0-10烷基、c1-10烷基磺酰基、(c3-12)雜環(huán)烷基c0-10烷基磺酰基、-so2nh(c1-6烷基)、-so2n(c1-6烷基)2、-(c0-10烷基)co2h、-(c1-10烷基)oh、c1-10烷氧基c0-10烷基、氰基c1-6烷基，和c1-6鹵代烷基，其中r2任選獨(dú)立地被0、1、2或3個(gè)r4取代。在又一實(shí)施方案中，r2選自：鹵素、c1-10烷基、c3-12環(huán)烷基、(c3-12)雜環(huán)烷基(羰基)0-1、螺雜環(huán)基(羰基)0-1、c0-10烷基氨基c0-10烷基、c1-10烷基磺酰基、(c3-12)雜環(huán)烷基磺酰基、-so2nh(c1-6烷基)、-so2n(c1-6烷基)2、-co2h、c1-10烷氧基c0-10烷基、-(c1-10烷基)oh、氰基c1-6烷基、和c1-6鹵代烷基，其中r2任選獨(dú)立地被0、1、2或3個(gè)r4取代。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，r2選自：羧基、(8-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷)羰基、環(huán)己基、哌啶基、嗎啉基羰基、氮雜環(huán)庚烷基、((1r,4r)-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基)羰基、氰基甲基、(2-氧雜-6-氮雜螺環(huán)[3.3]庚基)羰基、硫代嗎啉基羰基、((1r,4r)-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基)羰基、(2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基)羰基、哌啶基羰基、吡咯烷基羰基、吡咯烷基、叔丁基氨基甲基、2,2,2-三氟乙基、吡咯烷基磺酰基、氟、甲氧基甲基、羥甲基、(6-氧雜-9-氮雜螺環(huán)[4.5]癸基)羰基、((1r,5s)6-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[3.1.1]庚基)羰基、(6-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[3.1.1]庚基)羰基、1,4-硫氮雜環(huán)庚烷基羰基、硫氮雜環(huán)庚烷基羰基、1,4-氧氮雜環(huán)庚烷基羰基、氧氮雜環(huán)庚烷基羰基、(2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚基)羰基；二甲基氨磺酰基、叔丁基和甲基磺酰基，其中r2任選獨(dú)立地被0、1、2或3個(gè)r4取代。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，各r3獨(dú)立地選自：c1-10烷基、氧代、(c3-12)雜環(huán)烷基c0-10烷基、c1-10烷氧基c0-10烷基、鹵素和c1-6鹵代烷基。在該實(shí)施方案的變體中，各r3獨(dú)立地選自：甲基、三氟甲基、乙基、三氟乙基、氟、氧代、羥基、異丙基、硫代嗎啉基、異丁基和二氟甲基。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，各r4獨(dú)立地選自：c1-10烷基、(c3-12)雜環(huán)烷基c0-10烷基、c1-10烷氧基c0-10烷基、c0-10烷基氨基c0-10烷基、鹵素、羥基、c1-6鹵代烷基和氧代。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，r4獨(dú)立地選自：甲基、氟、2,2,2-三氟乙基、三氟甲基、叔丁基氨基、甲氧基、羥基、氧代、異丙基、硫代嗎啉基和異丁基。在本發(fā)明的又一實(shí)施方案中，式i的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：a是吡啶基二基、或；m是0、1或2；r1是氫；r2選自：羧基、(8-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷)羰基、環(huán)己基、哌啶基、嗎啉基羰基、氮雜環(huán)庚烷基、((1r,4r)-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基)羰基、氰基甲基、(2-氧雜-6-氮雜螺環(huán)[3.3]庚基)羰基、硫代嗎啉基羰基、((1r,4r)-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基)羰基、(2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基)羰基、哌啶基羰基、吡咯烷基羰基、吡咯烷基、叔丁基氨基甲基、2,2,2-三氟乙基、吡咯烷基磺酰基、氟、甲氧基甲基、羥甲基、(6-氧雜-9-氮雜螺環(huán)[4.5]癸基)羰基、((1r,5s)6-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[3.1.1]庚基)羰基、(6-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[3.1.1]庚基)羰基、1,4-硫氮雜環(huán)庚烷基羰基、硫氮雜環(huán)庚烷基羰基、1,4-氧氮雜環(huán)庚烷基羰基、氧氮雜環(huán)庚烷基羰基、(2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚基)羰基；二甲基氨磺酰基、叔丁基和甲基磺酰基，其中r2任選獨(dú)立地被0、1、2或3個(gè)r4取代；各r3獨(dú)立地選自：甲基、三氟甲基、乙基、三氟乙基、氟、氧代、羥基、異丙基、硫代嗎啉基、異丁基和二氟甲基；和各r4選自：甲基、氟、2,2,2-三氟乙基、三氟甲基、叔丁基氨基、甲氧基、羥基、氧代、異丙基、硫代嗎啉基和異丁基。光學(xué)異構(gòu)體–非對(duì)映異構(gòu)體–幾何異構(gòu)體–互變異構(gòu)體式i的化合物含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心，并由此可以作為外消旋物和外消旋混合物、單一對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體混合物和單個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體出現(xiàn)。本發(fā)明意在包含式i的化合物的所有這樣的異構(gòu)形式，以單一物類形式或以其混合物形式。本文中描述的一些化合物含有烯屬雙鍵，除非另行說明，指的是包括e和z幾何異構(gòu)體。本文中描述的一些化合物可能以不同的氫連接點(diǎn)存在，稱為互變異構(gòu)體。這樣的實(shí)例可以是酮及其烯醇形式，稱為酮-烯醇互變異構(gòu)體。單個(gè)的互變異構(gòu)體以及其混合物被式i的化合物所涵蓋。本發(fā)明的具體實(shí)施方案包括選自本文中的實(shí)施例的主題化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的化合物。本發(fā)明的化合物可以含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心，并由此可以以“立體異構(gòu)體”形式出現(xiàn)，所述立體異構(gòu)體包括外消旋物和外消旋混合物、對(duì)映異構(gòu)體混合物、單一對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體混合物和單個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體。取決于分子上不同取代基的性質(zhì)，可能存在附加的不對(duì)稱中心。各個(gè)這樣的不對(duì)稱中心將獨(dú)立地產(chǎn)生兩種光學(xué)異構(gòu)體，以混合物形式的和作為純的或部分純化的化合物形式的所有可能的光學(xué)異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體意在包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明意在涵蓋這些化合物的所有這樣的異構(gòu)形式。當(dāng)在本發(fā)明的化學(xué)式中，到手性碳的鍵被描述為直線時(shí)，要理解的是，該手性碳的（r）和（s）構(gòu)型以及由此的兩種對(duì)映異構(gòu)體及其混合物被該化學(xué)式涵蓋。例如，式i顯示了不具有特定立體化學(xué)的一類化合物的結(jié)構(gòu)。當(dāng)本發(fā)明的化合物含有一個(gè)手性中心時(shí)，術(shù)語(yǔ)“立體異構(gòu)體”包括兩種對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體的混合物，如稱為外消旋混合物的特定的50:50混合物。式（i）的化合物可以含有不對(duì)稱或手性中心，并因此以不同的立體異構(gòu)體形式存在。式（i）的化合物的所有立體異構(gòu)體形式及其混合物（包括外消旋混合物）意在構(gòu)成本發(fā)明的一部分。此外，本發(fā)明涵蓋所有幾何異構(gòu)體。例如，如果式（i）的化合物包含雙鍵或稠合環(huán)，那么順式與反式形式以及混合物均包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。非對(duì)映異構(gòu)體混合物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，例如通過色譜法和/或分級(jí)結(jié)晶，根據(jù)它們的物理化學(xué)差異分離成它們的單個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體。對(duì)映異構(gòu)體可以通過以下方法來分離：通過與適當(dāng)?shù)墓鈱W(xué)活性化合物（例如手性助劑，如手性醇或mosher酰氯）反應(yīng)將對(duì)映異構(gòu)體混合物轉(zhuǎn)化為非對(duì)映異構(gòu)體混合物，分離該非對(duì)映異構(gòu)體并將所述單個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體轉(zhuǎn)化（例如水解）成相應(yīng)的純對(duì)映異構(gòu)體。此外，一些式（i）的化合物可以是阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體（例如取代的聯(lián)芳基）并被視為本發(fā)明的一部分。對(duì)映異構(gòu)體還可以通過使用手性hplc柱來分離。式（i）的化合物還有可能以不同的互變異構(gòu)形式存在，并且所有這樣的形式包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。此外，例如，該化合物的所有酮-烯醇和亞胺-烯胺形式包括在本發(fā)明中。本發(fā)明的化合物（包括該化合物的鹽、溶劑合物、酯與前藥以及該前藥的鹽、溶劑合物與酯的那些）的所有立體異構(gòu)體（例如幾何異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體等等）如可能因不同取代基上的不對(duì)稱碳而存在的那些，包括對(duì)映異構(gòu)形式（其甚至可能在不存在不對(duì)稱碳的情況下存在）、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)形式、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體以及非對(duì)映異構(gòu)形式，均包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。例如，如果式（i）的化合物包含雙鍵或稠合環(huán)，那么順式與反式形式以及混合物均包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。此外，例如，該化合物的所有酮-烯醇和亞胺-烯胺形式均包括在本發(fā)明中。本發(fā)明的化合物的單個(gè)立體異構(gòu)體例如可以基本上不含其它異構(gòu)體，或者可以混合，例如作為外消旋物或與所有其它或其它所選立體構(gòu)體混合。本發(fā)明的手性中心可以具有由iupac1974建議所定義的s或r構(gòu)型。使用術(shù)語(yǔ)“鹽”、“溶劑合物”、“酯”、“前藥”等等意在同等地適用于本發(fā)明的化合物的對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、外消旋物或前藥的鹽、溶劑合物、酯和前藥。在本申請(qǐng)中，當(dāng)在立體異構(gòu)體命名中使用“和”命名特定立體異構(gòu)化合物時(shí)，例如((2s和2r)n-(1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙基)-2-甲基丙烷-2-胺，該“和”表示對(duì)映異構(gòu)體的外消旋混合物。也就是說，單個(gè)對(duì)映異構(gòu)體并未單獨(dú)地分離。當(dāng)立體異構(gòu)命名法包括“或”時(shí)，例如4-(3-(4-((3s,5s或3r,5r)-3,5-二甲基嗎啉-4-羰基)-3-甲基苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氫吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯，該“或”表示將該外消旋物手性拆分成單個(gè)對(duì)映異構(gòu)體，但是不一定確定特定對(duì)映異構(gòu)體的實(shí)際光學(xué)活性。這些非對(duì)映異構(gòu)體的獨(dú)立合成或其色譜分離可以通過本文中公開的方法的適當(dāng)修改如本領(lǐng)域中已知的那樣實(shí)現(xiàn)。可以通過結(jié)晶產(chǎn)物或結(jié)晶中間體的x射線晶體學(xué)確定它們的絕對(duì)立體化學(xué)，所述結(jié)晶產(chǎn)物或結(jié)晶中間體在必要的情況下用含有已知絕對(duì)構(gòu)型的不對(duì)稱中心的試劑衍生化。如果需要的話，可以分離該化合物的外消旋混合物，以便分離單個(gè)對(duì)映異構(gòu)體，可以通過本領(lǐng)域中公知的方法進(jìn)行該分離，如將化合物的外消旋混合物與對(duì)映異構(gòu)純的化合物偶聯(lián)以形成非對(duì)映異構(gòu)體混合物，接著通過標(biāo)準(zhǔn)方法如分級(jí)結(jié)晶或色譜法分離單個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體。該偶聯(lián)反應(yīng)通常使用對(duì)映異構(gòu)純的酸或堿形成鹽。該非對(duì)映異構(gòu)體衍生物可以通過裂解添加的手性殘基轉(zhuǎn)化成純的對(duì)映異構(gòu)體。該化合物的外消旋混合物還可以通過色譜法使用手性固定相直接分離，該方法在本領(lǐng)域是公知的。或者，通過本領(lǐng)域中公知的方法使用具有已知構(gòu)型的光學(xué)純的起始材料或試劑通過立體選擇性合成獲得化合物的任何對(duì)映異構(gòu)體。