本發(fā)明涉及新型的制劑和此類制劑的用途，諸如它們?cè)卺t(yī)學(xué)中的用途。特別地，本發(fā)明涉及用于口服施用的新型的水性制劑，該水性制劑包含二氧化硅顆粒和增稠劑，并且涉及此類制劑在用于治療或預(yù)防代謝疾病和疾患(諸如前驅(qū)糖尿病、2型糖尿病、血脂異常和肥胖)的方法中的用途。本發(fā)明還涉及此類制劑在用于延遲食品的消化和減少生物分子從消化系統(tǒng)攝取到體內(nèi)的方法中的用途。

背景技術(shù)：

1、本說明書中對(duì)任何先前公開的文獻(xiàn)的列舉或論述不必應(yīng)視為承認(rèn)該文獻(xiàn)是現(xiàn)有技術(shù)的一部分或者是公知常識(shí)。

2、新陳代謝是體內(nèi)所有能量過程的總和，并且代謝疾患破壞正常的新陳代謝，包括將食品轉(zhuǎn)化為能量的過程。當(dāng)體內(nèi)異常化學(xué)反應(yīng)擾亂新陳代謝的過程時(shí)，發(fā)生代謝疾患。存在不同組的疾患。一些影響氨基酸、碳水化合物或脂質(zhì)的分解。另一組，即線粒體疾病，影響細(xì)胞中產(chǎn)生能量的部分。代謝疾患可以被分為原發(fā)性(遺傳性)或繼發(fā)性(與生活方式和環(huán)境等有關(guān))。

3、代謝綜合征是醫(yī)學(xué)術(shù)語(yǔ)，其定義了以下五種醫(yī)學(xué)病癥中的至少三種醫(yī)學(xué)病癥的聚集：腹部肥胖、高血壓、高血糖、高血清甘油三酯和低高密度脂蛋白(hdl)水平，使得這些病癥一起發(fā)生。代謝綜合征表明心血管疾病和2型糖尿病的增加的風(fēng)險(xiǎn)。

4、糖尿病是最常見的代謝疾病。存在兩種主要類型的糖尿病：1型和2型。兩種類型的糖尿病都是影響身體調(diào)節(jié)血糖(葡萄糖)方式的慢性疾病。存在在1型糖尿病的發(fā)展中涉及的強(qiáng)的遺傳(遺傳性)因素。存在2型糖尿病的若干種原因，包括遺傳和生活方式的選擇。

5、在發(fā)展2型糖尿病之前，患者患有被稱為前驅(qū)糖尿病的醫(yī)學(xué)狀況。前驅(qū)糖尿病通過高于被認(rèn)為正常但不足以歸類為2型糖尿病的升高的血糖(葡萄糖)水平來(lái)表征。前驅(qū)糖尿病是發(fā)展2型糖尿病的高風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)。如果保持未治療，則15％至30％的患有前驅(qū)糖尿病的人將在五年內(nèi)發(fā)展2型糖尿病(u.s.department?of?health?and?human?services,centersfor?disease?control?and?prevention(2014))。患有前驅(qū)糖尿病的個(gè)體的數(shù)量預(yù)期大幅增加，并且到2040年，估計(jì)全球影響4.82億人。

6、目前在前驅(qū)糖尿病的指南中沒有被批準(zhǔn)的藥物治療。前驅(qū)糖尿病管理的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)是生活方式干預(yù)。前驅(qū)糖尿疾患者由初級(jí)保健管理，其中建議他們鍛煉和健康飲食。生活方式干預(yù)具有低的依從率，其中只有10％至20％的患者能夠?qū)嵤┬碌纳罘绞健Ｒ虼耍壳皩?duì)治療前驅(qū)糖尿病存在主要未滿足的臨床需求，其中目前只有3.7％的前驅(qū)糖尿病患者被認(rèn)為適合于用二甲雙胍治療(參見moin,t.等人,ann.intern.med.,162,542(2015))。

7、根據(jù)美國(guó)疾病控制和預(yù)防中心，在過去30年中2型糖尿病的發(fā)病率增加了兩倍。這主要是由全球肥胖的流行造成的，肥胖是發(fā)展2型糖尿病和前驅(qū)糖尿病的主要危險(xiǎn)因素。肥胖被定義為可能損害健康的異常或過多的脂肪積累。從根本上講，當(dāng)隨著時(shí)間的推移，身體攝入比身體燃燒更多的卡路里時(shí)，會(huì)發(fā)生肥胖。肥胖增加發(fā)展多種慢性疾病的風(fēng)險(xiǎn)，這些慢性疾病包括：胰島素抵抗、2型糖尿病、高血壓、高膽固醇、中風(fēng)、心臟病發(fā)作、睡眠呼吸暫停、充血性心力衰竭、骨關(guān)節(jié)炎和癌癥。特別地，高水平的膽固醇和脂質(zhì)(脂質(zhì)疾患)與心血管疾病以及動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)聯(lián)。

