本披露涉及液體配制品，這些液體配制品包含2-{3-[4-(1h-吲唑-5-基氨基)-2-喹唑啉基]苯氧基}-n-(丙-2-基)乙酰胺，也稱為貝舒地爾(belumosudil)。本披露進一步涉及制備包含貝舒地爾的液體配制品的方法以及用液體配制品治療包括成人和兒童群體在內的受試者的方法。相關申請的交叉引用本申請要求2021年9月21日提交的pct申請號pct/us?2022/044256的優先權，將其通過援引以其整體并入本文。

背景技術：

1、貝舒地爾是口服選擇性rho相關的含卷曲螺旋的蛋白激酶-2(rock2)抑制劑。rock2抑制作用于失調的適應性免疫系統和由于異常組織修復而發生的纖維化。貝舒地爾抑制rock2和rock1，ic50值分別為大約100nm和3μm。

2、化合物貝舒地爾具有化學名稱：2-{3-[4-(1h-吲唑-5-基氨基)-2-喹唑啉基]苯氧基}-n-(丙-2-基)乙酰胺，并且由下式i表示：

3、

4、貝舒地爾也稱為kd025。

5、貝舒地爾的甲磺酸鹽目前在美國和其他國家以商品名(卡德門公司(kadmon?corp.)/賽諾菲公司(sanofi))銷售，用于治療患有慢性移植物抗宿主病(cgvhd)的患者，在一些情況下，在至少兩個先前全身療法線失敗后使用。的有效藥物成分是貝舒地爾甲磺酸鹽，分子式為c27h28n6o5s，分子量為548.62g/mol，并且化學名稱為2-{3-[4-(1h-吲唑-5-基氨基)-2-喹唑啉基]苯氧基}-n-(丙-2-基)乙酰胺甲磺酸鹽(1:1)。

6、甲磺酸貝舒地爾的化學結構如下：

7、

8、貝舒地爾結合rock1和rock2并抑制其絲氨酸/蘇氨酸激酶活性。在離體或體外人t細胞測定中，貝舒地爾經由調節stat3/stat5磷酸化和改變th17/treg平衡來下調促炎反應。在體外，貝舒地爾還抑制異常的促纖維化信號傳導。在體內，貝舒地爾在cgvhd的動物模型中展現出活性。因此，貝舒地爾可用于治療由rock調節的疾病、障礙和病癥，包括自身免疫和纖維化障礙、急性和慢性gvhd、特發性肺纖維化和中度至重度銀屑病以及其他適應證。

9、一種用于制備貝舒地爾的方法披露于美國專利8,357,693(‘693專利)中，具體地披露于其實例82中。披露于‘693專利中的方法提供了呈粗固體產物的貝舒地爾，其通過高效液相色譜(hplc)純化。貝舒地爾和用于制備該化合物的方法還描述于美國專利號9,815,820、美國專利號10,183,931和美國專利號10,696,660中。

10、本發明的施用貝舒地爾的方法涉及將貝舒地爾的甲磺酸鹽配制成藥學上可接受的膠囊和片劑用于口服施用。然而，可能受益于用貝舒地爾治療的某些患者不能、或難以和/或不喜歡吞咽固體劑型，例如某些成人患者，患有吞咽困難的患者和/或兒童患者。因此，貝舒地爾的液體配制品將可用于將該化合物施用于更廣泛的患者群體。液體配制品還可以在增強藥物施用方式靈活性方面提供優點。

11、液體配制品還可以在使得能夠根據體重向患者靈活施用臨床推薦劑量方面提供優點。例如，使用液體配制品時，可以根據患者的體重按滑動量表調整待施用的藥物的量。相比之下，使用當前市售的固體口服劑型時，每片包含200mg貝舒地爾。

12、然而，貝舒地爾是一種幾乎不溶于水的弱堿性化合物。貝舒地爾在通常用于藥物開發的許多其他溶劑或載體中也是不溶的或幾乎不溶的。貝舒地爾的低溶解度在開發液體配制品方面帶來了挑戰。此外，液體配制品在懸浮和重懸時(例如，當單個小瓶被多次使用時)應是均質的。為了獲得能夠均質重懸的液體配制品，需要使用可能導致發泡的特定設備。對于疏水性化合物如貝舒地爾來說，尤其如此。因此，仍然需要可以解決這些挑戰的包含貝舒地爾的液體配制品以及生產能夠重懸的均質制劑的方法。

技術實現思路

1、在一方面，本披露提供了一種液體配制品，該液體配制品包含2-{3-[4-(1h-吲唑-5-基氨基)-2-喹唑啉基]苯氧基}-n-(丙-2-基)乙酰胺或其藥學上可接受的鹽(貝舒地爾)。在一個實施例中，該藥物配制品包含與助懸劑和增稠劑組合的懸浮于稀釋劑中的噴射研磨或針研磨貝舒地爾。該包含貝舒地爾的液體配制品還可以包括防腐劑、根據需要達到約2.5至4.0范圍內的ph的ph調節劑以及甜味劑和/或調味劑。