鹽術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”是指由藥學(xué)上可接受的無(wú)毒堿（包括無(wú)機(jī)堿和有機(jī)堿）制備的鹽。衍生自無(wú)機(jī)堿的鹽包括鋁、銨、鈣、銅、鐵、亞鐵、鋰、鎂、錳鹽、亞錳、鉀、鈉、鋅等等。特別優(yōu)選的是銨、鈣、鎂、鉀和鈉鹽。衍生自藥學(xué)上可接受的有機(jī)無(wú)毒堿的鹽包括以下的鹽：伯胺、仲胺和叔胺、取代胺（包括天然生成的取代胺）、環(huán)胺，以及堿性離子交換樹脂如精氨酸、甜菜堿（betaine）、咖啡因、膽堿、n,n'-二芐基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、n-乙基嗎啉、n-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、組氨酸、海巴明（hydrabamine）、異丙胺、賴氨酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、多胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等等。當(dāng)本發(fā)明的化合物是堿性的時(shí)，可以由藥學(xué)上可接受的無(wú)毒酸（包括無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸）制備鹽。這樣的酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對(duì)甲苯磺酸、1-羥基-2-萘甲酸（昔萘酸鹽）等等。特別優(yōu)選的是檸檬酸、氫溴酸、鹽酸、馬來酸、磷酸、硫酸、昔萘酸鹽和酒石酸。要理解的是，除非另行規(guī)定，提及式i的化合物、其子集、其實(shí)施方案以及具體化合物指的是也包括其藥學(xué)上可接受的鹽和立體異構(gòu)體。此外，本發(fā)明的化合物的一些結(jié)晶形式可以以多晶型存在，并且像這樣的所有形式均意在包含在本發(fā)明中。此外，一些本發(fā)明的化合物可以與水（水合物）或常見有機(jī)溶劑形成溶劑合物。這樣的溶劑合物也包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。標(biāo)記化合物在通式i的化合物中，原子可以表現(xiàn)出它們的天然同位素豐度，或一種或多種原子可以人工地富集具有相同原子數(shù)但原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同于主要在自然界中發(fā)現(xiàn)的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的特定同位素。本發(fā)明意在包括通式i的化合物的所有合適的同位素變體。例如，氫（h）的不同同位素形式包括氕（1h）和氘（2h）。氕是自然界中發(fā)現(xiàn)的主要的氫同位素。富集氘可以提供某些治療優(yōu)點(diǎn)，例如提高體內(nèi)半衰期或降低劑量要求，或可以提供可用作表征生物樣品的標(biāo)樣的化合物。通式i中的同位素富集的化合物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的常規(guī)技術(shù)或通過類似于本文中的圖式與實(shí)施例中所述那些的方法使用適當(dāng)?shù)耐凰馗患噭┖?或中間體在無(wú)需過度實(shí)驗(yàn)的情況下制備。效用式i的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥物組合物可用于治療或預(yù)防多種由janus激酶介導(dǎo)的病癥或疾病，特別是可以通過抑制janus激酶如jak1、jak2、jak3或tyk2來改善的疾病或病癥。這樣的病癥和疾病包括但不限于：（1）關(guān)節(jié)炎，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、幼年型關(guān)節(jié)炎和牛皮癬性關(guān)節(jié)炎;（2）哮喘和其它阻塞性氣道疾病，包括慢性哮喘、晚期哮喘、氣道高反應(yīng)性、支氣管炎、支氣管哮喘、過敏性哮喘、內(nèi)因性哮喘、外因性哮喘、塵埃性哮喘、復(fù)發(fā)性氣道阻塞和慢性阻塞性肺疾病（包括肺氣腫）；（3）自身免疫性疾病或病況，包括定名為單器官或單細(xì)胞型自身免疫性疾病的那些，例如橋本氏甲狀腺炎、自身免疫性溶血性貧血、惡性貧血的自身免疫性萎縮性胃炎、自身免疫性腦脊髓炎、自身免疫性睪丸炎、古德帕斯徹氏病、自身免疫性血小板減少癥、交感性眼炎、重癥肌無(wú)力、格雷夫斯氏病、原發(fā)性膽汁性肝硬變、慢性活動(dòng)性肝炎、潰瘍性結(jié)腸炎和膜性腎小球病，定名為涉及系統(tǒng)性自身免疫性疾病的那些，例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征、萊特爾氏綜合征、多發(fā)性肌炎-皮肌炎、全身性硬化癥、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、多發(fā)性硬化癥和大皰性類天皰瘡，以及附加的自身免疫性疾病，其可以基于b細(xì)胞（體液的）或基于t細(xì)胞，包括寇甘氏綜合征、強(qiáng)直性脊柱炎、韋格納氏肉芽腫病、自身免疫性脫發(fā)、i型或幼年型糖尿病和甲狀腺炎；（4）癌癥或腫瘤，包括消化道/胃腸道癌、結(jié)腸癌、肝癌、皮膚癌（包括肥大細(xì)胞腫瘤和鱗狀細(xì)胞癌）、乳房和乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、淋巴瘤、白血病（包括急性髓細(xì)胞性白血病和慢性髓細(xì)胞性白血病）、腎癌、肺癌、肌肉癌、骨癌、膀胱癌、腦癌、黑素瘤（包括口黑瘤和轉(zhuǎn)移性黑素瘤）、卡波西肉瘤、骨髓瘤（包括多發(fā)性骨髓瘤）、骨髓增生性疾病、增殖型糖尿病視網(wǎng)膜病變，以及與血管生成相關(guān)的疾病（包括實(shí)體瘤）；（5）糖尿病，包括i型糖尿病和來自糖尿病的并發(fā)癥；（6）眼部疾病、病況或病癥，包括眼睛的自身免疫性疾病、角膜結(jié)膜炎、春季結(jié)膜炎、葡萄膜炎（包括與貝切特氏病相關(guān)的葡萄膜炎和晶狀體誘發(fā)性葡萄膜炎）、角膜炎、皰疹性角膜炎、錐形角膜炎、角膜上皮營(yíng)養(yǎng)不良、角膜白斑、眼天皰瘡、蠶蝕性角膜潰瘍、鞏膜炎、格雷夫斯氏眼病、伏格特-小柳-原田三氏綜合征、干燥性角膜結(jié)膜炎（干眼）、小水皰、虹膜睫狀體炎、肉樣瘤病、內(nèi)分泌性眼病、交感性眼炎、過敏性結(jié)膜炎和眼部新生血管；（7）腸道炎癥、過敏或病癥，包括克羅恩病和/或潰瘍性結(jié)腸炎、炎性腸病、乳糜泄、直腸炎、嗜酸細(xì)胞性胃腸炎和肥大細(xì)胞增多癥；（8）神經(jīng)退行性疾病，包括運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化、亨廷頓病、腦缺血或創(chuàng)傷、擊打、谷氨酸神經(jīng)毒或缺氧導(dǎo)致的神經(jīng)變性疾病；在中風(fēng)、心肌缺血、腎缺血、心臟病發(fā)作、心臟肥厚、動(dòng)脈粥樣硬化和動(dòng)脈硬化中的缺血/再灌注損傷、器官缺氧和血小板聚集；（9）皮膚疾病、病癥或病況，包括過敏性皮膚炎、濕疹、牛皮癬、硬皮病、瘙癢癥和其它瘙癢病癥；（10）過敏反應(yīng)，包括過敏性反應(yīng)、過敏性鼻炎、過敏性皮炎、過敏性蕁麻疹、血管性水腫、過敏性哮喘，或?qū)ハx叮咬、食物、藥物或花粉的過敏反應(yīng)；（11）移植排斥，包括胰島移植排斥、骨髓移植排斥、移植物抗宿主病、器官和細(xì)胞移植排斥如骨髓、軟骨、角膜、心臟、椎間盤、胰島、腎臟、肢體、肝、肺、肌肉、成肌細(xì)胞、神經(jīng)、胰腺、皮膚、小腸或氣管，以及異種器官移植。因此，本發(fā)明的另一方面提供一種用于治療或預(yù)防jak介導(dǎo)的疾病或病況的方法，包括向有需要的哺乳動(dòng)物給藥治療有效量的式i的化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，這樣的疾病包括哮喘和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。本發(fā)明的另一方面提供了式i的化合物在制造用于治療或預(yù)防jak介導(dǎo)的疾病或病況的藥物中的用途。本發(fā)明的一個(gè)方面是式i的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體在制造用于治療通過抑制janus激酶jak1和jak2來改善的疾病或病況的藥物中的用途。本發(fā)明的另一方面是式i的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體與第二活性劑在制造用于治療通過抑制janus激酶jak1和jak2來改善的疾病或病況的藥物中的用途。劑量范圍式i的化合物的預(yù)防或治療劑量的大小當(dāng)然隨著要治療的病癥的性質(zhì)與嚴(yán)重程度以及式i的特定化合物及其給藥途徑而不同。其還將根據(jù)多種因素而改變，包括年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥時(shí)間、排泄速率、藥物組合和個(gè)體患者的反應(yīng)。通常，每日劑量為每千克哺乳動(dòng)物體重大約0.001毫克至大約100毫克，優(yōu)選0.01毫克至大約10毫克/千克。另一方面，在一些情況下可能需要使用這些限度之外的劑量。可以與載體材料結(jié)合以產(chǎn)生單一劑型的活性成分的量將隨著治療的宿主和特定給藥方式而變化。例如，意在用于人類的口服給藥的制劑可以含有0.05毫克至5克的與適當(dāng)和方便量的載體材料混合的活性劑，所述載體材料可以為總組合物的大約5至大約99.95%不等。在一些情況下，該單位劑型可以含有大約0.05至大約3克的活性成分。單位劑型通常將含有大約0.1毫克至大約0.4克的活性成分，通常為0.1毫克、0.2毫克、0.3毫克、0.4毫克、0.5毫克、1毫克、2毫克、5毫克、10毫克、25毫克、50毫克、100毫克、200毫克或400毫克。藥物組合物本發(fā)明的另一方面提供包含式i的化合物以及藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。為了治療任何前列腺素類激素介導(dǎo)的疾病，式i的化合物可以以含有常規(guī)無(wú)毒的藥學(xué)上可接受的載體、佐劑與媒介物的劑量單位制劑口服、通過吸入噴霧、局部、腸胃外或直腸給藥。本文中所用的術(shù)語(yǔ)胃腸外包括皮下注射、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、胸骨內(nèi)注射或輸注技術(shù)。除了治療溫血?jiǎng)游锶缧∈蟆⒋笫蟆ⅠR、牛、綿羊、狗、貓等等之外，本發(fā)明的化合物還可以有效治療人類。含有該活性成分的藥物組合物可以為適于口服使用的形式，例如作為片劑、錠劑、糖錠（lozenge）、水性或油性懸浮液、可分散的粉劑或顆粒、乳劑、硬或軟膠囊、或糖漿或酏劑。意在口服使用的組合物可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的用于制造藥物組合物的任何方法來制備，并且這樣的組合物可含有一或多種選自甜味劑、調(diào)味劑、著色劑和防腐劑的試劑以提供藥學(xué)上精致且可口的制劑。片劑含有與適用于制造片劑的無(wú)毒的藥學(xué)上可接受的賦形劑混合的活性成分。這些賦形劑可以例如為惰性稀釋劑，例如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；粒化和崩解劑，例如玉米淀粉或藻酸；粘合劑，例如淀粉、明膠或阿拉伯膠；及潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。片劑可以是未包衣的或可以通過已知技術(shù)包衣以延遲在胃腸道內(nèi)的崩解和吸收并由此在較長(zhǎng)時(shí)期內(nèi)提供持續(xù)作用。例如，可使用延時(shí)材料如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。它們也可以通過美國(guó)專利4,256,108；4,166,452和4,265,874中描述的技術(shù)進(jìn)行包衣以形成用于受控釋放的滲透性治療片劑。口服使用的制劑還可以呈硬明膠膠囊（其中活性成分與惰性固體稀釋劑如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合）或軟明膠膠囊（其中活性成分與水混溶性溶劑如丙二醇、peg和乙醇或油性介質(zhì)如花生油、液體石蠟或橄欖油混合）的形式。水性懸浮液含有與適用于制造水性懸浮液的賦形劑混合的活性材料。這樣的賦形劑是懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍膠及阿拉伯膠；分散或潤(rùn)濕劑可以是天然存在的磷脂（例如卵磷脂）、或烯化氧與脂肪酸的縮合產(chǎn)物（例如聚氧乙烯硬脂酸酯）、或環(huán)氧乙烷與長(zhǎng)鏈脂族醇的縮合產(chǎn)物（例如聚十七乙烯氧基鯨蠟醇（heptadecaethyleneoxycetanol）），或環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產(chǎn)物（例如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯），或環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的縮合產(chǎn)物（例如聚氧乙烯失水山梨糖醇單油酸酯）。該水性懸浮液還可以包含一種或多種防腐劑（例如對(duì)羥基苯甲酸乙酯或正丙酯）、一種或多種著色劑、一種或多種調(diào)味劑以及一種或多種甜味劑（如蔗糖、糖精或阿斯巴甜)。可以通過使活性成分懸浮在植物油（例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油）或礦物油（如液體石蠟）中來配制油性懸浮液。該油性懸浮液可以含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可以添加甜味劑（例如上文列舉的那些）和調(diào)味劑以提供可口的口服制劑。這些組合物可通過添加抗氧化劑如抗壞血酸進(jìn)行保存。適于通過添加水來制備水性懸浮液的可分散粉劑和顆粒提供了與分散或潤(rùn)濕劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑混合的活性成分。合適的分散或潤(rùn)濕劑以及懸浮劑以上文中已經(jīng)提到的那些為例。還可以存在附加的賦形劑，例如甜味劑、調(diào)味劑和著色劑。本發(fā)明的藥物組合物還可以是水包油乳劑形式。油相可以是植物油，例如橄欖油或花生油，或礦物油，例如液體石蠟，或這些油的混合物。合適的乳化劑可以是天然存在的磷脂，例如大豆、卵磷脂、衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯類或偏酯類（例如失水山梨糖醇單油酸酯）和所述偏酯類與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物（例如聚氧乙烯失水山梨糖醇單油酸酯）。該乳劑還可以含有甜味劑和調(diào)味劑。可以用甜味劑例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖來配制糖漿劑和酏劑。這樣的制劑還可以含有緩和劑、防腐劑、調(diào)味劑和著色劑。