本文的公開內容涉及阻塞性肥厚性心肌病的治療以及可用于治療阻塞性肥厚性心肌病的化合物和組合物。

背景技術：

1、肥厚性心肌病(hcm)是其中心肌(心肌層)變得異常厚(肥厚)的疾病。心肌增厚導致左心室內部變得更小且更僵硬，并且因此心室變得更不能夠弛豫并充滿血液。因此，患有阻塞性肥厚性心肌病的患者可能遭受舒張異常和二尖瓣回流(mr)。這最終會限制心臟的泵血功能，導致包括在體力活動期間胸痛、眩暈、呼吸短促或昏厥在內的癥狀。患有hcm的患者亞組具有進行性疾病的高風險，所述進行性疾病可導致心房顫動、中風和由心律失常所致的死亡。ohcm的不良心臟重塑是已知向心律失常和心臟衰竭進展的風險因子。因此，需要解決此疾患的療法。

2、目前用于ohcm的治療(例如，β-阻斷劑、鈣通道阻斷劑和丙吡胺)是針對其他醫療病況開發的，并且由于其潛在的負性肌力特征而隨后應用于ohcm。雖然β-阻斷劑已被證明可減輕癥狀負荷并改善血流動力學，但其不會改善運動能力(dybro?2021)并且可能與耐受性差相關。最近確診的ohcm患者和慢性癥狀性ohcm患者都需要與β阻斷劑相比改善運動能力的治療。

技術實現思路

1、本文描述了用于治療癥狀性阻塞性肥厚性心肌病(ohcm)的方法和組合物，包括施用心臟肌球蛋白抑制劑阿非康坦(aficamten)或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，本公開提供了用于改善患者，例如患有ohcm的患者的運動能力的方法，包括向所述患者施用或遞送如本文所述的阿非康坦或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，本公開提供了用于減輕患者，例如患有ohcm的患者的癥狀負荷、改善其血流動力學和改善其運動能力的方法，包括向所述患者施用或遞送如本文所述的阿非康坦或其藥學上可接受的鹽。本文公開的方法可用于治療最近經診斷患有ohcm?(在施用阿非康坦或其藥學上可接受的鹽之前12個月內確診)的患者。最近經診斷患有ohcm的患者可包括未接受過治療的患者，以及已接受或正在接受ohcm的護理標準(soc)醫學療法的患者。本文公開的方法可用于治療未接受過治療(尚未治療ohcm)的患者。本文公開的方法可用于治療患有慢性ohcm的患者。患有慢性ohcm的患者包括具有>12個月的ohcm病史并且目前正在接受ohcm的soc療法的患者，或在施用阿非康坦或其藥學上可接受的鹽之前12個月內接受過ohcm的soc療法的患者。soc療法包括ohcm的治療，包括施用β-阻斷劑、鈣通道阻斷劑或丙吡胺。

2、在本文公開的方法的一些實現方式中，所述方法包括施用阿非康坦或其藥學上可接受的鹽作為ohcm的單一療法。應理解，施用ohcm單一療法表明患者僅接受一種治療ohcm的療法(例如，阿非康坦或其藥學上可接受的鹽)；然而，應理解，所述患者也可接受其他療法或用于治療其他疾病的療法。如本文所述，“其他療法或用于治療其他疾病的療法”排除用于ohcm的soc療法(例如，β-阻斷劑、鈣通道阻斷劑或丙吡胺中的一者或多者)。如本文進一步描述，可基于超聲心動圖的結果來滴定阿非康坦的日劑量。

3、在本文公開的方法的一些實施方案中，所述患者在施用阿非康坦或其藥學上可接受的鹽之前具有以下中的一者或多者：lvef?≥?60%；靜息lvot-g?≥?30?mm?hg；瓦氏動作(valsalva)后lvot-g?≥?50?mmhg；nyha類別ii或類別iii。在一些實施方案中，患者的pvo2<80%。在一些實施方案中，患者的預測pvo2?<80%。在一些實施方案中，患者的靜息lvot-g≥30?mmhg，瓦氏動作后峰值lvot-g?≥50?mmhg，特征為處于nyha功能類別ii或iii，并且pvo2?<80%?(測量或預測)。

