本文所述的技術涉及包括mucispirillum的組合物以及與其相關的治療癌癥的方法。

背景技術：

1、結腸直腸癌(crc)是全世界癌癥死亡的第二主要原因，并且其全球發病率正在上升。雖然免疫療法、特別是免疫檢查點抑制劑(ici)已經成為用于許多癌癥的治療的突破，由于完整型的(proficient)dna錯配修復)和結腸的耐受性免疫基調(immune?tone)，絕大多數crc不是ici-應答性的。除了腫瘤細胞內在因子(如dna錯配修復(mmr)狀態)，腸道微生物群也會影響對免疫治療的應答性，并且是crc發展的環境因素。所述腸道微生物群與ici治療功效相關，并且不同的細菌種類已經被鑒別為應答性的媒介。參見例如，andrews等，nat?med?27，1432-1441(2021)；frankel等，neoplasia?19，848-855(2017)；gopalakrishnan等，science?359，97-103(2018)；lee等，nat?microbiol?6，277-288(2021)；matson等，science?359，104-108(2018)；routy等，science?359，91-97(2018)；通過引用將其各自的內容以其整體并入本文。對于ici非應答性的、免疫學的冷癌癥(coldcancers)(例如crc)，需要額外的治療。

技術實現思路

1、本文所述的技術針對包括mucispirillum(例如，m.schaedleri)的組合物。本公開描述了富含含硫氨基酸的膳食如何能增加m.schaedleri的腸道水平，進而增加nkt細胞的xcl1分泌。所述增加的nkt細胞的xcl1分泌增加了cd103+常規樹突狀細胞(cdc1)的數量和/或活化(例如在腫瘤引流淋巴結中)，從而募集和活化具有抗腫瘤免疫活性的cd8+t細胞(參見例如，圖13)。因此，本文所述的是使用如本文所述的mucispirillum組合物治療癌癥的方法；富含含硫氨基酸(saa)的膳食或包括saa的補充劑；和/或xcl1多肽(或xcr1激動劑)。本文還描述的是癌癥治療分層方法(stratification?methods)，所述方法涉及檢測m.schaedleri的水平、xcl1多肽的水平、nkt的水平和/或cd103+cdc1的水平，以及相應的治療的改變或分層。

2、因此，在本文所述一個方面是包括mucispirillum?schaedleri(m.schaedleri)細菌的組合物，所述組合物被配制用于遞送至腸。

3、在任一方面的一些實施方式中，所述m.schaedleri細菌是活的或滅活的。

4、在任一方面的一些實施方式中，所述m.schaedleri細菌處于干燥的活的形式。

5、在任一方面的一些實施方式中，所述m.schaedleri細菌是被封裝的。

6、在任一方面的一些實施方式中，所述m.schaedleri細菌被包含在腸溶膠囊中。

7、在任一方面的一些實施方式中，將所述m.schaedleri細菌在制劑中維持厭氧狀態。

8、在任一方面的一些實施方式中，所述m.schaedleri細菌與益生元混合。

9、在任一方面的一些實施方式中，所述m.schaedleri細菌與含硫氨基酸混合。

10、在任一方面的一些實施方式中，所述含硫氨基酸是甲硫氨酸、半胱氨酸或其衍生物。

11、在任一方面的一些實施方式中，所述m.schaedleri細菌被配制在食品組合物中。

12、在任一方面的一些實施方式中，所述食品組合物補充有含硫氨基酸和/或益生元。

13、在任一方面的一些實施方式中，所述組合物進一步包括1種至20種額外的菌種。

14、在任一方面的一些實施方式中，所述組合物包括不多于20種菌種。

15、在本文中所述的一個方面是包括如下的組合物，其中，所述組合物被配制用于遞送至腸：活的m.schaedleri細菌、死亡的m.schaedleri細菌、m.schaedleri條件培養基、或者m.schaedleri條件培養基的有機溶劑提取物或其促進nkt細胞的xcl1分泌的級分。