該藥物組合物可以是無(wú)菌可注射的水性或油性懸浮液形式。該懸浮液可以根據(jù)已知技術(shù)使用上文中已經(jīng)提及的那些合適的分散劑或潤(rùn)濕劑以及懸浮劑來配制。無(wú)菌可注射的制劑還可以是在無(wú)毒的胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的無(wú)菌可注射的溶液或懸浮液，例如在1,3-丁二醇中的溶液劑。可以使用的可接受的媒介物和溶劑尤其是水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。還可以使用助溶劑如乙醇、丙二醇或聚乙二醇。另外，常規(guī)使用無(wú)菌的固定油作為溶劑或懸浮介質(zhì)。為此目的，可使用任何溫和的固定油，包括合成的甘油單酯或甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸可用于制備可注射劑。用于吸入給藥的劑型可以方便地配制成氣溶膠或干粉。對(duì)于適合和/或適于吸入給藥的組合物，優(yōu)選的是活性物質(zhì)為粒度降低形式，更優(yōu)選通過微粉化獲得或可以獲得該尺寸降低形式。在一個(gè)實(shí)施方案中，該藥物制劑適合與在每次致動(dòng)時(shí)釋放計(jì)量藥物的加壓計(jì)量吸入器（pmdi）一起使用。用于pmdi的制劑可以是在鹵化烴拋射劑中的溶液或懸浮液形式。pmdi中所用的拋射劑的類型正轉(zhuǎn)換成氫氟烷烴（hfa），也稱作氫氟烴（hfc）。特別地，在幾種目前市售的藥物吸入產(chǎn)品中使用1,1,1,2-四氟乙烷（hfa134a）和1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷（hfa227）。該組合物可包括用于吸入使用的其它藥學(xué)上可接受的賦形劑，如乙醇、油酸、聚乙烯基吡咯烷酮等。加壓mdi通常具有兩個(gè)部件。首先存在罐部件，其中在壓力下藥物顆粒在壓力下以懸浮液或溶液形式儲(chǔ)存。其次，存在用于保持和致動(dòng)該罐的插座部件。通常，罐容納多劑量制劑，盡管也可以有單劑量罐。該罐部件通常包括閥出口，可從其排出該罐的內(nèi)容物。通過在罐部件上施力以將其推入插座部件，由此打開閥出口和使藥物顆粒從閥出口遞送通過插座部件并從插座出口排出，從該pmdi中分配氣溶膠藥物。在從該罐中排出時(shí)，藥物顆粒被“霧化”，形成氣溶膠。希望患者配合霧化藥物的排出進(jìn)行吸入，以使藥物顆粒夾帶在患者的吸氣流中并遞送至肺部。通常，pmdi使用拋射劑將該罐的內(nèi)容物加壓并從插座部件的出口推出藥物顆粒。在pmdi中，制劑以液體或懸浮液形式提供并與拋射劑一起位于容器內(nèi)。該拋射劑可以采取各種形式，例如，該拋射劑可包含壓縮氣體或液化氣體。在另一實(shí)施方案中，該藥物制劑適合與干粉吸入器（dpi）一起使用。適用在dpi中的吸入組合物通常包含活性成分顆粒和藥學(xué)上可接受的載體顆粒。活性材料的粒度可以為大約0.1微米至大約10微米不等；但是，為了有效遞送至遠(yuǎn)端肺部，至少95%的活性劑顆粒為5微米或更小。各活性劑可以以0.01-99%的濃度存在。但是，通常，各活性劑以該組合物總重量的大約0.05至50%，更通常大約0.2-20%的濃度存在。如上所述，除活性成分外，該可吸入粉劑優(yōu)選包括藥學(xué)上可接受的載體，其可以由可用于吸入的任何藥理學(xué)惰性材料或材料的組合組成。有利地，載體顆粒由一種或多種結(jié)晶糖組成；載體顆粒可以由一種或多種糖醇或多元醇組成。載體顆粒優(yōu)選是右旋糖或乳糖，尤其是乳糖的顆粒。在采用常規(guī)干粉吸入器如handihaler、rotohaler、diskhaler、twisthaler和turbohaler的本發(fā)明的實(shí)施方案中，該載體顆粒的粒度可以為大約10微米至大約1000微米。在某些這些實(shí)施方案中，載體顆粒的粒度可以為大約20微米至大約120微米。在某些其它實(shí)施方案中，至少90重量%的載體顆粒的粒度小于1000微米，優(yōu)選為60微米至1000微米。這些載體顆粒的相對(duì)較大的粒度產(chǎn)生良好的流動(dòng)和夾帶特征。當(dāng)存在時(shí)，載體顆粒的量通常為粉末總重量的按重量計(jì)最多95%，例如最多90%，有利地最多80%，優(yōu)選最多50%。如果存在，任何細(xì)賦形劑材料的量可以為粉末總重量的按重量計(jì)最多50%，有利地最多30%，尤其是最多20%。該粉末可以任選含有性能改性劑如l-亮氨酸或另一種氨基酸，和/或硬脂酸的金屬鹽如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣。式i的化合物也可以以用于直腸給藥的栓劑形式給藥。這些組合物可通過將藥物與合適的非刺激性賦形劑混合來制備，該賦形劑在環(huán)境溫度下為固體但在直腸溫度下為液體，因此在直腸內(nèi)熔化以釋放藥物。這樣的材料為可可脂和聚乙二醇。對(duì)于局部使用，采用含有式i的化合物的乳膏劑、軟膏劑、凝膠、溶液或懸浮液等等。（對(duì)于本申請(qǐng)的目的而言，局部施用應(yīng)包括漱口水和含潄劑。）局部制劑通常由藥物載體、助溶劑、乳化劑、滲透增強(qiáng)劑、防腐劑體系和潤(rùn)膚劑組成。與其它藥物組合為了治療和預(yù)防jak介導(dǎo)的疾病，式i的化合物可以與其它治療劑共同給藥。由此在另一方面，本發(fā)明提供用于治療jak介導(dǎo)的疾病的藥物組合物，其包含治療有效量的式i的化合物和一種或多種其它治療劑。特別地，為了治療炎性疾病類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、炎性腸病、copd、哮喘和過敏性鼻炎，式i的化合物可以與諸如以下的藥劑組合：（1）tnf-α抑制劑，如remicade?和enbrel?；（2）非選擇性cox-i/cox-2抑制劑（如吡羅昔康、雙氯芬酸、丙酸類如萘普生、氟比洛芬、非諾洛芬、酪洛芬和布洛芬，滅酸酯類如甲芬那酸、吲哚美辛、舒林酸、阿扎丙宗，吡唑酮類如苯基丁氮酮，水楊酸鹽如阿司匹林）；（3）cox-2抑制劑（如美洛昔康、塞來考昔、羅非考昔、伐地考昔和依托考昔）；（4）用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的其它藥劑，包括低劑量甲氨蝶呤、來氟米特、環(huán)索奈德、羥基氯喹、d-青霉胺、金諾芬或胃腸外或口服金；（5）白三烯生物合成抑制劑、5-脂氧合酶（5-lo）抑制劑或5-脂氧合酶激活蛋白（flap）拮抗劑如齊留通；（6）ltd4受體拮抗劑如扎魯司特、孟魯司特和普侖司特；（7）pde4抑制劑如羅氟司特；（8）抗組胺藥h1受體拮抗劑如西替立嗪、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、阿司咪唑、氮卓斯汀和氯苯那敏；（9）α1-和α2-腎上腺素能受體激動(dòng)劑血管收縮劑擬交感神經(jīng)藥如六氫脫氧麻黃堿、苯腎上腺素、苯丙醇胺、偽麻黃堿、鹽酸萘甲唑啉、鹽酸羥甲唑啉、鹽酸四氫唑啉、鹽酸賽洛唑啉和鹽酸乙基去甲腎上腺素；（10）抗膽堿藥劑如異丙托溴銨、噻托溴銨、氧托溴銨、阿地溴銨、格隆溴銨、哌侖西平和替侖西平；（11）β-腎上腺素能受體激動(dòng)劑如間羥異丙腎上腺素、異丙去甲腎上腺素、異丙腎上腺素、沙丁胺醇、舒喘寧、福莫特羅、沙美特羅、特布他林、奧西那林、雙甲苯喘定甲磺酸鹽和吡布特羅，或甲基黃嘌呤類，包括茶堿和氨茶堿，色甘酸鈉；（12）i型胰島素樣生長(zhǎng)因子（igf-l）模擬物；（13）具有降低的全身副作用的吸入式糖皮質(zhì)激素，如強(qiáng)的松、強(qiáng)的松龍、氟尼縮松、曲安縮松、二丙酸倍氯米松、布地奈德、丙酸氟替卡松、環(huán)索奈德和糠酸莫米松。圖式與實(shí)施例本文中使用的縮寫具有下列列表含義。除非另行明確說明，未在下文中列表的縮寫具有其通常所用的含義acn、mecn乙腈aibn偶氮二異丁腈bnbr芐基溴boc叔丁氧基羰基boc2oboc酸酐t-buxphos2-二叔丁基膦基-2′,4′,6′-三異丙基聯(lián)苯n-buoh正丁醇chiralsfc手性超臨界流體色譜法cp2zrclh二氯二茂鋯氫化物（schwartz’s試劑）cp環(huán)戊二烯基co2二氧化碳cs2co3碳酸銫dba二亞芐基丙酮dbu1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯dcm二氯甲烷dea二乙胺dipea,diean,n-二異丙基乙基胺dibal-h二異丁基氫化鋁dmap二甲基氨基吡啶dmea二甲基乙基胺dmfn,n-二甲基甲酰胺dmso二甲亞砜edc3-(乙基亞氨基亞甲基氨基)-n,n-二甲基-丙烷-1-胺etoac、ea乙酸乙酯etoh乙醇esi電噴霧離子化hatuo-(7-氮雜-1h-苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸鹽hcl氯化氫hplc高壓液相色譜法lda二異丙基氨基鋰lr低分辨率lcms液相色譜法-質(zhì)譜法lrms低分辨率質(zhì)譜法meoh甲醇me4-t-bu-x-phos二-叔丁基[3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三(丙烷-2-基)聯(lián)苯-2-基]膦mplc中壓液相色譜法nah氫化鈉na2so4硫酸鈉nabh4硼氫化鈉nahco3碳酸氫鈉nbsn-溴代琥珀酰胺nmr核磁共振npan-丙胺pd2(dba)3三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)ph-log[h+]pybop(7-氮雜苯并三唑1-基氧基)三吡咯烷基六氟磷酸鏻sfc超臨界流體色譜法t-buoh叔丁醇t-buxphos2-二叔丁基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯(lián)苯tea三乙胺tfa三氟乙酸t(yī)hf四氫呋喃tr停留時(shí)間x-phos2-二環(huán)己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基聯(lián)苯nmr核磁共振tlc薄層色譜法mscl甲磺酰氯cf3tms(三氟甲基)三甲基硅烷烷基基團(tuán)縮寫me甲基et乙基n-pr正丙基i-pr異丙基n-bu正丁基i-bu異丁基s-bu仲丁基t-bu叔丁基c-pr環(huán)丙基c-bu環(huán)丁基c-pen環(huán)戊基c-hex環(huán)己基合成方法本發(fā)明的化合物可以使用適當(dāng)?shù)牟牧细鶕?jù)以下一般圖式來制備，并通過后繼具體實(shí)施例進(jìn)一步例示。實(shí)施例中描述的化合物不應(yīng)解釋為構(gòu)成被視為本發(fā)明的唯一屬類。下面的說明性實(shí)施例因此不受列舉的化合物或?yàn)檎f明性目的而使用的任何特定取代基的限制。如圖式中顯示的取代基編號(hào)不一定與權(quán)利要求中使用的編號(hào)相關(guān)，通常為了清楚起見，單一取代基顯示連接至上文中本發(fā)明的定義下允許多個(gè)取代基的化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員將容易地理解，下列制備程序的條件和工藝的已知變體可用于制備這些化合物。現(xiàn)在將在下列非限制性實(shí)施例中描述本發(fā)明，除非另行說明，其中：除非另行明確說明，所有反應(yīng)均在氮?dú)饣驓鍤獾亩栊詺夥障聰嚢瑁C(jī)械地，攪拌棒/攪拌板，或搖振）和進(jìn)行。用于制備本文中描述的中間體和最終化合物的所有起始材料獲自商業(yè)供應(yīng)商，并以收到時(shí)的原樣使用。除非另行說明，所有溫度為攝氏度（℃）。環(huán)境溫度為15-25℃。大多數(shù)化合物通過反相制備hplc、在硅膠上的mplc、sfc、再結(jié)晶和/或swish（懸浮在溶劑中，隨后過濾固體）來純化。反應(yīng)進(jìn)程后接薄層色譜法（tlc）和/或lcms和/或nmr，給出反應(yīng)時(shí)間僅供說明。所有最終產(chǎn)品通過nmr和lcms來分析。中間體通過nmr和/或tlc和/或lcms來分析。方法1圖式1中描述了制備本發(fā)明的中間體的一般程序。在合適的溶劑如mecn、etoh或n-buoh中，在25℃或大約25℃的溫度下使用適當(dāng)?shù)膲A如dbu，可以將吡唑并吡啶酮i-1共軛加成至任選取代的丙烯腈如i-2上以產(chǎn)生烷基化的吡唑并吡啶酮ii——本發(fā)明的實(shí)施例的合成中的中間體。與適當(dāng)?shù)姆蓟螂s芳基鹵化物（a-x，x=cl、br、i）的buchwald-hartwig偶聯(lián)得到了受保護(hù)的吡啶酮iii。該偶聯(lián)可以使用適當(dāng)?shù)拇呋遭Z-配體體系如pd2(dba)3或pd2(dba)3?chcl3，以及2-二叔丁基膦基-2′,4′,6′-三異丙基聯(lián)苯（t-buxphos）或二叔丁基[3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三(丙烷-2-基)聯(lián)苯-2-基]膦（me4tbu-xphos）或2-二環(huán)己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基聯(lián)苯（xphos）來進(jìn)行。通常，使用2-丙醇或叔戊醇溶劑，使用koac或k3po4堿在70-80℃下進(jìn)行這種交叉偶聯(lián)。隨后可以用dibal-h在-78℃至0℃下在合適的溶劑如dcm中將腈還原成醛iv。醛的進(jìn)一步還原可以經(jīng)由兩步法來實(shí)現(xiàn)——通過使用hsch2ch2sh在酸的存在下的二噻烷形成和隨后用蘭尼鎳還原以提供乙基取代的哌啶v。圖式1。方法2制備本發(fā)明的中間體的一般程序描述在圖式2中。在合適的溶劑如mecn、etoh或n-buoh中，在25℃或大約25℃的溫度下使用適當(dāng)?shù)膲A如dbu，可以將吡唑并吡啶酮i-1共軛加成至任選取代的丙烯腈如i-2上以產(chǎn)生烷基化的吡唑并吡啶酮ii——本發(fā)明的實(shí)施例的合成中的中間體。使用適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)如boc進(jìn)行雙重保護(hù)，隨后用雙(環(huán)戊二烯基)氯氫化鋯對(duì)vi進(jìn)行還原獲得醛vii。用適當(dāng)?shù)倪€原劑如nabh4進(jìn)一步還原為醇viii，接著可以用甲磺酰氯實(shí)現(xiàn)醇viii向甲磺酸酯ix的轉(zhuǎn)化。或者，也可以使用其它合適的離去基團(tuán)如甲苯磺酸酯。使用三乙基硼酸鋰的氫化物置換提供了所需的乙基哌啶x。隨后可以使用合適的酸如hcl在合適的溶劑如etoac中一次性進(jìn)行保護(hù)基團(tuán)的去除。隨后可以使用合適的試劑如boc2o重新安裝哌啶基boc基團(tuán)以提供xi。隨后進(jìn)行與適當(dāng)?shù)姆蓟螂s芳基鹵化物（a-x，x=cl、br、i）的buchwald-hartwig偶聯(lián)以提供本發(fā)明的化合物v。該偶聯(lián)可以使用適當(dāng)?shù)拇呋遭Z-配體體系如pd2(dba)3或pd2(dba)3?chcl3，以及2-二叔丁基膦基-2′,4′,6′-三異丙基聯(lián)苯（t-buxphos）或二叔丁基[3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三(丙烷-2-基)聯(lián)苯-2-基]膦（me4tbu-xphos）或2-二環(huán)己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基聯(lián)苯（xphos）來進(jìn)行。