4、在本文公開的方法的一些實現方式中，施用阿非康坦或其藥學上可接受的鹽改善以下中的一者或多者：運動能力；通過nyha功能分類的改善測量的心臟功能；靜息lvot-g；瓦氏動作后lvot-g；通過堪薩斯城心肌病問卷臨床匯總評分(kccq-css)測量的健康狀況；通過平均左心室質量指數(lvmi)和左心房容積指數(lavi)中的一者或多者的減少測量的結構重塑；n末端腦利鈉肽激素原(nt-probnp)水平；高敏感性心臟肌鈣蛋白i?(hs-ctni)水平；通過側向e/e'的減少測量的舒張功能；通過心室間隔厚度(ivst)的變化測量的心室間隔厚度重塑；選自以下的cpet參數：通氣效率/二氧化碳產量(ve/vco2斜率)、循環功率(vo2×收縮壓)、通氣無氧閾值(vat)、總工作負荷(瓦)和心率反應；以及通過患者報告結果(pro)問卷euroqol?5維5水平工具(eq-5d-5l)、臨床整體印象(cgi)、患者整體變化印象(pgi-c)和西雅圖心絞痛問卷-7?(saq-7)測量的健康狀況和健康相關生活質量。在本文公開的方法的一些實現方式中，施用阿非康坦或其藥學上可接受的鹽改善以下中的一者或多者：運動能力；通過nyha功能分類的改善測量的心臟功能；靜息lvot-g；瓦氏動作后lvot-g；通過堪薩斯城心肌病問卷臨床匯總評分(kccq-css)測量的健康狀況；通過平均左心室質量指數(lvmi)和左心房容積指數(lavi)中的一者或多者的減少測量的結構重塑；n末端腦利鈉肽激素原(nt-probnp)水平；高敏感性心臟肌鈣蛋白i?(hs-ctni)水平；通過側向e/e'的減少測量的舒張功能；通過心室間隔厚度(ivst)的變化測量的心室間隔厚度重塑；選自以下的cpet參數：通氣效率/二氧化碳產量(ve/vco2斜率)、循環功率(vo2×收縮壓)、通氣無氧閾值(vat)、總工作負荷(瓦)和心率反應；以及通過患者報告結果(pro)問卷euroqol?5維5水平工具(eq-5d-5l)、臨床整體印象(cgi)、患者整體變化印象(pgi-c)、西雅圖心絞痛問卷-7?(saq-7)和簡式調查(sf-36)測量的健康狀況和健康相關生活質量。在一些實施方案中，與用soc療法(例如美托洛爾)治療相比，一種或多種改善的結果得以改善。在一些實施方案中，與阿非康坦或其藥學上可接受的鹽一起施用使hcm癥狀改善，例如減輕胸痛、頭暈、氣短、體力活動期間昏厥、疲倦、精力不足、體力活動受限。

5、治療有需要的患者的阻塞性肥厚性心肌病(ohcm)的方法可包括向所述患者施用治療有效量的阿非康坦或其藥學上可接受的鹽，其中阿非康坦或其藥學上可接受的鹽的治療有效量是通過滴定向所述患者施用的阿非康坦或其藥學上可接受的鹽的日劑量來選擇。在一些實施方案中，所述劑量在療程期間滴定一次。在一些實施方案中，所述劑量在療程期間滴定兩次或更多次。在滴定日劑量之前，所述日劑量可以恒定量向患者施用約兩周。

6、在上述方法的一些實現方式中，阿非康坦或其藥學上可接受的鹽是以約5?mg至約20?mg的日劑量施用。在一些實施方案中，所述日劑量為約5?mg。在一些實施方案中，所述日劑量為約10?mg。在一些實施方案中，所述日劑量為約15?mg。在一些實施方案中，所述日劑量為約20?mg。例如，如本文所述，在一些實施方案中，患者以每天一次5?mg開始；在大約第2、4和6周時，患者接受超聲心動圖以確定是否將劑量向上滴定至10、15或20?mg；如果患者的瓦氏動作后lvot-g?≥30?mmhg并且雙平面左心室射血分數(lvef)?≥55%，則將發生劑量遞增，并且不符合遞增標準的患者將繼續接受當前劑量或如果其lvef低于50%，則可向下滴定。關于增加、維持、減少或中止劑量，參見例如表26。如本領域技術人員所理解和本文所描述，除非另有說明，否則量(例如在劑量中)為阿非康坦游離堿的量，或當施用非游離堿形式，例如藥學上可接受的鹽時為阿非康坦游離堿的相應量。