16、在任一方面的一些實施方式中，所述m.schaedleri細菌、培養基或溶劑提取物處于干燥的形式。

17、在任一方面的一些實施方式中，所述m.schaedleri細菌、培養基或提取物是被封裝的。

18、在任一方面的一些實施方式中，所述m.schaedleri細菌被包含在腸溶膠囊中。

19、在任一方面的一些實施方式中，將所述m.schaedleri細菌在制劑中維持厭氧狀態。

20、在任一方面的一些實施方式中，所述m.schaedleri細菌、培養基或提取物與益生元和/或與含硫氨基酸或其衍生物混合。

21、在任一方面的一些實施方式中，所述m.schaedleri條件培養基、或者m.schaedleri條件培養基的有機溶劑提取物或其級分包括至少一種代謝物，所述代謝物選自：美國臨時申請no.63/389,382的表3或表9，或本文的圖4h、圖4i或圖16。

22、在任一方面的一些實施方式中，所述m.schaedleri條件培養基、或者m.schaedleri條件培養基的有機溶劑提取物或其級分包括至少一種代謝物，所述代謝物選自于由以下組成的組：琥珀酸、丙酸、煙酸、烏頭酸(順式和/或反式)、十五烷酸、衣康酸、16-羥基十六烷酸、c8h15no3s、巴豆酸、肉豆蔻酸、17-羥基十七烷酸(c17h34o3)和15-羥基十五烷酸(c15h30o3)。

23、在任一方面的一些實施方式中，所述m.schaedleri條件培養基、或者m.schaedleri條件培養基的有機溶劑提取物或其級分包括至少一種代謝物，所述代謝物選自于由以下組成的組：琥珀酸、煙酸、烏頭酸(順式和/或反式)、十五烷酸、衣康酸、16-羥基十六烷酸和巴豆酸。