通常，使用2-丙醇或叔戊醇溶劑，使用koac或k3po4堿在70-80℃下進(jìn)行這種交叉偶聯(lián)。圖式2。方法3在圖式3中描述了制備本發(fā)明的實(shí)施例的一般程序。在吡唑并嘧啶v在芳基或雜芳基取代基“a”上含有羧酸側(cè)基的情況下，可以使用合適的胺在合適的偶聯(lián)劑如hatu或edc的存在下實(shí)現(xiàn)進(jìn)一步的官能化，以提供所需的酰胺衍生物xii。圖式3。中間體下列實(shí)驗(yàn)程序詳細(xì)描述了用于合成本發(fā)明的實(shí)施例的化學(xué)材料的制備。例示的程序僅為說明目的，并非意在以任何方式限制本發(fā)明的范圍。中間體14-(芐氧基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-胺步驟1：2-(芐氧基)-4-甲氧基煙腈在室溫下向2-羥基-4-甲氧基煙腈（60克，0.4摩爾）在甲苯（0.60升）中的溶液中添加ag2co3（0.14千克，0.51摩爾）和bnbr（87克，0.51摩爾）。該混合物在50℃下攪拌3小時(shí)。將該混合物過濾，用dcm洗滌濾餅。濾液在真空中濃縮并向殘余物中添加石油醚（100毫升），將固體過濾以獲得固體形式的2-(芐氧基)-4-甲氧基煙腈。lrms(esi)c14h13n2o2[m+h]+計(jì)算值:241,實(shí)測(cè)值241。1hnmr(600mhzcdcl3):δ8.21(d,j=6.6hz,1h),7.48(d,j=7.8hz,2h),7.38(m,2h),7.32(m,1h),6.58(d,j=6.0hz,1h),5.51(s,2h),3.99(s,3h)。步驟2：4-(芐氧基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-胺(i-1)將2-(芐氧基)-4-甲氧基煙腈（100克，410毫摩爾）在水合肼（0.20千克，4.1摩爾）和n-buoh（600毫升）中的懸浮液加熱至回流整夜。該混合物在真空中濃縮并通過硅膠色譜法純化，使用己烷中25%的乙酸乙酯洗脫。所需級(jí)分在真空中濃縮獲得化合物i-1。1hnmr(400mhzcdcl3):δ9.97(s,1h),7.75(d,j=6.4hz,1h),7.40(d,j=7.2hz,2h),7.24–7.33(m,3h),6.69(d,j=6.4hz,1h),5.46(s,2h),4.50(s,2h)。中間體24-(氰基亞甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯向叔丁醇鉀（263毫升，263毫摩爾，1.0m在thf中）和thf（200毫升）的冷卻的0℃溶液中緩慢添加(氰基甲基)膦酸二乙酯（43.7毫升，276毫摩爾）。該反應(yīng)混合物保持在0℃下10分鐘，隨后升溫至環(huán)境溫度并攪拌1小時(shí)。將該混合物冷卻至0℃，并經(jīng)30分鐘逐滴添加在thf（150毫升）中的4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯（50.0克，251毫摩爾）來處理。在添加后，該混合物保持在0℃下20分鐘，隨后升溫至環(huán)境溫度并攪拌18小時(shí)。該反應(yīng)混合物隨后用水（800毫升）稀釋并用etoac萃取（×2）。合并的有機(jī)萃取液用水、鹽水洗滌，在無(wú)水na2so4上干燥，過濾，并在真空中濃縮以提供固體形式的標(biāo)題化合物i-2。1hnmr(600mhz,cdcl3):δ5.19(s,1h),3.48–3.53(m,4h),2.56(t,j=5.4hz,2h),2.33(t,j=5.4hz,2h),1.47(s,9h)。中間體34-(3-氨基-4-氧代-4,5-二氫-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯步驟1：4-(3-氨基-4-(芐氧基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-4-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯向4-(芐氧基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-胺(155克，645毫摩爾）在ch3cn（2.50升）中的溶液中（分批）添加4-(氰基亞甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯（286克，1.29摩爾），接著在20℃下經(jīng)20分鐘逐滴添加dbu（99.0克，650毫摩爾）。所得溶液在20℃下攪拌3天，在真空中在40-45℃下濃縮，并隨后通過硅膠色譜法純化，用0-50%乙酸乙酯/己烷洗脫。所需級(jí)分在真空中濃縮獲得標(biāo)題化合物。lrms(esi)c25h31n6o3[m+h]+計(jì)算值:463,實(shí)測(cè)值463。1hnmr(300mhz,cdcl3):δ7.82(d,1h),7.34–7.50(m,5h),6.84(d,1h),5.54(s,2h),4.51(brs,2h),3.94–3.97(d,2h),3.05(brs,2h),2.85–2.90(m,2h),2.79(s,2h),1.92–2.04(m,2h),1.45(s,9h)。步驟2：4-{4-(芐氧基)-3-[雙(叔丁氧基羰基)氨基]-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}-4-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在室溫下向4-(3-氨基-4-(芐氧基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-4-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯（20.0克，43.2毫摩爾）中添加dmap（0.528克，4.32毫摩爾）、tea（18.1毫升，130毫摩爾）、dmf（200毫升）和boc2o（20.1毫升，86.0毫摩爾）。該反應(yīng)在室溫下攪拌16小時(shí)，隨后用水（400毫升）淬滅并用二氯甲烷萃取（×3）。合并的有機(jī)層用水、鹽水洗滌，在無(wú)水硫酸鈉上干燥，過濾并在真空中濃縮。粗殘余物通過硅膠色譜法純化，用10%乙酸乙酯/己烷洗脫以提供固體形式的標(biāo)題化合物。lrms(esi)c35h47n6o7[m+h]+計(jì)算值:663,實(shí)測(cè)值663。步驟3：4-{4-(芐氧基)-3-[雙(叔丁氧基羰基)氨基]-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}-4-(2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯將雙(環(huán)戊二烯基)氯氫化鋯（3.11克，12.1毫摩爾）分批添加到4-{4-(芐氧基)-3-[雙(叔丁氧基羰基)氨基]-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}-4-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯（4.00克，6.04毫摩爾）在dcm（60毫升）中的攪拌的環(huán)境溫度的溶液中。該溶液在環(huán)境溫度下攪拌10分鐘，隨后該反應(yīng)用水（400毫升）淬滅，用dcm萃取（×3）。合并的有機(jī)層用水、鹽水洗滌，在無(wú)水硫酸鈉上干燥并過濾。濾液在真空中濃縮以獲得殘余物，該殘余物隨后通過硅膠色譜法純化，用1%甲醇/二氯甲烷洗脫以提供固體。lrms(esi)c35h48n5o8[m+h]+計(jì)算值:666,實(shí)測(cè)值666。步驟4：4-{4-(芐氧基)-3-[雙(叔丁氧基羰基)氨基]-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}-4-(2-羥乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在0℃下向4-{4-(芐氧基)-3-[雙(叔丁氧基羰基)氨基]-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}-4-(2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯（9.50克，14.3毫摩爾）在meoh（100毫升）中的溶液中添加nabh4（1.62克，42.8毫摩爾）。該混合物在0℃下攪拌2小時(shí)，隨后通過添加水（20毫升）淬滅。該混合物用乙酸乙酯萃取（×2），合并的有機(jī)級(jí)分用鹽水洗滌（×2），在na2so4上干燥，過濾并在真空中蒸發(fā)溶劑。殘余物通過硅膠色譜法純化，用15–35%etoac/己烷洗脫以獲得固體。lrms(esi)c35h50n5o8[m+h]+計(jì)算值:668,實(shí)測(cè)值668。1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.85(d,j=6.4hz,1h),7.41(d,j=7.4hz,2h),7.32(t,j=7.4hz,2h),7.25(表觀t,j=7.4hz,1h),7.02(d,j=6.4hz,1h),5.50(s,2h),3.88(br,2h),3.39(t,j=6.1hz,2h),2.94(br,2h),2.84(d,j=13.6hz,2h),2.09(t,j=5.9hz,2h),1.87(t,j=12.5hz,2h),1.70(brs,1h),1.40(s,9h),1.27(s,18h)。步驟5：4-{4-(芐氧基)-3-[雙(叔丁氧基羰基)氨基]-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}-4-(2-甲磺酰基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在0℃下向4-{4-(芐氧基)-3-[雙(叔丁氧基羰基)氨基]-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}-4-(2-羥乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯（7.00克，10.5毫摩爾）和tea（3.18克，31.4毫摩爾）在dcm（80毫升）中的溶液中（逐滴）添加甲磺酰氯（2.40克，21.0毫摩爾）。該反應(yīng)在25℃下攪拌2小時(shí)，隨后用水（60毫升）淬滅，并用二氯甲烷萃取（×3）。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，在無(wú)水硫酸鈉上干燥，過濾，并且濾液在真空中濃縮。殘余物通過硅膠色譜法純化，用1:1etoac/己烷洗脫以獲得固體。lrms(esi)c36h52n5o10s[m+h]+計(jì)算值:746,實(shí)測(cè)值746。步驟6：4-(4-(芐氧基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯在0℃下向4-{4-(芐氧基)-3-[雙(叔丁氧基羰基)氨基]-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}-4-(2-甲磺酰基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯（9.28克，12.4毫摩爾）在dmso（10毫升）中的溶液中（分批）添加三乙基硼氫化鋰（124毫升，124毫摩爾，1.0m在thf中）。反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌3小時(shí)，隨后通過添加水（120毫升）來淬滅并用乙酸乙酯萃取（×3）。合并的有機(jī)層用水、鹽水洗滌，在無(wú)水硫酸鈉上干燥并過濾。濾液在真空中濃縮以獲得殘余物，該殘余物在硅膠色譜上純化，用20%etoac/己烷洗脫以獲得固體。lrms(esi)c30h42n5o5[m+h]+計(jì)算值:552,實(shí)測(cè)值552。步驟7：3-氨基-1-(4-乙基哌啶-4-基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-4(5h)-酮鹽酸鹽向4-(4-(芐氧基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯（2.45克，4.44毫摩爾）中添加氯化氫溶液（20毫升，4.0m在乙酸乙酯中，40毫摩爾）。該混合物在環(huán)境溫度下攪拌5小時(shí)并隨后在真空中濃縮以獲得固體形式的3-氨基-1-(4-乙基哌啶-4-基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-4(5h)-酮鹽酸鹽：lrms(esi)c13h20n5o[m+h]+計(jì)算值:262,實(shí)測(cè)值262。步驟8：4-(3-氨基-4-氧代-4,5-二氫-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯（i-3)向3-氨基-1-(4-乙基哌啶-4-基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-4(5h)-酮鹽酸鹽（0.29克，0.97毫摩爾）在甲醇（15毫升）中的溶液中添加碳酸氫鈉（0.49克，5.8毫摩爾）和二碳酸二叔丁酯（0.19克，1.07毫摩爾）。反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)，隨后添加水（10毫升），該混合物用乙酸乙酯萃取（×3）。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌（×2），在無(wú)水硫酸鈉上干燥，過濾并在真空中濃縮。殘余物通過硅膠色譜法純化，用1:9至6:1乙酸乙酯/己烷洗脫以獲得固體形式的4-(3-氨基-4-氧代-4,5-二氫-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯：lrms(esi)c18h28n5o3[m+h]+計(jì)算值:362,實(shí)測(cè)值362;1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.79(br,1h),6.99–6.95(m,1h),6.45–6.43(m,1h),5.30(s,2h),3.69–3.65(m,2h),2.97–2.95(m,2h),2.50(m,2h),1.82–1.68(m,4h),1.38(s,9h),0.53(s,3h)。中間體4(r或s)-1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙醇向1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙酮（1.0克，3.95毫摩爾）在thf（10毫升）中的溶液中添加硼氫化鈉（164毫克，4.35毫摩爾）。該混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，隨后用水淬滅并在真空中濃縮。所得殘余物用ch2cl2萃取（×2），合并的有機(jī)層用鹽水洗滌（×2），在硫酸鈉上干燥，過濾并在真空中濃縮以提供無(wú)色液體形式的1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙醇。1hnmr(600mhz,dmso-d6):δ7.58(d,j=8.4hz,2h),7.41(d,j=8.2hz,2h),6.90(d,j=5.6hz,1h),5.16(m,1h)。通過sfc使用chiraltechnologiesoj-h實(shí)現(xiàn)對(duì)映異構(gòu)體的分離，用co2中5%的異丙醇改性劑進(jìn)行洗脫。停留時(shí)間=4.1（對(duì)映異構(gòu)體a–中間體4a）和5.1（對(duì)映異構(gòu)體b–中間體4b）分鐘。中間體5和6(r或s)2-(4-溴苯基)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇(i-5)(r或s)1-溴-4-(1,1,1-三氟-2-甲氧基丙烷-2-基)苯(i-6)步驟1：(r或s)2-(4-溴苯基)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇(i-5)在n2氣氛下向帶有磁力攪拌棒的烘箱干燥的圓底燒瓶中裝入1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙酮（2.0克，7.9毫摩爾）和thf（13毫升）。該溶液冷卻至0℃，并添加甲基溴化鎂（17毫升，23.7毫摩爾，1.4m在二乙醚中）。經(jīng)1-2小時(shí)將該反應(yīng)混合物升溫至室溫，隨后通過添加nh4cl飽和水溶液（10毫升）來淬滅。所得混合物用et2o萃取（×3），合并的有機(jī)層在真空中濃縮以獲得殘余物，該殘余物通過硅膠色譜法純化，用己烷/etoac梯度洗脫以獲得外消旋的2-(4-溴苯基)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇。lrms(esi)c9h9brf3o[m+h]+計(jì)算值:269,實(shí)測(cè)值269。1hnmr(500mhz,cdcl3):δ7.54(d,j=8.3hz,2h),7.47(d,j=8.3hz,2h),2.44(s,1h),1.78(s,3h)。通過sfc純化使用chiraltechnologyaz-h以co2中5%的meoh來實(shí)現(xiàn)對(duì)映異構(gòu)體的拆分。tr=2.6分鐘（中間體i-5a）和3.2分鐘（中間體i-5b）。步驟2：(r或s)1-溴-4-(1,1,1-三氟-2-甲氧基丙烷-2-基)苯(i-6)在n2氣氛下向帶有磁力攪拌棒的烘箱干燥的圓底燒瓶中裝入2-(4-溴苯基)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇i-5a（300毫克，1.10毫摩爾）和dmf（3.5毫升）。將該溶液冷卻至0℃，添加氫化鈉（67毫克，1.7毫摩爾，60重量%在礦物油中），該反應(yīng)攪拌30分鐘。隨后添加碘甲烷（0.21毫升，3.3毫摩爾），經(jīng)1-2小時(shí)將該反應(yīng)混合物升溫至室溫，通過添加nh4cl飽和水溶液（10毫升）來淬滅，并用et2o萃取（×3）。合并的有機(jī)層在真空中濃縮以獲得殘余物，該殘余物通過硅膠色譜法純化，用己烷/etoac梯度洗脫以獲得i-6a。以類似于上面的i-6a的方式使用i-5b制備i-6b。1hnmr(500mhz,cdcl3):δ7.54(d,j=8.2hz,2h),7.38(d,j=8.1hz,2h),3.23(s,3h),1.76(s,3h)。中間體7a和7b(r或s)-1-((4-溴苯基)磺酰基)-2-甲基吡咯烷向4-溴苯基磺酰氯（0.300克，1.17毫摩爾）在ch2cl2（8.0毫升）中的溶液中添加2-甲基吡咯烷（0.250克，2.94毫摩爾），該反應(yīng)在氮?dú)庀略谑覝叵聰嚢枵埂Ｔ摶旌衔镫S后用飽和氯化銨溶液淬滅，并用ch2cl2萃取（×3）。有機(jī)層用水洗滌，在硫酸鈉上干燥，過濾并在真空中濃縮，殘余物通過硅膠色譜法純化，用0–60%etoac/己烷洗脫。將所需級(jí)分濃縮獲得外消旋的標(biāo)題化合物i-7，其通過sfc使用chiralpakad-h柱分離成對(duì)映異構(gòu)體，用co2中15%的meoh改性劑進(jìn)行洗脫。保留時(shí)間=3.0（對(duì)映異構(gòu)體a–中間體7a）和4.4（對(duì)映異構(gòu)體b–中間體7b）分鐘。lrms(esi)c11h15brno2s[m+h]+計(jì)算值:304,實(shí)測(cè)值304。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ7.84(d,j=8.7hz,2h),7.75(d,j=8.7hz,2h),3.65–3.59(m,1h),3.37–3.30(m,1h),3.12–3.04(m,1h),1.82–1.73(m,1h),1.68–1.59(m,1h),1.49–1.39(m,2h),1.22(d,j=6.3hz,3h)。中間體85-溴-2-(叔丁基)-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-1,1-二氧化物步驟1：4-溴-2-甲基苯-1-磺酰氯將氯磺酸（63克，0.54摩爾）緩慢添加到1-溴-3-甲基苯(10克，58毫摩爾）在chcl3（100毫升）中的冰冷溶液（0℃）中。在0℃下在攪拌下使反應(yīng)進(jìn)行2小時(shí)，隨后將反應(yīng)混合物倒入冰水中，并用etoac萃取。有機(jī)層隨后用鹽水洗滌，在na2so4上干燥，過濾并在真空中濃縮以獲得固體形式的4-溴-2-甲基苯-1-磺酰氯。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.90(d,j=8.4hz,1h),7.59–7.53(m,2h),2.75(s,3h)。步驟2：4-溴-n-(叔丁基)-2-甲基苯磺酰胺在0℃下向4-溴-2-甲基苯-1-磺酰氯（2.0克，7.4毫摩爾）在ch2cl2（15毫升）中的溶液中添加2-甲基丙烷-2-胺（0.65克，8.9毫摩爾）和三乙胺（0.90克，8.9毫摩爾）在ch2cl2（30毫升）中的溶液。該反應(yīng)混合物在0℃下攪拌2小時(shí)，并隨后在室溫下攪拌16小時(shí)。該混合物用0.1mhcl、nahco3飽和水溶液洗滌，在na2so4上干燥，過濾并在真空中濃縮以獲得固體形式的4-溴-n-(叔丁基)-2-甲基苯磺酰胺。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ7.78(d,j=8.4hz,1h),7.63(d,j=1.6hz,1h),7.59–7.56(m,2h),2.57(s,3h),1.09(s,9h)。步驟3：5-溴-2-(叔丁基)苯并[d]異噻唑-3(2h)-酮-1,1-二氧化物h5io6（5.9克，26毫摩爾）在乙腈（50毫升）中的混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。隨后添加cro3（33毫克，0.33毫摩爾），接著添加乙酸酐（2.67克，26毫摩爾）。所得橙色溶液冷卻至0℃，添加4-溴-n-(叔丁基)-2-甲基苯磺酰胺（1.0克，3.3毫摩爾）。在0℃下攪拌15分鐘后，使該反應(yīng)升溫至室溫并攪拌16小時(shí)。在真空中除去溶劑，殘余物用etoac萃取（×3）。合并的有機(jī)層用nahco3飽和水溶液、鹽水洗滌，在na2so4上干燥，過濾并在真空中濃縮。殘余物通過硅膠色譜法純化，用己烷中5%的etoac洗脫，所需級(jí)分在真空中濃縮以獲得固體形式的5-溴-2-(叔丁基)苯并[d]異噻唑-3(2h)-酮1,1-二氧化物。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.82–8.14(m,3h),1.66(s,9h)。步驟4：5-溴-2-(叔丁基)-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-1,1-二氧化物(i-8)向5-溴-2-(叔丁基)苯并[d]異噻唑-3(2h)-酮1,1-二氧化物（0.20克，0.63毫摩爾）在thf（4毫升）中的溶液中添加bh3?me2s（240毫克，3.16毫摩爾）。該反應(yīng)混合物回流16小時(shí)。在冷卻至室溫后，該反應(yīng)用2mhcl淬滅并用etoac萃取（×2）。合并的萃取液用鹽水洗滌，在na2so4上干燥，過濾，并且濾液在真空中濃縮。殘余物通過制備tlc純化以獲得化合物i-8。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ7.83–7.56(m,3h),4.55(s,2h),1.46(s,9h)。中間體95-溴-2-(四氫-2h-吡喃-4-基)-2,3-二氫苯并[d]異噻唑1,1-二氧化物步驟1：4-溴-2-甲基-n-(四氫-2h-吡喃-4-基)苯磺酰胺向四氫-2h-吡喃-4-胺（2.00克，19.7毫摩爾）在dcm（100毫升）中的室溫溶液中添加三乙胺（7.97克，78.8毫摩爾），接著添加4-溴-2-甲基苯-1-磺酰氯（5.00克，19.7毫摩爾）。反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)并隨后用水（100毫升）淬滅，將有機(jī)層分離，用鹽水洗滌，在無(wú)水硫酸鈉上干燥，并過濾。濾液在真空中濃縮以獲得殘余物，該殘余物通過硅膠色譜法純化，用50%etoac/己烷洗脫以獲得固體形式的標(biāo)題化合物。lrms(esi)c12h17brno3s[m+h]+計(jì)算值:334,336(1:1),實(shí)測(cè)值334,336(1:1);1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.90(d,j=4.8hz,1h),7.52–7.48(m,2h),4.70(d,j=8.0hz,1h),3.92–3.87(m,2h),3.41–3.32(m,3h),2.67(s,3h),1.79–1.75(m,2h),1.56–1.50(m,2h)。步驟2：4-溴-2-(溴甲基)-n-(四氫-2h-吡喃-4-基)苯磺酰胺向4-溴-2-甲基-n-(四氫-2h-吡喃-4-基)苯磺酰胺（5.00克，15.0毫摩爾）在ccl4（500毫升）中的溶液中添加nbs（5.33克，29.9毫摩爾）和過氧化苯甲酰（0.725克，2.99毫摩爾）。所得溶液在80℃下攪拌15小時(shí)。將混合物冷卻，添加水（300毫升），該混合物用dcm萃取（×3）。合并的有機(jī)級(jí)分用鹽水（50毫升）洗滌，在na2so4上干燥，過濾并在減壓下蒸發(fā)溶劑。殘余物通過在硅膠上的柱色譜法純化，使用5%ea/己烷以獲得固體形式的標(biāo)題化合物。lrms(esi)c12h16br2no3s[m+h]+計(jì)算值:414,416(1:1),實(shí)測(cè)值414,416(1:1)。步驟3：5-溴-2-(四氫-2h-吡喃-4-基)-2,3-二氫苯并[d]異噻唑1,1-二氧化物(i-9)向4-溴-2-(溴甲基)-n-(四氫-2h-吡喃-4-基)苯磺酰胺（2.3克，5.57毫摩爾）在乙腈(20毫升）和水（20毫升）中的溶液中添加nahco3（1.87克，22.3毫摩爾）并在80℃下攪拌18小時(shí)。該反應(yīng)混合物用etoac萃取（×3），有機(jī)層用na2so4干燥，過濾并在真空中濃縮。殘余物通過硅膠色譜法純化，用0–50%dcm/己烷洗脫以獲得固體形式的標(biāo)題化合物。lrms(esi)c12h15brno3s[m+h]+計(jì)算值:332,334(1:1),實(shí)測(cè)值332,334(1:1);1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.72–7.69(m,2h),7.62(s,1h),4.41(s,2h)。4.11–4.08(m,2h),3.97–3.89(m,1h),3.56–3.53(m,2h),2.08–1.92(m,4h)。中間體104-溴-2-乙基苯甲酸在-78℃下向2,2,6,6-四甲基哌啶（5.70毫升，33.7毫摩爾）在無(wú)水thf（35毫升）中的溶液中逐滴添加正丁基鋰（13.4毫升，33.7毫摩爾，2.5m在己烷中）。該混合物在-78℃下保持1.5小時(shí)，隨后添加4-溴-2-甲基苯甲酸（3.00克，14.0毫摩爾）在thf（30毫升）中的溶液。該混合物在-78℃下攪拌額外的1.5小時(shí)，隨后逐滴添加碘甲烷（1.70毫升，27.3毫摩爾）在thf（5毫升）中的溶液。所得混合物升溫至環(huán)境溫度并在環(huán)境溫度下保持16小時(shí)。該反應(yīng)隨后用水（5毫升）淬滅，所得溶液在真空中濃縮。殘余物溶解在氫氧化鈉水溶液（1n）中并用etoac萃取（×3）。分離的水層用hcl（1n）再酸化并用氯仿萃取（×3），所得有機(jī)層在na2so4上干燥，過濾，并在真空中濃縮以獲得固體形式的標(biāo)題酸。lrms(esi)c9h8bro2[m-h]-計(jì)算值:227,229(1:1),實(shí)測(cè)值227,229(1:1)。中間體11(2s和2r)n-(1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙基)-2-甲基丙烷-2-胺步驟1：三氟甲磺酸1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙酯將1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙醇(i-4)（1.5克，5.9毫摩爾）和2,6-二甲基吡啶（1.10毫升，9.41毫摩爾）在dce（12毫升）中的溶液冷卻至-15℃，并逐滴添加三氟甲磺酸酐（8.82毫升，8.82毫摩爾，1.0m在dcm中）。該反應(yīng)在-15℃至室溫下攪拌1小時(shí)，隨后用dcm稀釋并用水、1nhcl水溶液和鹽水洗滌。合并的有機(jī)層在na2so4上干燥，過濾，濾液在真空中濃縮以獲得液體形式的標(biāo)題化合物。1hnmr(500mhz,cdcl3):δ7.64(d,j=8.3hz,2h),7.37(d,j=8.3hz,2h),5.85–5.74(m,1h)。步驟2：n-(1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙基)-2-甲基丙烷-2-胺（i-11)將三氟甲磺酸1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙酯（7.59克，19.6毫摩爾）溶解在環(huán)己烷（70毫升）和2-甲基丙烷-2-胺（6.23毫升，58.8毫摩爾）中，并添加dmap（0.240克，1.96毫摩爾）和磨碎的干燥碳酸鉀（5.42克，39.2毫摩爾）（在真空中在60℃下干燥一小時(shí)）。將該反應(yīng)混合物加熱至75℃并攪拌48小時(shí)。該反應(yīng)混合物用dcm稀釋并用水洗滌。合并的有機(jī)層在na2so4上干燥，過濾，并且濾液在真空中濃縮。殘余物通過硅膠色譜法純化，用2–20%etoac/己烷洗脫，所需級(jí)分在真空中濃縮以獲得液體形式的i-11。lrms(esi)c12h16brf3n[m+h]+計(jì)算值:310,實(shí)測(cè)值310。中間體i-12a和i-12b(r或s)-2-(4-溴苯基)-2-(三氟甲基)哌啶步驟1：4-溴苯甲酰氯4-溴苯甲酸（10.0克，49.7毫摩爾）在氯化亞砜（sulfurousdichloride）（59.2克，0.50摩爾）中的溶液在80℃下加熱16小時(shí)。該混合物隨后在真空中濃縮以獲得標(biāo)題化合物，其無(wú)需進(jìn)一步純化即可用于下一步驟。