7、在一些實現方式中，日劑量作為單次劑量每天施用。在一些實現方式中，日劑量以2個分次劑量進行施用。

8、在一些實施方案中，治療有需要的患者的阻塞性肥厚性心肌病(ohcm)的方法包括：向所述患者施用第一日劑量的阿非康坦或其藥學上可接受的鹽，持續第一時段；以及基于在第一時段后獲取的患者的第一超聲心動圖的一個或多個分量，向所述患者施用第二日劑量的阿非康坦或其藥學上可接受的鹽，持續第二時段，或者終止對所述患者進行阿非康坦或其藥學上可接受的鹽的施用。所述方法可包括基于所述第一超聲心動圖的一個或多個分量選擇阿非康坦或其藥學上可接受的鹽的第二日劑量。在一些實施方案中，所述第一超聲心動圖的一個或多個分量包含雙平面lvef，或雙平面lvef和瓦氏動作后lvot-g。在一些實施方案中，所述第一超聲心動圖的一個或多個分量包含雙平面lvef。在一些實施方案中，所述第一超聲心動圖的一個或多個分量包含雙平面lvef和瓦氏動作后lvot-g。在本文所述的方法的一些實施方案中，所述患者在第一時段內經歷兩次或更多次超聲心動圖，并且基于第一時段內獲得的兩次或更多次超聲心動圖的組合結果來選擇第二日劑量。

9、在上述方法的一些實現方式中，所述第一超聲心動圖的一個或多個分量包含雙平面lvef，并且當所述第一超聲心動圖的雙平面lvef低于預定雙平面lvef閾值時，阿非康坦或其藥學上可接受的鹽的第二日劑量低于阿非康坦或其藥學上可接受的鹽的第一日劑量。例如，所述預定雙平面lvef閾值可為50%。

10、在上述方法的一些實現方式中，所述第一超聲心動圖的一個或多個分量包含雙平面lvef，并且當所述第一超聲心動圖的雙平面lvef低于預定雙平面lvef閾值時，終止對所述患者進行阿非康坦或其藥學上可接受的鹽的施用。例如，所述預定雙平面lvef閾值可為50%。

11、在上述方法的一些實現方式中，所述第一超聲心動圖的一個或多個分量包含雙平面lvef，并且其中當所述第一超聲心動圖的雙平面lvef等于或高于預定雙平面lvef閾值并且低于第二預定雙平面lvef閾值時，阿非康坦或其藥學上可接受的鹽的第二日劑量與阿非康坦或其藥學上可接受的鹽的第一日劑量相同。在一些實施方案中，所述預定雙平面lvef閾值為50%，并且所述第二預定雙平面lvef閾值為55%。

12、在上述方法的一些實現方式中，所述第一超聲心動圖的一個或多個分量包含雙平面lvef和瓦氏動作后lvot-g，并且其中當所述第一超聲心動圖的雙平面lvef等于或高于第二預定雙平面lvef閾值并且所述第一超聲心動圖的瓦氏動作后lvot-g低于預定瓦氏動作后lvot-g閾值時，阿非康坦或其藥學上可接受的鹽的第二日劑量與阿非康坦或其藥學上可接受的鹽的第一日劑量相同。在一些實施方案中，所述第二預定雙平面lvef閾值為55%，并且所述預定瓦氏動作后lvot-g閾值為30?mmhg。

13、在上述方法的一些實現方式中，所述第一超聲心動圖的一個或多個分量包含雙平面lvef和瓦氏動作后lvot-g，并且其中當所述雙平面lvef等于或高于第二預定雙平面lvef閾值并且所述瓦氏動作后lvot-g等于或高于預定瓦氏動作后lvot-g閾值時，阿非康坦或其藥學上可接受的鹽的第二日劑量大于阿非康坦或其藥學上可接受的鹽的第一日劑量。在一些實施方案中，所述預定雙平面lvef閾值為55%，并且所述瓦氏動作后lvot-g閾值為30mmhg。

