專利名稱：一種合成米曲肼藥物原料的方法
一種合成米曲肼藥物原料的方法
技術領械
本發明涉及有機合成研究領域，具體說是一種合成米曲肼藥物原料的合成 路線和化合物分離的技術。
背景技術：
米曲肼，分子結構式為(CH3) 3N+NHCH2CH2COO—.2H20是由拉托維亞有機合 成研究所首先研制，是一種用于心血管疾病的藥，它是由藥物中間體，3-(2， 2, 2-三甲基肼)丙酸甲酯鹽(CH3) 3N+NHCH2CH2COOCH3X—，其中X=C1， Br， I, CH3 S04 通過堿性水解后的產物，因為這種水解提純工藝比較復雜，至今未得到應用。 目前用一種強堿性陰離子交換樹脂提取的方法或者藥物中間體3- (2, 2， 2-三
甲基肼)丙酸甲酯鹽電解分離方法得到產品。這兩種方法工藝較復雜、投資高
導致原料藥成本提高。
發明內容
堿性陰離子交換樹脂提取法問題，發明了一種水解化合物直接通二氧化碳氣體 進行酸化分離產物的方法。
本發明為解決上述技術問題，所釆取的技術方案是從藥物中間體的水解產 物和二氧化碳進行反應得到米曲肼的方法和反應性能，包括
1.組成成分為:米曲肼，分子結構式為(CH3) 3N+NHCH2CH2C00—. 2H20;藥 物中間體，3-(2， 2， 2-三甲基肼)丙酸甲酯鹽(CH3)3N+NHCH2CH2COOCH3X—其中X=C1, Br，I， CH3S04。
2. 成分比例為米曲肼原料藥的含量為98.5-99.5%。
3. 工藝為
1) 配乙醇鈉溶液90%的KOH漫漫加入定量乙醇中不斷攪拌至完全溶解。
2) 水解將3- (2， 2， 2-三甲基肼)丙酸甲酯鹽在室溫條件下慢慢加入配 好的乙醇鈉溶液中并不斷攪拌，將溫度控制在40-6(TC之間。
3) 點樣分析在水解過程中，每隔1小時取樣品點樣分析確定水解反應是 否終止。4) 冷卻將水解好的溶液在冰鹽洛中冷卻至2-4r;使副產物充分沉淀。
5) 抽率用抽率法固、液分離。
6) 酸化母液通入C02氣體至PH值為8. 2-8. 5,有沉淀產生。
7) 抽率用抽率法固、液分離。
8) 真空蒸餾抽率后母液真空狀態下控溫20-4(TC至蒸干為止，得到白色固體。
9) 重結晶:
a、 溶解、抽率將8)中得到的白色固體用乙醇溶解，用精密濾紙真空抽率。
b、 脫色溶液里加入溶質量的1-5%的活性炭脫色，熱過濾。
c、 冷卻抽濾過濾后的母液冷卻結晶、抽濾、洗滌。
d、 真空干燥結晶粉末在20-3(TC下真空干燥。
10) 粉碎干燥好的產品經粉碎成80目左右，包裝放陰涼處。
工藝流程為堿性水解—抽率—酸化—抽率—真空蒸餾—重結晶—粉碎。 根據以上工藝得到的藥物原料的產品含量在98.5-99.5%、化合物的熔點范
圍為85-87t:，是一種無色結晶型粉末。
技術效果
本發明技術效果是采用上述的合成技術方案，從3-(2， 2， 2-三甲基肼) 丙酸甲酯鹽醫藥中間體的堿性水解，二氧化碳氣體酸化為基礎，不需要涉及到 電解法或強堿性陰離子交換樹脂提取法直接實現一種具有工藝簡單、高收率、 獲得高純度的藥物原料米曲肼產品。 具體實地方式 實施例l，
取105克KOH ( 90% )溶解于750ml乙醇配成溶液，然后用245克(lmol ) 3_(2， 2， 2-三甲基肼)丙酸甲酯溴鹽(C7HnN2 02Br)慢慢加入配好的乙醇鈉溶液 里使它充分水解，降溫、抽率后的母液通C02氣體酸化至PH為8. 2-8. 5，產生的 固體用抽率法取出，母液真空蒸餾、蒸干可得154克產品(產率約為91%)，然 后用乙醇或異丙醇重結晶，得到的粗品送入真空干燥箱干燥，最終得到無色結 晶型粉末，熔點為85-87°C，含量99. 5%。 實*例2，取105克KOH ( 90%)溶解于750ml乙醇配成溶液，然后用210. 5克(lmol ) 3_(2， 2, 2-三甲基肼)丙酸甲酯氯鹽((^17^02(:1)慢慢加入配好的乙醇鈉溶液 里使它充分水解，降溫、抽率后的母液通C02氣體酸化至PH為8. 2-8. 5,產生的 固體用抽率法取出，母液真空蒸餾、蒸干可得150克產品(產率約為90%),然 后用乙醇或異丙醇重結晶，得到的粗品送入真空干燥箱干燥，最終得到無色結 晶型粉末，熔點為85-87°C，含量99. 3%。 實施例3，
取105克KOH ( 90% )溶解于750ml乙醇配成溶液，然后用272克(lmol ) 3_(2， 2， 2-三甲基肼)丙酸甲酯甲基硫酸鹽(C7HnN2 02 S04CH3)慢慢加入配好的 乙醇鈉溶液里使它充分水解，降溫、抽率后的母液通C02氣體酸化至PH為 8.2-8.5,產生的固體用抽率法取出，母液真空蒸餾、蒸干可得155克產品(產 率約為94%)，然后用乙醇或異丙醇重結晶，得到的粗品送入真空干燥箱干燥， 最終得到無色結晶型粉末，熔點為85-87°C，含量99.2%。 實施例4，