步驟2：3-(4-溴苯甲酰基)-2-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯在-78℃下將雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰（2.11毫升，2.11毫摩爾，1.0m在thf中）添加到2-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯（0.20克，1.0毫摩爾）在thf（2毫升）中的溶液中。所得混合物攪拌10分鐘，隨后添加4-溴苯甲酰氯（0.22克，1.0毫摩爾）。將該反應(yīng)升溫至環(huán)境溫度并攪拌1小時(shí)，隨后用氯化銨飽和水溶液（20毫升）淬滅。淬滅的反應(yīng)混合物用etoac萃取（×3），合并的有機(jī)層在無(wú)水na2so4上干燥，過濾并在真空中濃縮。殘余物在二氧化硅上純化，用己烷中0–1%的etoac洗脫以獲得標(biāo)題化合物。lrms(esi)c17h21brno4[m+h]+計(jì)算值:382,384(1:1),實(shí)測(cè)值382,384(1:1)。步驟3：6-(4-溴苯基)-2,3,4,5-四氫吡啶3-(4-溴苯甲酰基)-2-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯（2.00克，5.23毫摩爾）與hcl（8.0m,43.6毫升，0.52摩爾）在環(huán)境溫度下混合。所得溶液在80℃下加熱16小時(shí)。該反應(yīng)混合物隨后倒入na2co3飽和水溶液（50毫升）中并用etoac萃取（×3）。合并的有機(jī)層在na2so4上干燥，過濾并在真空中濃縮。殘余物在二氧化硅上純化，用己烷中0–1%的etoac洗脫以獲得標(biāo)題化合物。lrms(esi)c11h13brn[m+h]+計(jì)算值:238,240(1:1),實(shí)測(cè)值238,240(1:1);1hnmr(300mhz,cdcl3):δ7.66–7.63(m,2h),7.52–7.47(m,2h),3.90(m,2h),2.59(m,2h),1.88–1.79(m,2h),1.78–1.66(m,2h)。步驟4：(r或s)-2-(4-溴苯基)-2-(三氟甲基)哌啶(i-12a&i-12b)在0-4℃下向6-(4-溴苯基)-2,3,4,5-四氫吡啶(1.0克，4.2毫摩爾）在乙腈(10毫升）中的溶液中連續(xù)添加三氟甲磺酸（3.30克，22.0毫摩爾）、酸式氟化鉀（3.94克，50.4毫摩爾）和三甲基(三氟甲基)硅烷（5.97克，42.0毫摩爾）。所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌48小時(shí)。該反應(yīng)隨后用nahco3飽和水溶液（50毫升）淬滅，接著用etoac萃取（×3）。合并的有機(jī)層在無(wú)水na2so4上干燥，過濾并在真空中濃縮。殘余物在二氧化硅上純化，用己烷中0–1%的dcm洗脫以獲得外消旋的標(biāo)題化合物。該標(biāo)題化合物隨后通過sfc使用chiralpakia柱分離，用co2中15%的i-proh進(jìn)行洗脫以提供peaka（i-12a）（tr=4.7分鐘，標(biāo)為r）和peakb（i-12b）（tr=5.5分鐘，標(biāo)為s）。lrms(esi)c12h14brf3n[m+h]+計(jì)算值:308,310(1:1),實(shí)測(cè)值308,310(1:1);1hnmr(300mhz,cdcl3):δ7.66(m,2h),7.59(m,2h),3.16–3.03(m,1h),2.73–2.63(m,1h),2.50–2.42(m,1h),2.25–1.93(m,1h),1.75(m,1h),1.67–1.53(m,3h),1.33(m,1h)。中間體i-13a和i-13b(r或s)-2-(4-溴苯基)-2-(三氟甲基)吡咯烷步驟1：3-(4-溴苯甲酰基)-1-乙烯基吡咯烷-2-酮向1-乙烯基吡咯烷-2-酮（6.20克，55.8毫摩爾）和4-溴苯甲酸甲酯（10.00克，46.50毫摩爾）在thf（150毫升）中的溶液中添加叔丁醇鉀（6.26克，55.80毫摩爾）。該混合物在環(huán)境溫度下攪拌一小時(shí)，此時(shí)添加水（200毫升），并用鹽酸水溶液（1m）將ph調(diào)節(jié)至7。所得混合物用etoac萃取（×3）。合并的有機(jī)層在無(wú)水na2so4上干燥，過濾并在真空中濃縮。所得殘余物通過硅膠色譜法純化，用己烷中0-20%的etoac洗脫以獲得固體形式的標(biāo)題化合物。lrms(esi)c13h13brno2[m+h]+計(jì)算值:294,296(1:1),實(shí)測(cè)值294,296(1:1);1hnmr(300mhz,cdcl3):δ7.90(d,j=6.6hz,2h),7.65(d,j=6.6hz,2h),7.06–6.97(m,1h),4.53(m,3h),3.77–3.68(m,1h),3.59(m,1h),2.80–2.71(m,1h),2.37–2.28(m,1h)。步驟2：5-(4-溴苯基)-3,4-二氫-2h-吡咯3-(4-溴苯甲酰基)-1-乙烯基吡咯烷-2-酮（5.00克，17.0毫摩爾）在hcl水溶液（20毫升，8m）中的懸浮液在回流下加熱16小時(shí)。將該混合物冷卻至環(huán)境溫度并用etoac萃取（×3）。水層用naoh（15%水溶液）堿化至ph=13并隨后用dcm萃取（×5）。合并的有機(jī)層在無(wú)水na2so4上干燥，過濾并在真空中濃縮。所得殘余物通過硅膠色譜法純化，用0–20%etoac/己烷洗脫以獲得固體形式的標(biāo)題化合物。lrms(esi)c10h11brn[m+h]+計(jì)算值:224,226(1:1),實(shí)測(cè)值224,226(1:1);1hnmr(300mhz,cdcl3):δ7.74–7.69(m,2h),7.54(m,2h),4.06(m,2h),2.96–2.88(m,2h),2.10–2.00(m,2h)。步驟3：(s或r)-2-(4-溴苯基)-2-(三氟甲基)吡咯烷(i-13a&i-13b)向5-(4-溴苯基)-3,4-二氫-2h-吡咯（0.80克，3.6毫摩爾）在干燥乙腈（3毫升）中的冰冷卻的溶液中連續(xù)添加三氟甲磺酸（0.67克，4.5毫摩爾）、酸式氟化鉀（0.840克，10.7毫摩爾）和三甲基(三氟甲基)硅烷（5.08克，35.7毫摩爾）。將該反應(yīng)溶液升溫至環(huán)境溫度并攪拌48小時(shí)，隨后用nahco3飽和水溶液淬滅直到ph>7。該溶液用etoac萃取（×3），合并的有機(jī)層在無(wú)水na2so4上干燥，過濾并在真空中濃縮。殘余物通過硅膠色譜法純化，用0–20%dcm/己烷洗脫以獲得油狀的標(biāo)題化合物。lrms(esi)c11h12brf3n[m+h]+計(jì)算值:294,296(1:1),實(shí)測(cè)值294,296(1:1);1hnmr(300mhz,cdcl3):δ7.49(d,j=5.4hz,2h),7.42(d,j=5.4hz,2h),3.29–3.21(m,1h),3.16–3.08(m,1h),2.60–2.51(m,1h),2.25–2.16(m,1h),2.08–1.94(m,1h),1.89–1.75(m,1h)。該外消旋混合物通過手性hplc使用chiralpakad-h柱和甲醇（含有0.2%dea改性劑）拆分為peak1（i-13a，保留時(shí)間=4.4分鐘，標(biāo)為r）和peak2（i-13b，保留時(shí)間=5.2分鐘，標(biāo)為s）。中間體i-14a和i-14b(r或s)-2-(4-溴苯基)-2-(三氟甲基)氮雜環(huán)庚烷步驟1：3-(4-溴苯甲酰基)-2-氧代氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯在-78℃下向2-氧代氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯（27.0克，0.127摩爾）在thf（60毫升）中的溶液中逐滴添加雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰的溶液（152毫升，0.15摩爾，1m在thf中）。所得溶液攪拌10分鐘，隨后向該混合物中添加4-溴苯甲酰氯（30.6克，0.139摩爾），將所得混合物升溫至環(huán)境溫度并攪拌1小時(shí)，隨后添加飽和氯化銨水溶液（100毫升）。該溶液用etoac萃取（×3），合并的有機(jī)級(jí)分在無(wú)水na2so4上干燥，過濾，并在真空中濃縮。殘余物通過硅膠色譜法純化，用0–50%etoac/己烷洗脫以獲得固體形式的標(biāo)題化合物。1hnmr(300mhz,cdcl3):δ7.75(d,j=8.4hz,2h),7.58(d,j=8.4hz,2h),4.46–4.42(m,1h),4.38–4.30(m,1h),3.55–3.47(m,1h),2.33–2.28(m,1h),2.07–1.93(m,3h),1.65–1.52(m,2h),1.48(s,9h)。步驟2：6-氨基-1-(4-溴苯基)己-1-酮3-(4-溴苯甲酰基)-2-氧代氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯（10.0克，25.2毫摩爾）在鹽酸水溶液（8m，210毫升，1.68摩爾）中的混合物在90℃下攪拌16小時(shí)。該混合物隨后倒入飽和碳酸鈉（500毫升）中并用etoac萃取（×3）。合并的有機(jī)級(jí)分在na2so4上干燥，過濾，并且濾液在真空中濃縮。殘余物通過硅膠色譜法純化，用0-100%etoac/己烷洗脫以獲得固體形式的標(biāo)題化合物。lrms(esi)c12h17brno[m+h]+計(jì)算值:270,272(1:1),實(shí)測(cè)值270,272(1:1);1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ7.90(d,j=8.4hz,2h),7.89–7.80(brs,2h),7.75(d,j=8.4hz,2h),3.05–2.94(m,2h),2.79–2.73(m,2h),1.80–1.52(m,4h),1.40–1.24(m,2h)。步驟3：7-(4-溴苯基)-3,4,5,6-四氫-2h-氮雜?6-氨基-1-(4-溴苯基)己-1-酮（5.00克，18.5毫摩爾）和氫氧化鉀（5.19克，92.6毫摩爾）在甲醇（50毫升）中的溶液在環(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)。該混合物隨后在真空中濃縮，殘余物通過硅膠色譜法純化，用0-50%etoac/己烷洗脫以獲得固體形式的標(biāo)題化合物。lrms(esi)c12h15brn[m+h]+計(jì)算值:252,254(1:1),實(shí)測(cè)值252,254(1:1);1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ7.70(d,j=8.4hz,2h),7.58(d,j=8.4hz,2h),3.75(t,j=4.8hz,2h),2.81(t,j=5.4hz,2h),1.85–1.70(m,2h),1.53–1.47(m,4h)。步驟4：(r或s)-2-(4-溴苯基)-2-(三氟甲基)氮雜環(huán)庚烷和(s)-2-(4-溴苯基)-2-(三氟甲基)氮雜環(huán)庚烷(i-14a&i-14b)在0℃下向7-(4-溴苯基)-3,4,5,6-四氫-2h-氮雜?（2.10克，8.33毫摩爾）在干燥乙腈（10毫升）中的溶液中連續(xù)添加三氟甲磺酸（6.25克，41.6毫摩爾）、酸式氟化鉀（7.81克，0.100摩爾）和三甲基(三氟甲基)硅烷（11.8克，83.3毫摩爾）。該混合物隨后在環(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)，隨后添加碳酸氫鈉飽和水溶液以便將ph調(diào)節(jié)至~7。該混合物用etoac萃取（×3），合并的有機(jī)層在無(wú)水na2so4上干燥，過濾，并在真空中濃縮。殘余物通過硅膠色譜法純化，用0-50%dcm/己烷洗脫以獲得油狀的外消旋的標(biāo)題化合物。該外消旋材料隨后通過制備手性sfc使用chiralpakad-h柱分離，用co2中的10%乙醇（含有0.2%二乙胺）改性劑進(jìn)行洗脫以獲得3.98（對(duì)映異構(gòu)體a–i-14a，標(biāo)為r）和4.68（對(duì)映異構(gòu)體b–i-14b，標(biāo)為s）分鐘。lrms(esi)c13h16brf3n[m+h]+計(jì)算值:322,324(1:1),實(shí)測(cè)值322,324(1:1);1hnmr(300mhz,cdcl3):δ7.52(s,4h),3.22–3.08(m,1h),2.84–2.74(m,1h),2.37–2.17(m,2h),1.94–1.25(m,7h)。中間體15-1(4-溴-2-甲基苯基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮向4-溴-2-甲基苯甲酸（0.75克，3.5毫摩爾）在dmf（9毫升）中的溶液中添加hatu（2.6克，7.0毫摩爾）、hünig’s堿（2.4毫升，14毫摩爾）和4,4-二氟哌啶（0.84克，7.0毫摩爾）。將所得反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)，在真空中濃縮，并且粗油通過硅膠色譜法純化，用己烷/etoac梯度洗脫以獲得i-15-1。1hnmr(500mhz,cdcl3):δ7.42–7.37(m,2h),7.05(d,j=8.1hz,1h),4.02(m,1h),3.82(m,1h),3.36(m,2h),2.30(s,3h),2.11–2.07(m,2h),1.88(m,2h)。表2公開了以類似于i-15-1的方式制備的實(shí)施例。表2.中間體16-18-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基(4-溴-2-甲基苯基)甲酮步驟1：4-溴-2-甲基苯甲酰氯將4-溴-2-甲基苯甲酸（1.40克，6.50毫摩爾）溶解在亞硫酰氯（20毫升）中，混合物在80℃下攪拌2小時(shí)，隨后在真空中濃縮以獲得固體形式的粗4-溴-2-甲基苯甲酰氯，其原樣使用，無(wú)需進(jìn)一步純化。步驟2：8-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基(4-溴-2-甲基苯基)甲酮(i-16-1)在環(huán)境溫度下將4-溴-2-甲基苯甲酰氯（1.24克，5.30毫摩爾）添加到(1r,5s)-8-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷（0.50克，4.4毫摩爾）和三乙胺（2.51毫升，17.99毫摩爾）在dcm（10毫升）中的懸浮液中。該反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)，隨后用dcm（30毫升）稀釋和用鹽水洗滌（×2）。合并的有機(jī)層在真空中濃縮并通過硅膠色譜法純化，用20%etoac/己烷洗脫以獲得固體形式的標(biāo)題化合物。lrms(esi)c14h17brno2[m+h]+計(jì)算值:310,312(1:1)實(shí)測(cè)值310,312(1:1);1hnmr(300mhz,cdcl3):δ7.41(s,1h),7.36(d,j=8.1hz,1h),7.08(d,j=8.1hz,1h),4.76(m,1h),3.85(m,1h),3.72(m,1h),3.55(m,3h),2.34(s,3h),2.15–1.86(m,4h)。