14、在上述方法的一些實現方式中，阿非康坦或其藥學上可接受的鹽的第一日劑量為約5?mg阿非康坦。在一些實施方案中，阿非康坦或其藥學上可接受的鹽的第二日劑量為約5mg或約10?mg阿非康坦。在上述方法的一些實現方式中，阿非康坦或其藥學上可接受的鹽的第一日劑量為約5?mg阿非康坦并且第二日劑量為約10?mg阿非康坦。

15、在上述方法的一些實現方式中，所述方法還包括測量第一超聲心動圖的一個或多個分量。

16、在上述方法的一些實現方式中，第一時段為約2周。在一些實施方案中，第二時段為約2周。例如，如本文所述，在一些實施方案中，提供的方法包括：

17、向患者施用第一日劑量的阿非康坦或其藥學上可接受的鹽，持續第一時段，其中所述第一日劑量為約5?mg阿非康坦并且所述第一時段為約2周；

18、在所述第一時段后評估所述患者的瓦氏動作后lvot-g和lvef?(例如，使用超聲心動圖)；以及

19、如果所述患者的瓦氏動作后lvot-g?≥30?mmhg并且lvef?≥55%，則向所述患者施用第二日劑量的阿非康坦或其藥學上可接受的鹽，其中所述第二日劑量為約10?mg阿非康坦；并且如果所述患者的瓦氏動作后lvot-g?<30?mmhg或lvef?<55%，則向所述患者施用第二日劑量的阿非康坦或其藥學上可接受的鹽，其中所述第二日劑量為約5?mg阿非康坦。

20、如本文所述，在一些實施方案中，在評估患者的瓦氏動作后lvot-g和lvef之前，施用第二日劑量持續第二時段(例如，約2周)。

21、在上述方法的一些實現方式中，向所述患者施用第二日劑量的阿非康坦或其藥學上可接受的鹽持續第二時段，并且所述方法還包括，基于在第二時段后獲取的患者的第二超聲心動圖的一個或多個分量和阿非康坦或其藥學上可接受的鹽的第二日劑量，向所述患者施用第三日劑量的阿非康坦或其藥學上可接受的鹽持續第三時段，或者終止對所述患者進行阿非康坦或其藥學上可接受的鹽的施用。在一些實施方案中，所述方法包括基于第二超聲心動圖的一個或多個分量和第二日劑量選擇阿非康坦或其藥學上可接受的鹽的第三日劑量。在一些實施方案中，所述第二超聲心動圖的一個或多個分量包含雙平面lvef或瓦氏動作后lvot-g。在一些實施方案中，所述第二超聲心動圖的一個或多個分量包含雙平面lvef。在一些實施方案中，所述第二超聲心動圖的一個或多個分量包含雙平面lvef和瓦氏動作后lvot-g。在本文所述的方法的一些實施方案中，所述患者在第二時段內經歷兩次或更多次超聲心動圖，并且基于第二時段內獲得的兩次或更多次超聲心動圖的組合結果來選擇第三日劑量。

22、在上述方法的一些實施方案中，所述第二超聲心動圖的一個或多個分量包含雙平面lvef，并且當所述第二超聲心動圖的雙平面lvef低于預定雙平面lvef閾值時，阿非康坦或其藥學上可接受的鹽的第三日劑量低于阿非康坦或其藥學上可接受的鹽的第二日劑量，或者終止對所述患者進行阿非康坦或其藥學上可接受的鹽的施用。在一些實施方案中，所述預定雙平面lvef閾值為50%。

23、在上述方法的一些實施方案中，當所述第二超聲心動圖的雙平面lvef低于預定雙平面lvef閾值并且阿非康坦或其藥學上可接受的鹽的第二日劑量等于或低于阿非康坦的第一日劑量時，終止對所述患者進行阿非康坦或其藥學上可接受的鹽的施用。在一些實施方案中，所述預定雙平面lvef閾值為50%。