取105克KOH ( 90% )溶解于750ml乙醇配成溶液，然后用277克(lmol ) 3_(2， 2, 2-三甲基肼)丙酸甲酯碘鹽(dN2 02 I)慢慢加入配好的乙醇鈉溶液 里使它充分水解，降溫、抽率后的母液通C02氣體酸化至PH為8. 2-8.5，產生的 固體用抽率法取出，母液真空蒸餾、蒸干可得143克產品(產率約為87%)，然 后用乙醇或異丙醇重結晶，得到的粗品送入真空干燥箱干燥，最終得到無色結 晶型粉末，熔點為85-87'C,含量99.6%。
權利要求
1、一種合成米曲肼藥物原料的方法，其特征在于米曲肼，分子結構式為(CH3)3N+NHCH2CH2COO-.2H2O，用于心血管疾病的藥；組成成分為米曲肼，分子結構式為(CH3)3N+NHCH2CH2COO-.2H2O；藥物中間體3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸甲酯鹽(CH3)3N+NHCH2CH2COOCH3X-，其中X＝Cl，Br，I，CH3SO4。
2、 根據權利要求l所述的合成米曲肼藥物原料的方法，其特征在于合成 米曲肼原料藥是由藥物中間體3-(2， 2， 2-三甲基肼)丙酸甲酯鹽(C7^N202X)， 其中X=C1, Br，I, CH3S04通過堿性水解后得到的產品，因為這種提純工藝比較 復雜，至今未得到應用，我們改變堿性水解合成米曲肼原料藥的合成技術方案 得到了高純度、高產率的米曲肼產品；成分比例為米曲肼原料藥的含量為98.5-99.5%。
3、 根據權利要求l所述的一種合成米曲肼藥物原料的方法，其特征在于， 工藝為-.1) 配乙醇鈉溶液90%的KOH漫漫加入定量乙醇中不斷攪拌至完全溶解；2) 水解將3- (2, 2, 2-三甲基肼)丙酸甲酯鹽在室溫條件下慢慢加入配 好的乙醇鈉溶液中并不斷攪拌，將溫度控制在40-6(TC之間；3) 點樣分析在水解過程中，每隔l小時取樣品點樣分析看水解情況；4) 冷卻將水解好的溶液在冰鹽洛中冷卻至2-4X:使副產物充分沉淀；5) 抽率用抽率法固、液分離；6) 酸化母液通入C02氣體至PH值為8. 2-8.5,有沉淀產生；7) 抽率用抽率法固、液分離；8) 真空蒸餾抽率后母液真空狀態下控溫20-4(TC至蒸干為止，得到白色固體；9) 重結晶a、 溶解、抽率將8)中得到的白色固體用乙醇溶解，用精密濾紙真空抽率;b、 脫色溶液里加入溶質量的1-5%的活性炭脫色，熱過濾；c、 冷卻抽濾過濾后的母液冷卻結晶、抽濾、洗滌；d、 真空干燥結晶粉末在20-3(TC下真空干燥；10) 粉碎干燥好的產品經粉碎成80目左右，包裝放陰涼處；工藝流程為堿性水解—抽率—酸化—抽率—真空蒸餾—重結晶—粉碎；根據以上工藝得到的藥物原料的產品含量在98.5-99.5%,化合物的熔點范 圍為85-87°C，是一種無色結晶型粉末。
全文摘要
一種合成米曲肼藥物原料的方法，是一種用于心血管疾病的藥，米曲肼(CH<sub>3</sub>)<sub>3</sub>N<sup>+</sup>NHCH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>COO<sup>-</sup>.2H<sub>2</sub>O是由藥物中間體3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸甲酯鹽(CH<sub>3</sub>)<sub>3</sub>N<sup>+</sup>NHCH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>COOCH<sub>3</sub>X<sup>-</sup>，其中X＝Cl，Br，I，CH<sub>3</sub>SO<sub>4</sub>通過堿性水解后的產物，因為這種水解提純工藝比較復雜，至今未得到應用。我們改變堿性水解合成米曲肼原料藥的技術方案得到了高純度、高產率的米曲肼產品，同時解決了合成米曲肼的堿性水解法的合成難題及替代電解法或強堿性陰離子交換樹脂提取法問題，實現商業規模生產，降低成本、設備簡單等優點。
文檔編號C07C243/14GK101492388SQ200810003598
公開日2009年7月29日 申請日期2008年1月27日 優先權日2008年1月27日
發明者阿依別克·馬力克 申請人:青島海聯植物科技研究所;阿依別克·馬力克