表3公開了以類似于上文i-16-1的方式制備的中間體。表3中間體17(4-溴-2-(二氟甲基)苯基)(硫代嗎啉代)甲酮步驟1：(4-溴苯基)(硫代嗎啉代)甲酮將4-溴苯甲酰氯（10.00克，45.60毫摩爾）、硫代嗎啉（7.05克，68.3毫摩爾）和三乙胺（31.8毫升，228毫摩爾）在dcm（50毫升）中的溶液在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)。該反應(yīng)混合物隨后用水（80毫升）淬滅，并用dcm萃取（×3）。合并的有機(jī)層用水（40毫升）、鹽水（30毫升）洗滌，在無(wú)水na2so4上干燥，過濾，并且濾液在真空中濃縮以獲得殘余物，該殘余物通過硅膠色譜法純化，用20%etoac/己烷洗脫。lrms(esi)c11h13brnos[m+h]+計(jì)算值:286,288(1:1)實(shí)測(cè)值286,288(1:1);1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.57(m,2h),7.35–7.26(m,2h),4.10–3.60(m,4h),2.80–2.55(m,4h)。步驟2：5-溴-2-(硫代嗎啉-4-羰基)苯甲醛經(jīng)5分鐘向2,2,6,6-四甲基哌啶（0.560克，3.98毫摩爾）在thf（20毫升）中的0℃溶液中（逐滴）添加正丁基鋰（1.67毫升，4.18毫摩爾，2.5m在己烷中）。將所得溶液攪拌10分鐘，隨后冷卻至-78℃。隨后向該溶液中快速添加在thf（2毫升）中的(4-溴苯基)(硫代嗎啉代)甲酮（0.570克，1.99毫摩爾），該溶液在-78℃下攪拌1小時(shí)。在-78℃下經(jīng)2分鐘向該溶液中逐滴添加dmf（0.46毫升，6.0毫摩爾），隨后經(jīng)30分鐘將該反應(yīng)升溫至環(huán)境溫度。該反應(yīng)混合物用水（40毫升）淬滅，用etoac萃取（×3），合并的有機(jī)層用水、鹽水洗滌，在無(wú)水na2so4上干燥，過濾，并且濾液在真空中濃縮。殘余物通過硅膠色譜法純化，用9%etoac/己烷洗脫以獲得油狀的標(biāo)題化合物。lrms(esi)c12h13brno2s[m+h]+計(jì)算值:314,316(1:1)實(shí)測(cè)值314,316(1:1);1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ9.94(s,1h),8.16(d,j=2.0hz,1h),7.95(dd,j=8.0,2.0hz,1h),7.43(d,j=8.0hz,1h),3.91(m,2h),3.44(m,2h),2.73(m,2h),2.46(m,2h)。步驟3：(4-溴-2-(二氟甲基)苯基)(硫代嗎啉代)甲酮(i-17)在-20℃下經(jīng)2分鐘將雙(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫（1.83克，8.28毫摩爾）逐滴添加到5-溴-2-(硫代嗎啉-4-羰基)苯甲醛（0.26克，0.83毫摩爾）在dcm（2毫升）中的攪拌溶液中。隨后將該反應(yīng)升溫至室溫并攪拌2小時(shí)，隨后用水（30毫升）淬滅，并用etoac萃取（×3）。合并的有機(jī)層用水、鹽水洗滌，在無(wú)水na2so4上干燥，過濾，并且濾液在真空中濃縮。殘余物通過硅膠色譜法純化，用9%etoac/己烷洗脫以獲得固體形式的標(biāo)題化合物。lrms(esi)c12h13brf2nos[m+h]+計(jì)算值:336,338(1:1)實(shí)測(cè)值336,338(1:1);1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.84(s,1h),7.69(m,1h),7.16(d,j=8.0hz,1h),6.85(t,j=52.4hz,1h),4.30–3.92(m,2h),3.72–3.36(m,2h),2.98–2.74(m,2h),2.55(m,2h)。中間體185-溴-2-(1-甲基哌啶-4-基)-2,3-二氫苯并[d]異噻唑1,1-二氧化物步驟1：4-溴-2-(溴甲基)苯-1-磺酰氯在環(huán)境溫度下向n-溴琥珀酰亞胺（26.4克，148毫摩爾）和4-溴-2-甲基苯-1-磺酰氯（20.0克，74.2毫摩爾）在四氯化碳（1.00升）中的溶液中添加2,2’-偶氮雙(2-甲基丙腈)（2.43克，14.8毫摩爾）。反應(yīng)混合物在80℃下在氬氣下攪拌16小時(shí)，隨后冷卻并過濾固體。隨后向?yàn)V液中裝入另一部分的n-溴琥珀酰亞胺（26.4克，148毫摩爾）和2,2'-偶氮雙(2-甲基丙腈)（2.43克，14.8毫摩爾），該反應(yīng)在80℃下在氬氣下攪拌附加的16小時(shí)。再次過濾固體，濾液在真空中濃縮。殘余物無(wú)需進(jìn)一步純化即可用于下一步驟。步驟2：4-(4-溴-2-(溴甲基)苯基磺酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在環(huán)境溫度下向4-溴-2-(溴甲基)苯-1-磺酰氯（60.0克，172毫摩爾）在dcm（1.00升）中的溶液中添加4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯（20.7克，103毫摩爾）和三乙胺（34.8克，344毫摩爾）在dcm（100毫升）中的溶液。該混合物在環(huán)境溫度下攪拌3小時(shí)，隨后用水淬滅（500毫升），用dcm萃取（×3），合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，在無(wú)水na2so4上干燥并過濾。濾液在真空中濃縮，殘余物通過硅膠色譜法純化，用己烷中25%的etoac洗脫以獲得固體形式的標(biāo)題化合物。lrms(esi)c13h17br2n2o4s[m–t-bu+2h]+計(jì)算值:455,457,459(1:2:1)實(shí)測(cè)值455,457,459(1:2:1)。步驟3：4-(5-溴-1,1-二氧化苯并[d]異噻唑-2(3h)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯向4-(4-溴-2-(溴甲基)苯基磺酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯（50.0克，98.0毫摩爾）在乙腈/水（3/1，400毫升）中的室溫溶液中添加碳酸氫鈉（24.6克，293毫摩爾）。該混合物在80℃下攪拌16小時(shí)，隨后在真空中濃縮。殘余物用水（200毫升）稀釋，用etoac萃取（×3），合并的有機(jī)層在無(wú)水na2so4上干燥并過濾。濾液在真空中濃縮，殘余物通過硅膠色譜法純化，用己烷中20%的乙酸乙酯洗脫以獲得固體形式的標(biāo)題化合物。lrms(esi)c13h16brn2o4s[m–t-bu+2h]+計(jì)算值:375,377(1:1)實(shí)測(cè)值375,377(1:1);1hnmr(400mhz,cd3od):δ7.76(s,1h),7.74(d,j=8.4hz,1h),7.65(d,j=8.4hz,1h),4.44(s,2h),4.08(d,j=13.5hz,2h),3.78–3.71(m,1h),2.98–2.83(m,2h),2.00–1.94(m,2h),1.85–1.73(m,2h),1.43(s,9h)。步驟4：5-溴-2-(哌啶-4-基)-2,3-二氫苯并[d]異噻唑1,1-二氧化物在環(huán)境溫度下向4-(5-溴-1,1-二氧化苯并[d]異噻唑-2(3h)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯（2.40克，5.56毫摩爾）在二氯甲烷（40毫升）中的攪拌混合物中（逐滴）添加三氟乙酸（1.90克，16.7毫摩爾）。該反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)，隨后在真空中濃縮。殘余物用氨水調(diào)節(jié)至ph=8，該混合物用etoac萃取（×3）。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，在無(wú)水na2so4上干燥，過濾，并且濾液在真空中濃縮以獲得油狀的標(biāo)題化合物，其原樣用于下一步驟而無(wú)需進(jìn)一步的純化。lrms(esi)c12h16brn2o2s[m+h]+計(jì)算值:331,333(1:1),實(shí)測(cè)值331,333(1:1)。步驟5：5-溴-2-(1-甲基哌啶-4-基)-2,3-二氫苯并[d]異噻唑1,1-二氧化物(i-18)在室溫下向5-溴-2-(哌啶-4-基)-2,3-二氫苯并[d]異噻唑1,1-二氧化物（80毫克，0.24毫摩爾）和甲醛（22毫克，0.73毫摩爾）在甲醇（15毫升）中的攪拌混合物中添加氰基硼氫化鈉（46毫克，0.73毫摩爾）。反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)，隨后濃縮，并通過添加水（10毫升）淬滅。該混合物用etoac萃取（×3），在na2so4上干燥，過濾，并且濾液濃縮為油狀的標(biāo)題化合物，其原樣使用。lrms(esi)c13h18brn2o2s[m+h]+計(jì)算值:345,347(1:1),實(shí)測(cè)值345,347(1:1)。中間體195-溴-2-(4,4-二氟-1-甲基環(huán)己基)異吲哚啉-1-酮步驟1：4,4-二氟-1-甲基環(huán)己胺在環(huán)境溫度下向4,4-二氟-1-甲基環(huán)己烷甲酸（4.60克，25.8毫摩爾）和三乙胺（3.92克，38.7毫摩爾）在甲苯（100毫升）中的溶液中（逐滴）添加疊氮磷酸二苯酯（8.53克，31.0毫摩爾）。所得溶液在環(huán)境溫度下攪拌3小時(shí)，隨后加熱至100℃下12小時(shí)。該反應(yīng)隨后通過添加水（100毫升）來淬滅并用etoac萃取（×3）。合并的有機(jī)層在無(wú)水na2so4上干燥，過濾，并且濾液在真空中濃縮以獲得粗1,1-二氟-4-異氰酸根合-4-甲基環(huán)己烷，其隨后吸收在1,4-二氧雜環(huán)己烷（20毫升）中。隨后在環(huán)境溫度下添加鹽酸水溶液（57.1毫升，57.1毫摩爾，1m），所得溶液攪拌12小時(shí)，隨后在真空中濃縮。殘余物用碳酸鈉水溶液調(diào)節(jié)ph=9，該溶液用etoac萃取（×3）。合并的有機(jī)層在無(wú)水na2so4上干燥，過濾，并且濾液在真空中濃縮以獲得油狀的標(biāo)題化合物。1hnmr(300mhz,cdcl3):δ2.15–1.95(m,2h),1.93–1.79(m,2h),1.69–1.60(m,6h),1.19(s,3h)。步驟2：4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯將aibn（3.58克，21.8毫摩爾）、nbs（38.8克，218毫摩爾）和4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯（50.0克，218毫摩爾）在ccl4（1.0升）中的溶液在回流下攪拌16小時(shí)。將該反應(yīng)冷卻至環(huán)境溫度，用水（300毫升）淬滅，收集有機(jī)層并在真空中濃縮。殘余物通過硅膠色譜法純化，用1%etoac/己烷洗脫以獲得固體形式的標(biāo)題化合物。1hnmr(300mhz,cdcl3):δ7.81(d,j=8.4hz,1h),7.63(s,1h),7.51(d,j=8.4hz,1h),4.90(s,2h),3.94(s,3h)。步驟3：5-溴-2-(4,4-二氟-1-甲基環(huán)己基)異吲哚啉-1-酮(i-19)將三乙胺（3.39克，33.5毫摩爾）添加到4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯（2.06克，6.70毫摩爾）和4,4-二氟-1-甲基環(huán)己胺（1.00克，6.70毫摩爾）在甲苯（60毫升）中的溶液中。該混合物在110℃下攪拌16小時(shí)，隨后在真空中濃縮并通過硅膠色譜法純化，用0–6%etoac/己烷洗脫以獲得固體形式的標(biāo)題化合物。lrms(esi)c15h17brf2no[m+h]+計(jì)算值:344,346(1:1),實(shí)測(cè)值344,346(1:1);1hnmr(300mhz,cdcl3):δ7.80–7.42(m,3h),4.39(s,2h),2.73(m,2h),2.10–1.83(m,6h),1.42(s,3h)。中間體204-(4-溴苯基)-1-甲基哌啶向乙酸鈉（4.45克，54.2毫摩爾）、4-(4-溴苯基)哌啶鹽酸鹽（5.00克，18.1毫摩爾）和乙酸（2.17克，36.2毫摩爾）在meoh（50毫升）中的攪拌溶液中添加甲醛（1.08克，36.2毫摩爾）。該混合物在環(huán)境溫度下攪拌3小時(shí)。添加氰基三氫硼酸鈉（2.27克，36.2毫摩爾），該混合物在環(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)。該反應(yīng)混合物用水（20毫升）淬滅，用乙酸乙酯萃取（×3），合并的有機(jī)層在無(wú)水硫酸鈉上干燥，過濾，并且濾液在真空中濃縮。殘余物通過硅膠色譜法純化，用0–10%dcm/meoh洗脫以獲得固體形式的標(biāo)題化合物。lrms(esi)c12h17brn[m+h]+計(jì)算值:254,256(1:1),實(shí)測(cè)值254,256(1:1);1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.42(d,j=8.4hz,2h),7.11(d,j=8.4hz,2h),3.05(d,j=11.6hz,2h),2.48(m,1h),2.38(s,3h),2.19–2.09(m,2h),1.85–1.76(m,4h)。中間體214-(4-溴苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶在環(huán)境溫度下向dipea（0.78毫升，2.2毫摩爾）和4-(4-溴苯基)哌啶鹽酸鹽（0.20克，0.72毫摩爾）在dcm（5毫升）中的攪拌溶液中逐滴添加三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯（0.25克，1.1毫摩爾）在dcm（0.5毫升）中的溶液。該混合物在環(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)，隨后在真空中濃縮并通過硅膠色譜法純化，用17%乙酸乙酯/己烷洗脫以獲得油狀的標(biāo)題化合物。lrms(esi)c13h16brf3n[m+h]+計(jì)算值:322,324(1:1),實(shí)測(cè)值322,324(1:1);1hnmr(300mhz,cdcl3):δ7.43(d,j=8.4hz,2h),7.11(d,j=8.4hz,2h),3.10–2.97(m,4h),2.52–2.40(m,3h),1.82–1.70(m,4h)。實(shí)施例1-14-(3-(4-(n,n-二甲基氨磺酰基)苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氫吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯步驟1：4-(4-(芐氧基)-3-((4-(n,n-二甲基氨磺酰基)苯基)氨基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-4-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在氮?dú)庀拢瑢?