8、血脂異常被認(rèn)為是代謝疾病，被定義為血液中脂質(zhì)(例如膽固醇和/或脂肪)含量異常。這通常是由于飲食和生活方式造成的。心血管疾病通常與代謝疾患?xì)w為一類，因?yàn)樗ǔＪ翘悄虿『脱惓５慕Y(jié)果。

9、他汀類藥物是用于防止高風(fēng)險(xiǎn)患者的冠心病的最廣泛使用的降脂藥物。然而，關(guān)于它們?cè)陬A(yù)防低風(fēng)險(xiǎn)和中風(fēng)險(xiǎn)患者的死亡和心血管疾病方面的積極作用存在爭(zhēng)議(tonelli,m.,cmaj,183,1189-1202(2011)；ward,s.,health?technol?assess.,1-160(2007))。此外，存在大量經(jīng)歷不良事件的不耐受患者，該不良事件諸如肝損傷、神經(jīng)學(xué)影響和肌肉疼痛(參見，例如silva?m.a.等人,clin?ther.,28(1),26-35(2006)和beatricea.g.,等人,american?journal?of?cardiovascular?drugs,8(6),373-418(2008))。后者是限制他汀類藥物的使用的主要副作用(martini,j.等人,canadian?j?of?cardiology,27,635-662(2011))。因此，對(duì)新型的且更有效的具有和不具有降脂藥物的組合的降脂治療替代方案存在需求。

10、鑒于上述，明顯的是，對(duì)開發(fā)新的舉措、藥物和醫(yī)療技術(shù)存在主要?jiǎng)恿Γ@些新的舉措、藥物和醫(yī)療技術(shù)提供有效、速效和更安全的防止和治療方法，以延遲和治療前驅(qū)糖尿病、糖尿病及其相關(guān)疾病。

11、先前已經(jīng)表明，具有特定孔隙率的二氧化硅顆粒可以降低動(dòng)物模型系統(tǒng)中的脂肪組織(參見：wo?2014/072363和kupferschmidt,n.等人,nanomedicine,9(9),1353-1362(2014))。接受大孔中孔二氧化硅和高脂肪飲食的動(dòng)物顯示出體重和身體脂肪組成的顯著降低，并且沒有可觀察到的負(fù)面影響。特別地，作者提出使用此類二氧化硅來(lái)減少體重和身體脂肪組成，作為用于治療肥胖的手段。

12、已經(jīng)報(bào)道，此類二氧化硅材料還可以降低hba1c的水平，hba1c是一種生物標(biāo)志物，其水平對(duì)應(yīng)于長(zhǎng)期血漿葡萄糖水平(參見baek,j.等人,nanomedicine,17:1,9-22(2022))。

13、此外，已經(jīng)表明可以調(diào)節(jié)此類二氧化硅顆粒的孔隙率以實(shí)現(xiàn)不同的物理化學(xué)特性(參見wo?2019/166656)。

14、多孔二氧化硅顆粒是熱穩(wěn)定和化學(xué)穩(wěn)定的，并且僅由純二氧化硅組成。它們具有可控的孔尺寸，這可以提供高表面積和大的總孔體積。這些特性，尤其是諸如穩(wěn)定性和生物相容性，使其適合用于生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用(wang,y.等人,nanomedicine?nanotechnology,biol.med.,11,313–327(2015))。此外，類似的材料先前已經(jīng)被批準(zhǔn)作為食品添加劑(歐洲化學(xué)品合成無(wú)定形二氧化硅生態(tài)毒理學(xué)和毒理學(xué)中心(cas號(hào)7631-86-9)，jacc第51號(hào)，第14頁(yè)(ecetoc,2006))。

15、然而，在醫(yī)學(xué)治療方法中使用此類二氧化硅顆粒面臨著重大挑戰(zhàn)，特別是因?yàn)榇祟愵w粒典型地是被口服施用。

16、為了實(shí)現(xiàn)治療效果，所需的二氧化硅材料的劑量通常相對(duì)較大，典型地在幾克的范圍內(nèi)，這使得以片劑或膠囊的形式提供此類材料不方便，因?yàn)閷?duì)適合于口服施用的單個(gè)片劑和膠囊的尺寸和形狀的限制會(huì)導(dǎo)致需要食用多個(gè)劑量單位。

17、為了解決該問題，二氧化硅材料可以以可口服食用的液體的形式存在。然而，此類液體制劑存在不穩(wěn)定性，因?yàn)槎趸璨牧峡赡軓闹苿┲蟹蛛x，使得其變得不均勻地分布和差的口感概況，諸如具有砂礫質(zhì)地并在食用后引起口干的感覺。

18、因此，對(duì)二氧化硅材料的口服制劑存在需求，該口服制劑是穩(wěn)定的并且不會(huì)抑制二氧化硅材料的功能，使得它們適合于諸如本文描述的那些用途的用途。理想地，此類制劑還將具有宜人的質(zhì)地，使得它們更容易被食用。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路