2、在另外的方面，本披露提供了一種液體配制品，該液體配制品包含與助懸劑、增稠劑和消泡劑組合的2-{3-[4-(1h-吲唑-5-基氨基)-2-喹唑啉基]苯氧基}-n-(丙-2-基)乙酰胺或其藥學上可接受的鹽(貝舒地爾)。該包含貝舒地爾的液體配制品還可以包括防腐劑、根據需要達到約2.5至4.0范圍內的ph的ph調節劑以及甜味劑和/或調味劑中的一種或多種。在一個實施例中，該液體配制品包含噴射研磨貝舒地爾。在一個實施例中，該消泡劑包含西甲硅油。在一個實施例中，該消泡劑包含約30％西甲硅油乳劑。

3、本披露的另一方面提供了一種貝舒地爾的液體配制品，該液體配制品是通過將噴射研磨或針研磨貝舒地爾在媒介物中混合產生的，其中該媒介物至少包含在稀釋劑中的助懸劑和增稠劑。

4、本披露的另一方面提供了一種貝舒地爾的液體配制品，該液體配制品是通過將噴射研磨或針研磨貝舒地爾在媒介物中混合產生的，其中該媒介物至少包含在稀釋劑中的消泡劑。

5、在另一個實施例中，本披露提供了一種試劑盒，該試劑盒包含被制備為干燥粉末并且與重構媒介物一起提供的噴射研磨或針研磨貝舒地爾，該重構媒介物至少包含在稀釋劑中的助懸劑和增稠劑，其中該貝舒地爾可以在使用之前用重構媒介物重構。本披露還提供了用于制備貝舒地爾的液體配制品的方法，如本文進一步描述的。

6、在另一個實施例中，本披露提供了包含有效量的貝舒地爾的液體配制品的藥物組合物，這些藥物組合物可用于治療由rock調節的疾病、障礙和病癥，如本文進一步描述的。

1.一種液體配制品，該液體配制品包含與助懸劑、增稠劑和消泡劑組合的稀釋劑中的2-{3-[4-(1h-吲唑-5-基氨基)-2-喹唑啉基]苯氧基}-n-(丙-2-基)乙酰胺或其藥學上可接受的鹽(貝舒地爾)。

2.如權利要求1所述的液體配制品，其中該消泡劑包含約30％西甲硅油乳劑。

3.一種液體配制品，該液體配制品包含與助懸劑和增稠劑組合的稀釋劑中的2-{3-[4-(1h-吲唑-5-基氨基)-2-喹唑啉基]苯氧基}-n-(丙-2-基)乙酰胺或其藥學上可接受的鹽(貝舒地爾)。

4.如權利要求1至3中任一項所述的液體配制品，該液體配制品進一步包含防腐劑、根據需要達到約2.5至4.0范圍內的ph的ph調節劑和甜味劑中的一種或多種。

5.如權利要求1至4中任一項所述的液體配制品，其中該貝舒地爾是噴射研磨的或針研磨的。

6.如權利要求1至4中任一項所述的液體配制品，其中該貝舒地爾包括噴射研磨甲磺酸貝舒地爾。

7.如權利要求4至6中任一項所述的液體配制品，其中該防腐劑為苯甲酸鈉，該助懸劑為膠態二氧化硅，該增稠劑為聚維酮，該ph調節劑為酒石酸，并且該甜味劑為三氯蔗糖。

8.如權利要求1至7中任一項所述的液體配制品，其中該增稠劑為聚維酮90f。

9.如權利要求1至8中任一項所述的液體配制品，其中該稀釋劑為無菌沖洗用水。

10.如權利要求1至9中任一項所述的液體配制品，該液體配制品進一步包含調味劑。

11.如權利要求10所述的液體配制品，其中該調味劑為熱帶水果混合調味劑或檸檬調味劑。

12.如權利要求1至11中任一項所述的液體配制品，其中將該液體配制品勻漿。

13.如權利要求4至6中任一項所述的液體配制品，該液體配制品包含約2至8重量百分比貝舒地爾、約0.02至0.08重量百分比防腐劑、約0.1至0.4重量百分比甜味劑、約0.2至0.8重量百分比助懸劑以及約1至8重量百分比增稠劑。

14.如權利要求4至6中任一項所述的液體配制品，該液體配制品包含約3至5重量百分比貝舒地爾、約0.035至0.1重量百分比防腐劑、約0.1至0.2重量百分比甜味劑、約0.4至0.6重量百分比助懸劑以及約4至6重量百分比增稠劑。