24、在本文中所述的一個方面是食品組合物，所述食品組合物包括如本文所述的組合物。

25、在任一方面的一些實施方式中，所述食品組合物進一步包括1種至20種額外的菌種。

26、在本文中所述的一個方面是治療癌癥或促進抗腫瘤免疫活性的方法，所述方法包括向有需要的受試者給予如本文所述的組合物。

27、在任一方面的一些實施方式中，所述癌癥是結腸癌。

28、在任一方面的一些實施方式中，所述方法進一步包括給予免疫檢查點抑制劑。

29、在本文中所述的一個方面是促進對免疫檢查點抑制劑腫瘤療法的應答性的方法，所述方法包括向有需要的受試者給予如本文所述的組合物。

30、在任一方面的一些實施方式中，所述方法進一步包括給予免疫檢查點抑制劑。

31、在任一方面的一些實施方式中，所述受試者患有結腸癌。

32、在任一方面的一些實施方式中，所述受試者的癌癥已經被確定為對免疫檢查點抑制劑療法耐受。

33、在任一方面的一些實施方式中，所述組合物促進nkt細胞的xcl1分泌。

34、在本文中所述的一個方面是增加cd103+常規樹突狀細胞(cdc1)的方法，所述方法包括向有需要的受試者給予如本文所述的組合物。

35、在任一方面的一些實施方式中，所述cdc1與腫瘤相關。

36、在任一方面的一些實施方式中，所述腫瘤是結腸癌。

37、在任一方面的一些實施方式中，所述方法進一步包括給予含硫氨基酸。

38、在任一方面的一些實施方式中，所述方法進一步包括給予免疫檢查點抑制劑。

39、在本文中所述的一個方面是增加nkt細胞的xcl1分泌的方法，所述方法包括向有需要的受試者給予如本文所述的組合物。

40、在任一方面的一些實施方式中，所述受試者患有癌癥。

41、在任一方面的一些實施方式中，所述受試者患有結腸癌。

42、在本文中所述的一個方面是增加結腸直腸腫瘤中的cd8+t細胞浸潤的方法，所述方法包括向有需要的受試者給予如本文所述的組合物。

43、在任一方面的一些實施方式中，所述cdc1與腫瘤相關。

44、在任一方面的一些實施方式中，所述腫瘤是結腸癌。

45、在任一方面的一些實施方式中，所述方法進一步包括給予含硫氨基酸。

46、在任一方面的一些實施方式中，所述方法進一步包括給予免疫檢查點抑制劑。

47、在本文中所述的一個方面是增加結腸直腸腫瘤中的cd8+t細胞浸潤的方法，所述方法包括向有需要的受試者給予富含含硫氨基酸(saa)的膳食或包括saa的補充劑。

48、在任一方面的一些實施方式中，所述富含含硫氨基酸的膳食包括大于每天每千克體重0.04克的saa。

49、在任一方面的一些實施方式中，所述方法進一步包括向所述受試者給予如本文所述的組合物。

50、在本文中所述的一個方面是在有需要的受試者中建立或維持腫瘤阻抑性腸道環境的方法，所述方法包括給予富含含硫氨基酸(saa)的膳食或包括saa的補充劑。

51、在任一方面的一些實施方式中，所述富含含硫氨基酸的膳食或包括saa的補充劑包括大于每天每千克體重0.04克的saa。

52、在任一方面的一些實施方式中，所述方法進一步包括向所述受試者給予如本文所述的組合物。

53、在本文中所述的一個方面是治療癌癥的方法，所述方法包括向有需要的受試者給予xcl1多肽。

54、在任一方面的一些實施方式中，所述癌癥是結腸癌。

55、在任一方面的一些實施方式中，將所述xcl1多肽給予至腸道。

56、在本文中所述的一個方面是治療癌癥的方法，所述方法包括向有需要的受試者給予經工程化以表達xcl1多肽的微生物。

57、在本文中所述的一個方面是治療癌癥的方法，所述方法包括向有需要的受試者給予xcl1受體、即xcr1的激動劑。

58、在任一方面的一些實施方式中，所述xcr1激動劑包括seq?id?nos：9-11或與其至少95％相同且維持其功能的氨基酸序列。

59、在本文中所述的一個方面是治療有需要的受試者中的癌癥的方法，所述方法包括：檢測來自所述受試者的樣品中的m.schaedleri的水平；如果m.schaedleri的水平等于或高于預定閾值，則給予癌癥免疫治療劑；而如果m.schaedleri的水平低于預定閾值，則給予癌癥免疫治療劑和如本文所述的組合物。

60、在本文中所述的一個方面是治療有需要的受試者中的癌癥的方法，所述方法包括：從檢測來自所述受試者的樣品中的m.schaedleri水平的測定中獲得結果；如果m.schaedleri的水平等于或高于預定閾值，則給予癌癥免疫治療劑；而如果m.schaedleri的水平低于預定閾值，則給予癌癥免疫治療劑和如本文所述的組合物。

61、在本文中所述的一個方面是治療有需要的受試者中的癌癥的方法，所述方法包括：檢測來自所述受試者的樣品中的xcl1多肽、nkt和/或cd103+cdc1的水平；如果xcl1多肽、nkt和/或cd103+cdc1的水平等于或高于預定閾值，則給予癌癥免疫治療劑；而如果xcl1多肽、nkt和/或cd103+cdc1的水平低于預定閾值，則給予癌癥免疫治療劑和如本文所述的組合物。

62、在本文中所述的一個方面是治療有需要的受試者中的癌癥的方法，所述方法包括：從檢測來自所述受試者的樣品中的xcl1多肽、nkt和/或cd103+cdc1水平的測定中獲得結果；如果xcl1多肽、nkt和/或cd103+cdc1的水平等于或高于預定閾值，則給予癌癥免疫治療劑；而如果xcl1多肽、nkt和/或cd103+cdc1的水平低于預定閾值，則給予癌癥免疫治療劑和如本文所述的組合物。

63、在本文中所述的一個方面是對受試者進行分層以用于癌癥治療的方法，所述方法包括：檢測來自所述受試者的樣品中的m.schaedleri的水平；并且，如果m.schaedleri的水平低于預定閾值，則將所述受試者分類為高風險；或者，如果m.schaedleri的水平等于或高于預定閾值，則將所述受試者分類為低風險。

64、在本文中所述的一個方面是對受試者進行分層以用于癌癥治療的方法，所述方法包括：從檢測來自所述受試者的樣品中的m.schaedleri水平的測定中獲得結果；并且，如果m.schaedleri的水平低于預定閾值，則將所述受試者分類為高風險；或者，如果m.schaedleri的水平等于或高于預定閾值，則將所述受試者分類為低風險。