-[3-氨基-4-(芐氧基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]-4-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯（3.00克，6.49毫摩爾）、4-溴-n,n-二甲基苯-1-磺酰胺（3.42克，13.0毫摩爾）、二叔丁基(2',4',6'-三異丙基聯(lián)苯-2-基)膦（1.93克，4.54毫摩爾）、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)-氯仿（1.66克，1.62毫摩爾）和乙酸鉀（1.26克，12.9毫摩爾）在2-丙醇（70毫升）中的混合物加熱到80℃下18小時(shí)。將該混合物過濾，濾液在真空中濃縮。殘余物通過硅膠色譜法純化，用60%etoac/己烷洗脫得到固體形式的標(biāo)題化合物。lrms(esi)c33h40n7o5s[m+h]+計(jì)算值:647,實(shí)測(cè)值647;1hnmr(600mhz,dmso-d6):δ8.58(s,1h),7.91(d,j=6.7hz,1h),7.73(m,2h),7.68(d,j=9.0hz,2h),7.52(d,j=7.0hz,2h),7.41(t,j=7.0hz,3h),7.34(t,j=7.5hz,1h),5.63(s,2h),3.81(d,j=12.6hz,2h),3.34(s,2h),3.09(brs,2h),2.80(d,j=14.0hz,2h),2.60(s,6h),2.09(m,2h),1.43(s,9h)。步驟2：4-(4-(芐氧基)-3-((4-(n,n-二甲基氨磺酰基)苯基)氨基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-4-(2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在氮?dú)庀略?78℃下向4-[4-(芐氧基)-3-[[4-(二甲基氨磺酰基)苯基]氨基]-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]-4-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯（0.10克，0.15毫摩爾）在dcm（10毫升）中的溶液中（逐滴）添加二異丁基氫化鋁的溶液（0.5毫升，2.5m在thf中）。該反應(yīng)在-40℃下攪拌2小時(shí)，隨后在0℃下用水（2毫升）淬滅。該混合物隨后用二氯甲烷萃取（×2），將有機(jī)層合并，在無(wú)水硫酸鈉上干燥，過濾，并且濾液在真空中濃縮以獲得固體形式的標(biāo)題化合物。lrms(esi)c33h41n6o6s[m+h]+計(jì)算值:649,實(shí)測(cè)值649。步驟3：4-((1,3-二噻戊環(huán)-2-基)甲基)-4-(3-((4-(n,n-二甲基氨磺酰基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯向4-[4-(芐氧基)-3-[[4-(二甲基氨磺酰基)苯基]氨基]-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]-4-(2-氧代乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯（0.50克，0.77毫摩爾）在dcm（30毫升）中的溶液中添加乙烷-1,2-二硫醇（0.5毫升）和4-甲基苯磺酸（0.10克，0.40毫摩爾）。該混合物在40℃下攪拌4小時(shí)，隨后在真空中濃縮。殘余物通過硅膠色譜法純化，用33%etoac/己烷洗脫以獲得固體形式的標(biāo)題化合物。lrms(esi)c28h39n6o5s3[m+h]+計(jì)算值:635,實(shí)測(cè)值635。步驟4：4-(3-(4-(n,n-二甲基氨磺酰基)苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氫吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯在氫氣氣氛下向4-(3-[[4-(二甲基氨磺酰基)苯基]氨基]-4-羥基-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-4-(1,3-二噻戊環(huán)-2-基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯（0.20克，0.32毫摩爾）在thf（15毫升）中的混合物中添加raneyni（1.00克）。該混合物在環(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)，隨后將固體過濾，濾液在真空中濃縮。殘余物通過prep-hplc使用sunfireprepc18obd柱純化，用在含有10mm碳酸氫銨的水中的50–70%甲醇梯度洗脫。lrms(esi)c26h37n6o5s[m+h]+計(jì)算值:545,實(shí)測(cè)值545;1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ11.20(s,1h),8.66(s,1h),7.84(d,j=7.2hz,2h),7.65(d,j=6.4hz,2h),7.14(s,1h),6.65(s,1h),3.74(d,j=10.0hz,2h),3.06(s,2h),2.58–2.50(m,8h),1.89(s,4h);1.39(s,9h),0.54(s,3h)。以類似于上面的實(shí)施例1-1的方式制備表4中的下列實(shí)施例。表4.實(shí)施例2-14-(3-((4-(8-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-羰基)-3-甲基苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯將三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)-氯仿加合物（34毫克，0.033毫摩爾）添加到在2-丙醇（1毫升）中的4-(3-氨基-4-氧代-4,5-二氫-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯（0.12克，0.33毫摩爾）、8-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基(4-溴-2-甲基苯基)甲酮（0.12克，0.40毫摩爾）、二丁基(2',4',6'-三異丙基-[1,1'-聯(lián)苯基]-2-基)膦（28毫克，0.066毫摩爾）和乙酸鉀（65毫克，0.66毫摩爾）中。該混合物在80℃下在氮?dú)庀聰嚢?小時(shí)，隨后在真空中濃縮并通過柱色譜法純化，用0-10%meoh/dcm洗脫，隨后通過prep-hplc使用sunfirec18柱純化，用在水（0.05%碳酸氫銨）中的40-60%ch3cn洗脫，獲得在真空中濃縮之后呈固體形式的標(biāo)題化合物。lrms(esi)c32h43n6o5[m+h]+計(jì)算值:591實(shí)測(cè)值591;1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ11.19(s,1h),8.19(s,1h),7.49(m,2h),7.09(m,2h),6.61(d,j=7.5hz,1h),4.39(s,1h),4.20(m,2h),3.75(m,2h),3.34(m,1h),3.08–2.94(m,4h),2.60(m,2h),2.21(s,3h),1.90–1.60(m,8h),1.39(s,9h),0.54(t,j=7.2hz,3h)。表5公開了以類似于上文實(shí)施例2-1的方式制備的中間體。在一些情況下，該反應(yīng)可以替代地使用t-buxphos-pd-g3、[(2-二叔丁基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯(lián)苯基)-2-(2′-氨基-1,1′-聯(lián)苯基)]甲磺酸鈀(ii)或xantphos配體代替t-buxphos配體，在叔戊醇中在大約70-80℃下。表5.實(shí)施例3-14-乙基-4-(3-((3-甲基-4-(2-氧代嗎啉-4-羰基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氫-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在環(huán)境溫度下將嗎啉-2-酮（29毫克，0.28毫摩爾）、4-甲基嗎啉（29毫克，0.28毫摩爾）和((1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)氧基)三(吡咯烷-1-基)鏻（pybop）（0.10克，0.28毫摩爾）添加到4-((1-(1-(叔丁氧基羰基)-4-乙基哌啶-4-基)-4-氧代-4,5-二氫-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)氨基)-2-甲基苯甲酸（70毫克，0.14毫摩爾）在dcm（10毫升）中的攪拌溶液中。該反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌12小時(shí)，隨后用水（5毫升）淬滅并用etoac萃取（×2）。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌（×2），在無(wú)水na2so4上干燥，過濾，并且濾液在真空中濃縮。產(chǎn)物通過prep-hplc使用xbridgec18柱來純化，用在水（含有0.05%nh4hco3）中的乙腈洗脫，乙腈梯度為20%乙腈保持6分鐘，隨后保持在54%下2分鐘，在2分鐘內(nèi)降低至20%。將收集的級(jí)分合并并在真空中濃縮以獲得固體形式的標(biāo)題化合物。lrms(esi)c30h39n6o6[m+h]+計(jì)算值:579,實(shí)測(cè)值579;1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ11.13(brs,1h),8.17(s,1h),7.45(m,2h),7.07(m,2h),6.55(d,j=10hz,1h),4.33(m,3h),3.69(m,3h),3.39(m,2h),3.12–2.94(m,2h),2.44(m,2h),2.15(s,3h),1.82(m,4h),1.32(s,9h),0.47(t,j=9.6hz,3h)。下面的表6中的實(shí)施例以類似于上面實(shí)施例3的方式制備，在dmf中使用hatu和二異丙基乙基胺作為堿。表6.生物測(cè)定jak生化htrf測(cè)定方案在htrf格式生化測(cè)定中使用各種酶的重組純化gst標(biāo)記的催化域（invitrogenjak1#m4290、jak2#m4290、jak3#m4290、tyk2#m4290）來測(cè)量化合物抑制jak1、jak2、jak3和tyk2的活性的能力。該反應(yīng)使用共同的肽底物lcb-eqedepegdyfewlw-nh2（內(nèi)部）。該基本測(cè)定方案如下：首先，使用labcyteecho555聲學(xué)分配器（acousticdispenser）將250納升的在dmso中的稀釋化合物分配到干燥的384孔黑色板（greiner#781076）的孔中。隨后的試劑添加使用agilentbravo。接著，將18微升的在1x測(cè)定緩沖液（invitrogen激酶緩沖液#pv3189，2mmdtt，0.05%bsa）中的1.11x酶和1.11x底物添加到該孔中并搖振，隨后在室溫下預(yù)先溫育30分鐘以便使化合物結(jié)合達(dá)到平衡。在平衡后，將2微升的在1x測(cè)定緩沖液中的10xatp添加以引發(fā)該激酶反應(yīng)，搖振該板，并隨后在室溫下溫育120分鐘。在溫育結(jié)束時(shí)，將20微升的2x終止緩沖液（鏈霉親和素-dylight650(thermo#84547b/100ml)、eu標(biāo)記的py20抗體(perkinelmer#ad0067)、edta、hepes和triton）添加以淬滅該反應(yīng)。將該板搖振并離心，隨后在室溫下溫育60分鐘，隨后在perkinelmerenvision上讀取（λex=337nm，λem=665和615nm，trf延遲時(shí)間=20微秒）。htrf信號(hào)=10,000*665nm讀數(shù)/615nm讀數(shù)。在歸一化至未處理對(duì)照物之后，計(jì)算各化合物濃度下htrf信號(hào)的抑制百分比。用4-參數(shù)劑量響應(yīng)方程擬合抑制百分比對(duì)化合物濃度的對(duì)數(shù)的曲線圖以計(jì)算ic50值。最終的反應(yīng)條件是：酶[e](nm)[s](μm)[atp](μm)[eu-py20](nm)[sa-dylight](nm)jak11.4050.7531.89312.5jak20.0520.758.59312.5jak30.0310.752.99312.5tyk22.6120.756.99312.5測(cè)試的化合物濃度為1496、499、175、49.9、18.7、6.2、2.1、0.75、0.24、0.075和0.0125nm，含有1.25%的殘余dmso。生物數(shù)據(jù)在如上所述的jak1和jak2體外結(jié)合測(cè)定中評(píng)估本發(fā)明的實(shí)施例。下表7列出了對(duì)本發(fā)明公開的jak1ic50值和jak2ic50值。表7實(shí)施例jak1ic50(nm)jak2ic50(nm)1-10.200.401-22.863.401-30.120.642-10.470.492-23.213.162-310.271.32-40.370.562-50.540.602-60.510.512-70.720.602-80.620.572-90.370.472-1013.916.92-110.370.472-120.560.742-130.520.542-140.300.432-150.400.432-168.8510.12-170.533.372-180.610.572-190.850.652-200.790.842-210.840.932-220.360.442-231.131.922-240.470.842-251.732.802-261.191.442-270.840.932-280.540.512-291.792.722-300.290.362-312.742.702-322.192.212-330.731.062-342.502.502-352.823.552-368.4313.02-376.597.692-382.382.782-392.132.792-400.385.242-414.406.872-421.654.622-430.902.912-440.232.103-10.250.803-20.610.753-30.991.533-41.091.173-50.731.213-60.300.433-70.520.633-80.931.013-90.791.053-100.290.433-110.190.253-120.560.683-131.801.043-142.881.763-153.532.103-161.871.073-175.333.923-185.454.773-191.230.893-200.990.533-211.691.343-221.300.873-231.140.70當(dāng)前第1頁(yè)12