24、在上述方法的一些實施方案中，當阿非康坦或其藥學上可接受的鹽的第二日劑量高于阿非康坦或其藥學上可接受的鹽的第一日劑量、并且第二超聲心動圖的雙平面lvef低于預定雙平面lvef閾值時，阿非康坦或其藥學上可接受的鹽的第三日劑量低于阿非康坦或其藥學上可接受的鹽的第二日劑量。在一些實施方案中，所述預定雙平面lvef閾值為50%。在一些實施方案中，阿非康坦或其藥學上可接受的鹽的第三日劑量與阿非康坦或其藥學上可接受的鹽的第一日劑量相同。

25、在上述方法的一些實施方案中，所述第二超聲心動圖的一個或多個分量包含雙平面lvef，并且其中當所述雙平面lvef等于或高于預定雙平面lvef閾值并且低于第二預定雙平面lvef閾值時，阿非康坦或其藥學上可接受的鹽的第三日劑量與阿非康坦或其藥學上可接受的鹽的第二日劑量相同。在一些實施方案中，所述預定雙平面lvef閾值為50%，所述第二預定雙平面lvef閾值為55%，并且所述第二預定瓦氏動作后lvot-g閾值為30?mmhg。

26、在上述方法的一些實施方案中，所述第二超聲心動圖的一個或多個分量包含雙平面lvef和瓦氏動作后lvot-g，并且其中當所述雙平面lvef等于或高于第二預定雙平面lvef閾值并且所述瓦氏動作后lvot-g低于預定瓦氏動作后lvot-g閾值時，阿非康坦或其藥學上可接受的鹽的第三日劑量與阿非康坦或其藥學上可接受的鹽的第二日劑量相同。在一些實施方案中，所述第二預定雙平面lvef閾值為55%，并且所述預定瓦氏動作后lvot-g閾值為30mmhg。

27、在上述方法的一些實施方案中，所述第二超聲心動圖的一個或多個分量包含雙平面lvef和瓦氏動作后lvot-g，并且其中當所述第二超聲心動圖的雙平面lvef高于第二預定雙平面lvef閾值并且所述第二超聲心動圖的瓦氏動作后lvot-g等于或高于預定瓦氏動作后lvot-g閾值時，阿非康坦或其藥學上可接受的鹽的第三日劑量大于阿非康坦或其藥學上可接受的鹽的第二日劑量。在一些實施方案中，所述第二預定雙平面lvef閾值為55%，并且所述預定瓦氏動作后lvot-g閾值為30?mmhg。

28、在上述方法的一些實施方案中，阿非康坦或其藥學上可接受的鹽的第一日劑量為約5?mg阿非康坦，阿非康坦或其藥學上可接受的鹽的第二日劑量為約5?mg或約10?mg阿非康坦，并且阿非康坦或其藥學上可接受的鹽的第三日劑量為約5?mg、約10?mg或約15?mg阿非康坦。例如，如本文所述，在一些實施方案中，提供的方法包括：

29、向患者施用阿非康坦或其藥學上可接受的鹽的日劑量(可稱為第二日劑量)持續一定時段(可稱為第二時段)，其中所述日劑量為約10?mg阿非康坦，并且所述時段為約2周；

30、在所述時段后評估所述患者的瓦氏動作后lvot-g和lvef?(例如，使用超聲心動圖)；以及

31、如果所述患者的瓦氏動作后lvot-g?≥30?mmhg并且lvef?≥55%，則向所述患者施用阿非康坦或其藥學上可接受的鹽的日劑量(可稱為第三日劑量)，其中所述日劑量為約15mg阿非康坦；并且如果所述患者的瓦氏動作后lvot-g?<30?mmhg或lvef?<55%，則向所述患者施用阿非康坦或其藥學上可接受的鹽的日劑量(可稱為第三日劑量)，其中所述日劑量為約10?mg阿非康坦(例如，lvef?≥50%)或約5?mg阿非康坦(例如，lvef?<50%但≥40%)，或如果lvef?<40%，則中止施用一段時間。