15.如權利要求4至6中任一項所述的液體配制品，該液體配制品包含如下重量百分比的貝舒地爾、防腐劑、助懸劑、增稠劑和甜味劑：約4.75％甲磺酸貝舒地爾；約0.035％至0.1％防腐劑；約0.15％助懸劑；約0.5％增稠劑；以及約0.15％甜味劑。

16.如權利要求13至15中任一項所述的液體配制品，其中該助懸劑為膠態二氧化硅，該增稠劑為聚維酮90f，該甜味劑為三氯蔗糖，并且該ph調節劑根據需要為酒石酸。

17.如權利要求16所述的液體配制品，該液體配制品進一步包含調味劑。

18.如權利要求17所述的液體配制品，其中該調味劑為熱帶水果混合調味劑或檸檬調味劑。

19.如權利要求1至12中任一項所述的液體配制品，該液體配制品被配制成以約1至10ml的體積向患者遞送約50至400mg范圍內的貝舒地爾劑量。

20.如權利要求1至12中任一項所述的液體配制品，該液體配制品被配制成以約5ml的單體積劑量向患者遞送50至200mg范圍內的單次劑量。

21.一種用于向受試者施用的藥物組合物，該藥物組合物包含治療有效量的如權利要求1至20中任一項所述的液體配制品。

22.一種用于治療受試者的移植物抗宿主病的方法，該方法包括向該受試者施用治療有效量的如權利要求1至20中任一項所述的液體配制品。

23.如權利要求22所述的方法，其中該移植物抗宿主病是慢性移植物抗宿主病。

24.如權利要求22或23所述的方法，其中該受試者是年齡為3個月至小于或等于18歲的兒童患者。

25.如權利要求22至24中任一項所述的方法，其中將該液體配制品以基于該患者的體重調整的貝舒地爾的劑量施用于該受試者。

26.如權利要求25所述的方法，其中如下將該液體配制品基于該患者的體重施用于該患者：(1)對于體重10kg至<20kg的患者，每日施用一次約50mg貝舒地爾；(2)對于體重20kg至<40kg的患者，每日施用一次約100mg貝舒地爾；并且(3)對于體重40kg或更高的患者，每日施用一次約200mg貝舒地爾。

27.一種用于制備包含貝舒地爾的液體配制品的方法，該方法包括將稀釋劑中的噴射研磨和/或針研磨貝舒地爾與助懸劑和增稠劑混合。

28.如權利要求27所述的方法，該方法包括以下步驟：

29.如權利要求28所述的方法，其中該防腐劑為苯甲酸鈉，該甜味劑為三氯蔗糖，該助懸劑為二氧化硅，該增稠劑為聚維酮90f，該ph調整劑為酒石酸，并且該稀釋劑為無菌水。

30.如權利要求28所述的方法，該方法進一步包括在步驟(i)之后的以下步驟：(j)允許該混懸劑靜置直到任何泡沫或浮沫已經消散，以及(k)將該包含貝舒地爾的液體配制品分配到容器中。

31.如權利要求28所述的方法，該方法進一步包括在步驟(c)至(i)中的一個或多個之后目視檢查該容器的內容物和/或該混懸劑。

32.如權利要求28所述的方法，該方法進一步包括在步驟(c)、步驟(e)、步驟(f)和步驟(j)之后，目視檢查該混懸劑的發泡和/或沉積。

33.如權利要求29所述的方法，其中根據鑒于該預定體積計算的以下重量百分比，將該貝舒地爾、該苯甲酸鈉、該三氯蔗糖、該二氧化硅和該聚維酮添加到該容器中：約3至5重量百分比貝舒地爾、約0.035至0.1重量百分比苯甲酸鈉、約0.1至0.2重量百分比三氯蔗糖、約0.4至0.6重量百分比二氧化硅以及約4至6重量百分比聚維酮90f。

34.如權利要求28至33中任一項所述的方法，其中添加到該配制品的該貝舒地爾是噴射研磨甲磺酸貝舒地爾。

35.如權利要求27所述的方法，該方法包括以下步驟：

36.如權利要求35所述的方法，其中該用勻漿器混合是以在約4000與6000rpm之間的轉速進行的。

37.一種包含貝舒地爾的液體配制品，該液體配制品是通過如權利要求27至36中任一項所述的方法產生的。

38.一種用于制備貝舒地爾的液體配制品的試劑盒，該試劑盒包含(a)在第一容器中，一定量的貝舒地爾；以及(b)在第二容器中，包含稀釋劑中的助懸劑和增稠劑的重構媒介物。

39.如權利要求38所述的試劑盒，其中該第一容器中的該貝舒地爾呈粉末形式；并且(b)該助懸劑為二氧化硅并且該增稠劑為聚維酮。

40.如權利要求38或39所述的試劑盒，該試劑盒進一步包含該重構媒介物中的甜味劑。

41.如權利要求1-20中任一項所述的液體配制品或如權利要求21所述的藥物組合物，其中貝舒地爾的濃度為40mg/ml。