65、在本文中所述的一個方面是對受試者進行分層以用于癌癥治療的方法，所述方法包括：檢測來自所述受試者的樣品中的xcl1多肽、nkt和/或cd103+cdc1的水平；并且，如果xcl1多肽、nkt和/或cd103+cdc1的水平低于預定閾值，則將所述受試者分類為高風險；或者，如果xcl1多肽、nkt和/或cd103+cdc1的水平等于或高于預定閾值，則將所述受試者分類為低風險。

66、在本文中所述的一個方面是對受試者進行分層以用于癌癥治療的方法，所述方法包括：從檢測來自所述受試者的樣品中的xcl1多肽、nkt和/或cd103+cdc1水平的測定中獲得結果；并且，如果xcl1多肽、nkt和/或cd103+cdc1的水平低于預定閾值，則將所述受試者分類為高風險；或者，如果xcl1多肽、nkt和/或cd103+cdc1的水平等于或高于預定閾值，則將所述受試者分類為低風險。

67、在任一方面的一些實施方式中，所述受試者患有結腸癌。

68、在任一方面的一些實施方式中，所述方法進一步包括給予如本文所述的組合物。

69、在任一方面的一些實施方式中，所述方法進一步包括給予含硫氨基酸。

70、在任一方面的一些實施方式中，所述癌癥免疫治療劑選自于由以下組成的組：免疫檢查點抑制劑、化學療法、樹突狀細胞疫苗；嵌合抗原受體t細胞(car-t)和基于nkt細胞的療法。

71、在任一方面的一些實施方式中，所述癌癥免疫治療劑包括免疫檢查點抑制劑。

72、在任一方面的一些實施方式中，所述方法進一步包括給予免疫檢查點抑制劑。

73、在任一方面的一些實施方式中，所述方法進一步包括給予富含含硫氨基酸的膳食或包括saa的補充劑。

74、在任一方面的一些實施方式中，與未首先進行以下的治療方法相比，所述方法產生更高的治療功效：檢測m.schaedleri的水平；從檢測m.schaedleri水平的測定中獲得結果；檢測xcl1多肽、nkt和/或cd103+cdc1的水平；或者，從檢測xcl1多肽、nkt和/或cd103+cdc1水平的測定中獲得結果。

75、在任一方面的一些實施方式中，與未首先對受試者進行分層的治療方法相比，所述方法產生更高的治療功效。

76、在任一方面的一些實施方式中，與未首先進行以下的治療方法相比，所述方法引起較低的治療并發癥：檢測m.schaedleri的水平；從檢測m.schaedleri水平的測定中獲得結果；檢測xcl1多肽、nkt和/或cd103+cdc1的水平；或者，從檢測xcl1多肽、nkt和/或cd103+cdc1水平的測定中獲得結果。

77、在任一方面的一些實施方式中，與未首先對受試者進行分層的治療方法相比，所述方法引起較低的治療并發癥。

78、在本文中所述的一個方面是腸遞送制劑，所述腸遞送制劑包括至少一種代謝物，所述代謝物選自：美國臨時申請no.63/389,382的表3或表9，或本文的圖4h、圖4i或圖16。

79、在本文中所述的一個方面是腸遞送制劑，所述腸遞送制劑包括選自于由以下組成的組中的至少一種代謝物：琥珀酸、丙酸、煙酸、烏頭酸(順式和/或反式)、十五烷酸、衣康酸、16-羥基十六烷酸、c8h15no3s、巴豆酸、肉豆蔻酸、17-羥基十七烷酸(c17h34o3)和15-羥基十五烷酸(c15h30o3)。

80、在本文中所述的一個方面是腸遞送制劑，所述腸遞送制劑包括選自于由以下組成的組中的至少一種代謝物：琥珀酸、煙酸、烏頭酸(順式和/或反式)、十五烷酸、衣康酸、16-羥基十六烷酸和巴豆酸。

81、在任一方面的一些實施方式中，所述腸遞送制劑被配制用于遞送至腸。