32、例如，在一些實施方案中，提供的方法包括：

33、向患者施用第一日劑量的阿非康坦或其藥學上可接受的鹽，持續第一時段，其中所述第一日劑量為約5?mg阿非康坦并且所述第一時段為約2周；

34、在所述第一時段后評估所述患者的瓦氏動作后lvot-g和lvef?(例如，使用超聲心動圖)，其中所述患者的瓦氏動作后lvot-g?≥30?mmhg并且lvef?≥55%；

35、向所述患者施用第二日劑量的阿非康坦或其藥學上可接受的鹽，持續第二時段，其中所述第二日劑量為約10?mg阿非康坦并且第二時段為約2周；

36、在所述第二時段后評估所述患者的瓦氏動作后lvot-g和lvef?(例如，使用超聲心動圖)；以及

37、如果所述患者的瓦氏動作后lvot-g?≥30?mmhg并且lvef?≥55%，則向所述患者施用第三日劑量的阿非康坦或其藥學上可接受的鹽，其中所述第三日劑量為約15?mg阿非康坦；并且如果所述患者的瓦氏動作后lvot-g?<30?mmhg或lvef?<55%，則向所述患者施用第三日劑量的阿非康坦或其藥學上可接受的鹽，其中所述第三日劑量為約10?mg阿非康坦(例如，lvef?≥50%)或約5?mg阿非康坦(例如，lvef?<50%但≥40%)，或如果lvef?<40%，則中止施用一段時間。如本文所述，在一些實施方案中，在評估患者的瓦氏動作后lvot-g和lvef之前，施用第三日劑量持續第三時段(例如，約2周)。

38、在上述方法的一些實施方案中，所述方法還包括測量第二超聲心動圖的一個或多個分量。

39、在上述方法的一些實施方案中，所述第三時段為約2周。

40、在上述方法的一些實施方案中，向所述患者施用第三日劑量的阿非康坦或其藥學上可接受的鹽持續第三時段，所述方法還包括基于在第三時段后獲取的所述患者的第三超聲心動圖的一個或多個分量和阿非康坦或其藥學上可接受的鹽的第三日劑量，向所述患者施用第四日劑量的阿非康坦或其藥學上可接受的鹽持續第四時段，或者終止對所述患者進行阿非康坦或其藥學上可接受的鹽的施用。在一些實施方案中，所述方法還包括基于第三超聲心動圖的一個或多個分量和第三日劑量選擇阿非康坦或其藥學上可接受的鹽的第四日劑量。在一些實施方案中，所述第三超聲心動圖的一個或多個分量包含雙平面lvef或瓦氏動作后lvot-g。在一些實施方案中，所述第三超聲心動圖的一個或多個分量包含雙平面lvef。在一些實施方案中，所述第三超聲心動圖的一個或多個分量包含雙平面lvef和瓦氏動作后lvot-g。在本文所述的方法的一些實施方案中，所述患者在第三時段內經歷兩次或更多次超聲心動圖，并且基于第三時段內獲得的兩次或更多次超聲心動圖的組合結果來選擇第四日劑量。

41、在上述方法的一些實施方案中，所述第三超聲心動圖的一個或多個分量包含雙平面lvef，并且當所述第三超聲心動圖的雙平面lvef低于預定雙平面lvef閾值時，阿非康坦或其藥學上可接受的鹽的第四日劑量低于阿非康坦或其藥學上可接受的鹽的第三日劑量，或者終止對所述患者進行阿非康坦或其藥學上可接受的鹽的施用。在一些實施方案中，當所述第三超聲心動圖的雙平面lvef低于預定雙平面lvef閾值并且阿非康坦或其藥學上可接受的鹽的第三日劑量與阿非康坦或其藥學上可接受的鹽的第一日劑量相同時，終止對所述患者進行阿非康坦或其藥學上可接受的鹽的施用。在一些實施方案中，所述預定雙平面lvef閾值為50%。

42、在上述方法的一些實施方案中，所述第三超聲心動圖的一個或多個分量包含雙平面lvef，并且其中當所述雙平面lvef等于或高于預定雙平面lvef閾值并且低于第二預定雙平面lvef閾值時，阿非康坦或其藥學上可接受的鹽的第四日劑量與阿非康坦或其藥學上可接受的鹽的第三日劑量相同。在一些實施方案中，所述預定雙平面lvef閾值為50%，所述第二預定雙平面lvef閾值為55%。

