專利名稱：降血糖藥物分子tapa的合成方法
技術領域：
本發明涉及具有降血糖功能的藥物分子，尤其是含有2-[ (2，3，4-三烷氧基-6-?；?苯基]乙酸酯(TAPA)結構化合物的合成方法。
背景技術：
糖尿病是一種由胰島素缺乏引起的糖、蛋白質和脂肪代謝障礙性疾病，發病機制復雜，已經成為危害人類健康的第三大疾病。近年來，由于生活水平的提高、飲食結構的改變、日趨緊張的生活節奏以及少動多坐的生活方式等諸多因素，全球糖尿病發病率增長迅速。據世界衛生組織預計，到2025年，全球成人糖尿病患者人數將增至3億，而中國糖尿病患者人數將達到4000萬，發病趨勢相當嚴峻，已成為威脅人民健康的重大社會問題。目前， 治療糖尿病的藥物主要有磺尿類、雙胍類、噻唑烷二酮類以及α-葡萄糖苷酶抑制劑等，然而這些抗糖尿病藥物臨床上仍然存在療效較較短、副作用較大、治療成本較高等缺點，因此研發新型結構的抗糖尿病藥物十分迫切，而且具有重要的經濟效益和社會效益。2-[(2，3，4_三烷氧基-6-?；?苯基]乙酸酯結構的藥物分子TAPA具有良好的生理活性(參見中國專利CN101891618A)，尤其是2-[(2，3，4-三甲氧基-6-辛酰基)苯基] 乙酸乙酯(TAPAl)可激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)，并在細胞生物測試實驗上證明了其能以的藥物濃度達到與二甲雙胍同樣提高AMPK α膦酸化水平的能力，可以作為抗糖尿病的候選藥物，具有良好的抗糖尿病藥物的應用前景。
權利要求
1.降血糖藥物分子TAPA的合成路線，其特征在于所述降血糖藥物分子TAPA為2-[ (2， 3，4-三烷氧基-6-?；?苯基]乙酸酯，其結構式如下
2.降血糖藥物分子TAPA的合成方法，其特征在于包括以下步驟1)將2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮溶于三乙胺甲酸鹽溶液中，制成0.2 1. Omol/L溶液，再加入2，3，4_三烷氧基苯甲醛反應后，將反應物經酸化、萃取、洗滌、干燥、 濃縮、純化后得到3- ，3，4_三烷氧基)苯基丙酸；2)將3-O，3，4-三烷氧基)苯基丙酸與多聚磷酸加熱反應，反應物冷卻后，經萃取、洗滌，干燥、濃縮、純化后得到氫化茚酮；3)將氫化茚酮溶于鹵代烷溶劑中，制成0.10 0. 30mol/L溶液，加入格氏試劑R2MgX 反應后，反應物經冷卻，酸化，萃取、洗滌，干燥、濃縮、純化后得到氫化茚，在格氏試劑R2MgXR2 = Cl ~ ClO 烷基，X = Cl, Br, I ；4)將氫化茚溶于鹵代烷溶劑中，制成0.01 0.lOmol/L溶液，充入臭氧氣體后，加入有機堿反應后，經酸化、萃取、洗滌、干燥、濃縮、純化后得到2- [ (2，3，4-三烷氧基-6-?；? 苯基]乙酸；5)將2-[(2，3，4-三烷氧基-6-酰基)苯基]乙酸溶于無水醇中，制成0.1 0. 5mol/ L溶液，再加入氯化亞砜反應后，減壓下蒸除過量的醇，純化后得到降血糖藥物分子2-[(2， 3，4-三烷氧基-6-?；?苯基]乙酸酯。
3.如權利要求2所述的降血糖藥物分子TAPA的合成方法，其特征在于在步驟1)中， 所述將2，2- 二甲基-1，3- 二噁烷-4，6- 二酮溶于三乙胺甲酸鹽溶液中，是在O 120°C下將2，2_ 二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮溶于三乙胺甲酸鹽溶液中；所述2，2_ 二甲基-1，3- 二噁烷-4，6- 二酮的用量是2，3，4-三烷氧基苯甲醛摩爾數的1. 0 1. 2倍；所述反應物的濃度是0. 5 0. 7mol/L。