43、在上述方法的一些實施方案中，所述第三超聲心動圖的一個或多個分量包含雙平面lvef和瓦氏動作后lvot-g，并且其中當所述雙平面lvef等于或高于第二預定雙平面lvef閾值并且所述瓦氏動作后lvot-g低于預定瓦氏動作后lvot-g閾值時，阿非康坦或其藥學上可接受的鹽的第四日劑量與阿非康坦或其藥學上可接受的鹽的第三日劑量相同。在一些實施方案中，所述第二預定雙平面lvef閾值為55%，并且所述第二預定瓦氏動作后lvot-g閾值為30?mmhg。

44、在上述方法的一些實施方案中，所述第三超聲心動圖的一個或多個分量包含雙平面lvef和瓦氏動作后lvot-g，并且其中當所述第三超聲心動圖的雙平面lvef高于第二預定雙平面lvef閾值并且所述第三超聲心動圖的瓦氏動作后lvot-g等于或高于預定瓦氏動作后lvot-g閾值時，阿非康坦或其藥學上可接受的鹽的第四日劑量大于阿非康坦或其藥學上可接受的鹽的第三日劑量。在一些實施方案中，所述第二預定雙平面lvef閾值為55%，并且所述第二預定瓦氏動作后lvot-g閾值為30?mmhg。

45、在上述方法的一些實施方案中，阿非康坦或其藥學上可接受的鹽的第一日劑量為約5?mg阿非康坦，阿非康坦或其藥學上可接受的鹽的第二日劑量為約5?mg或約10?mg阿非康坦，阿非康坦或其藥學上可接受的鹽的第三日劑量為約5?mg、約10?mg或約15?mg阿非康坦，并且阿非康坦或其藥學上可接受的鹽的第四日劑量為約5?mg、約10?mg、約15?mg或約20mg阿非康坦。例如，如本文所述，在一些實施方案中，提供的方法包括：

46、向患者施用阿非康坦或其藥學上可接受的鹽的日劑量(可稱為第三日劑量)持續一定時段(可稱為第三時段)，其中所述日劑量為約15?mg阿非康坦并且所述時段為約2周；

47、在所述時段后評估所述患者的瓦氏動作后lvot-g和lvef?(例如，使用超聲心動圖)；以及

48、如果所述患者的瓦氏動作后lvot-g?≥30?mmhg并且lvef?≥55%，則向所述患者施用阿非康坦或其藥學上可接受的鹽的日劑量(可稱為第四日劑量)，其中所述日劑量為約20mg阿非康坦；并且如果所述患者的瓦氏動作后lvot-g?<30?mmhg或lvef?<55%，則向所述患者施用阿非康坦或其藥學上可接受的鹽的日劑量(可稱為第四日劑量)，其中所述日劑量為約15?mg阿非康坦(例如，lvef?≥50%)或約10?mg阿非康坦(例如，lvef?<50%但≥40%)，或如果lvef?<40%，則中止施用一段時間。

49、例如，在一些實施方案中，提供的方法包括：

50、向患者施用第一日劑量的阿非康坦或其藥學上可接受的鹽，持續第一時段，其中所述第一日劑量為約5?mg阿非康坦并且所述第一時段為約2周；

51、在所述第一時段后評估所述患者的瓦氏動作后lvot-g和lvef?(例如，使用超聲心動圖)，其中所述患者的瓦氏動作后lvot-g?≥30?mmhg并且lvef?≥55%；