4.如權利要求2所述的降血糖藥物分子ΤΑΡΑ的合成方法，其特征在于在步驟1)中，所述酸化的試劑為無機酸，所述無機酸為鹽酸，所述酸化是酸化至pH = 1. 0 2. 0 ；所述萃取選用乙酸乙酯萃?。凰鱿礈爝x用飽和氯化鈉洗滌；所述干燥選用無水硫酸鈉或無水硫酸鎂干燥。
5.如權利要求2所述的降血糖藥物分子TAPA的合成方法，其特征在于在步驟幻中，所述反應的溫度為0 100°C ；所述多聚磷酸的用量是3- ，3，4-三烷氧基)苯基丙酸重量的17 20倍。
6.如權利要求2所述的降血糖藥物分子TAPA的合成方法，其特征在于在步驟幻中，所述冷卻采用加入冰水冷卻；所述萃取選用乙酸乙酯萃??；所述洗滌選用飽和氯化鈉洗滌； 所述干燥選用無水硫酸鈉或無水硫酸鎂干燥。
7.如權利要求2所述的降血糖藥物分子TAPA的合成方法，其特征在于在步驟幻中，所述將氫化茚酮溶于鹵代烷溶劑中的溫度為-20 40°C ；所述加入格氏試劑R2MgX是在惰性氣體保護中加入格氏試劑R2MgX ；所述鹵代烴溶劑選自Cl C4的鹵代烴，最好是二氯甲烷或三氯甲烷；所述氫化茚酮的濃度是0. 15 0. 20mol/L ；所述格氏試劑用量是氫化茚酮摩爾數的3 4倍。
8.如權利要求2所述的降血糖藥物分子TAPA的合成方法，其特征在于在步驟幻中，所述酸化的試劑選用無機酸，所述無機酸最好是鹽酸，所述酸化是酸化至PH = 1. 0 2. 0 ；所述酸化的溫度是0 5°C ；所述萃取選用二氯甲烷萃??；所述洗滌選用飽和氯化鈉洗滌；所述干燥選用無水硫酸鈉或無水硫酸鎂干燥。
9.如權利要求2所述的降血糖藥物分子TAPA的合成方法，其特征在于在步驟4)中， 所述將氫化茚溶于鹵代烷溶劑中的溫度為-100 50°C ；所述鹵代烴溶劑選自Cl C4的鹵代烴等，最好是二氯甲烷或三氯甲烷；所述氫化茚的濃度是0. 03 0. 05mol/L ；所述有機堿選用三乙胺或2，6_ 二甲基吡啶或吡啶，所述有機堿的用量是氫化茚摩爾數的1. 5 2. 0 倍；所述酸化的試劑選用無機酸，最好是鹽酸，所述酸化是酸化至pH = 1. 0 2. 0 ；所述萃取選用二氯甲烷萃??；所述洗滌選用飽和氯化鈉洗滌；所述干燥選用無水硫酸鈉或無水硫酸鎂干燥。
10.如權利要求2所述的降血糖藥物分子TAPA的合成方法，其特征在于在步驟5)中， 所述將2-[(2，3，4-三烷氧基-6-?；?苯基]乙酸溶于無水醇中的溫度為-20 40°C，所述2-[(2，3，4-三烷氧基-6-酰基)苯基]乙酸的濃度是0.2 0.3mol/L;所述氯化亞砜的用量最好是2-[(2，3，4_三烷氧基-6-酰基)苯基]乙酸摩爾數的1.0 1.5倍。
全文摘要
降血糖藥物分子TAPA的合成方法，涉及具有降血糖功能的藥物分子。以2，3，4-三烷氧基苯甲醛1為原料，先用Meldrum酸轉化為3-(2，3，4-三烷氧基)苯基丙酸2；在多聚磷酸作用下，2經分子內?；玫较鄳臍浠嵬?；3與格氏試劑加成再酸化消除得到氫化茚4，4與臭氧氣體在有機堿作用下裂解直接得到2-[(2，3，4-三烷氧基-6-酰基)苯基]乙酸5；最后在氯化亞砜存在下，5與無水醇反應得到目標產物2-[(2，3，4-三烷氧基-6-?；?苯基]乙酸酯TAPA。各步驟操作分離簡單，路線較短，產率較高，試劑均為常用廉價試劑，適合大量生產。
文檔編號C07C69/738GK102351702SQ20111023747
公開日2012年2月15日 申請日期2011年8月18日 優先權日2011年8月18日
發明者張洪奎, 王志剛, 鄭劍峰, 黃培強 申請人:廈門大學