52、向所述患者施用第二日劑量的阿非康坦或其藥學上可接受的鹽，持續第二時段，其中所述第二日劑量為約10?mg阿非康坦并且第二時段為約2周；

53、在所述第二時段后評估所述患者的瓦氏動作后lvot-g和lvef?(例如，使用超聲心動圖)；以及

54、向所述患者施用第三日劑量的阿非康坦或其藥學上可接受的鹽，持續第三時段，其中所述第三日劑量為約15?mg阿非康坦并且第三時段為約2周；

55、在所述第三時段后評估所述患者的瓦氏動作后lvot-g和lvef?(例如，使用超聲心動圖)；并且

56、如果所述患者的瓦氏動作后lvot-g?≥30?mmhg并且lvef?≥55%，則向所述患者施用第四日劑量的阿非康坦或其藥學上可接受的鹽，其中第三日劑量為約20?mg阿非康坦；并且如果所述患者的瓦氏動作后lvot-g?<30?mmhg或lvef?<55%，則向所述患者施用第四日劑量的阿非康坦或其藥學上可接受的鹽，其中所述第四日劑量為約15?mg阿非康坦(例如，lvef?≥50%)或約10?mg阿非康坦(例如，lvef?<50%但≥40%)，或者如果lvef?<40%，則中止施用一段時間。

57、如本文所述，在一些實施方案中，在評估患者的瓦氏動作后lvot-g和lvef之前，施用第四日劑量持續第四時段(例如，約2周)。在一些實施方案中，施用第四日劑量持續約2周或更長時間，例如約4周、約1個月、約2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個月，或更長時間。在一些實施方案中，在第四時段，例如長于約2周的第四時段期間，可對患者的心臟結構和/或功能，例如瓦氏動作后lvot-g、lvef、運動能力等進行一次或多次評估。如本文所述，所提供的方法尤其可改善運動能力。

58、在上述方法的一些實施方案中，所述方法還包括測量第三超聲心動圖的一個或多個分量。

59、在上述方法的一些實施方案中，所述第四時段為約2周。

60、在上述方法的一些實施方案中，所述第一預定雙平面lvef閾值為50%，所述第二預定雙平面lvef閾值為55%，并且所述預定瓦氏動作后lvot-g閾值為30?mmhg。

61、在一些實施方案中，日劑量為約15?mg阿非康坦。在一些實施方案中，第三日劑量為約15?mg阿非康坦。在一些實施方案中，第四日劑量為約15?mg阿非康坦。在一些實施方案中，日劑量為約20?mg阿非康坦。在一些實施方案中，第四日劑量為約20?mg阿非康坦。在一些實施方案中，日劑量以片劑的形式進行施用。在一些實施方案中，片劑中阿非康坦(其可以多種形式(例如，游離形式、藥學上可接受的鹽形式、多晶型物形式等)存在)的量約為本文所述的日劑量。在一些實施方案中，片劑中阿非康坦的量為約5?mg。在一些實施方案中，片劑中阿非康坦的量為約10?mg。在一些實施方案中，片劑中阿非康坦的量為約15?mg。在一些實施方案中，片劑中阿非康坦的量為約20?mg。在一些實施方案中，片劑中阿非康坦的量為本文所述的日劑量的約一半。在一些實施方案中，片劑中阿非康坦的量為約2.5?mg。在一些實施方案中，片劑中阿非康坦的量為約5?mg。在一些實施方案中，片劑中阿非康坦的量為約7.5?mg。在一些實施方案中，片劑中阿非康坦的量為約10?mg。

62、在上述任一方法的一些實施方案中，所述阿非康坦或其藥學上可接受的鹽是經口進行施用。在一些實施方案中，所述阿非康坦或其藥學上可接受的鹽是作為片劑施用。在一些實施方案中，所述片劑包含一種或多種選自由以下組成的組的載體或賦形劑：甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、葡萄糖、明膠、蔗糖和碳酸鎂。在一些實施方案中，所述片劑包含：(i)約1重量%至約50重量%的阿非康坦或其藥學上可接受的鹽；(ii-1)約10重量%至約60重量%的甘露糖醇；(ii-2)約5重量%至約45重量%的微晶纖維素；(iii)約0.1重量%至約10重量%的羥丙基纖維素；(iv)約1重量%至約10重量%的交聯羧甲基纖維素鈉；(v)約0.1重量%至約10重量%的十二烷基硫酸鈉；和vi)約0.1重量%至約10重量%的硬脂酸鎂，其中重量%不包括包衣(如果存在)的重量。在一些實施方案中，所述阿非康坦或其藥學上可接受的鹽包含阿非康坦的多晶型形式i、形式ii、形式iii、形式iv、形式v和形式vi中的一者或多者。