一種藥物中間體的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及化學(xué)合成領(lǐng)域，特別是涉及一種藥物中間體的合成方法。針對目前合成路線在工業(yè)化生產(chǎn)中，原料成本投入大，工業(yè)化流程復(fù)雜，產(chǎn)品生產(chǎn)成本較高的問題，提供一種全新的2-((4R,6S)-6-甲醛基-2,2-二甲基-1,3二氧六環(huán)-4-基）-乙酸甲酯的制備方法，以6-氯-5-羥基-3-羰基-己酸甲酯為起始原料，合成2-((4R,6S)-6-甲醛基-2,2-二甲基-1,3二氧六環(huán)-4-基）-乙酸甲酯，不僅生產(chǎn)成本低，而且生產(chǎn)流程簡單，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】-種藥物中間體的合成方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及化學(xué)合成領(lǐng)域，特別是涉及一種藥物中間體的合成方法。
[0002]

【背景技術(shù)】
[000引 2-((4R，6巧-6-甲酵基-2, 2-二甲基-1,3二氧六環(huán)-4-基）-己酸甲醋是一種重 要的藥物合成中間體，其合成成本W(wǎng)及終產(chǎn)品中目標(biāo)產(chǎn)物的純度直接影響著藥物合成成本 W及合成路線工業(yè)化生產(chǎn)的推廣性。
[0004] 目前，常用的合成方式，仍然是在95、7年間，公開的合成方式。
[0005] -種方式是：

【權(quán)利要求】
1. 一種藥物中間體的合成方法，其特征是合成路線如下：
其合成步驟如下： 第一步，D-2-Me在烷基甲氧基硼烷一硼氫化物的還原體系中，低溫條件下，還原為 D-3-Me ; 第二步，D-3-Me在2, 2 -二甲氧基丙烷保護劑的作用下，與對甲苯磺酸或?qū)妆交撬?吡啶鹽發(fā)生還原反應(yīng)，生成D-4-Me ; 第三步，D-4-Me在四丁基氯化銨的催化下與和醋酸根離子發(fā)生交換反應(yīng)生成D-5-Me ; 第四步，D_5_Me在O 50°C的條件下，喊水解生成D_6_Me ; 第五步，D-6-Me經(jīng)斯文（swern)氧化反應(yīng)氧化生成D-7-Me。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物中間體的合成方法，其特征是，所述步驟中獨立地優(yōu)選 以下任意一個或者多個優(yōu)選條件， 所述第一步中，用于發(fā)生還原反應(yīng)的溶劑介質(zhì)為四氫呋喃、二氧六環(huán)、異丙醚、叔丁基 二甲醚、二氯甲烷的一種或兩種； 所述第一步中，反應(yīng)的溫度為-5(T-80°C ; 所述第一步中，采用烷基甲氧基硼絡(luò)合下氫負(fù)離子轉(zhuǎn)移還原，烷基甲氧基硼烷選自二 乙基甲氧基硼，二丙基甲氧基硼，二丁基甲氧基硼，二異丁基甲氧基硼，二（1，2-二甲基丙 基）甲氧基硼，二環(huán)己基甲氧基硼等； 所述第一步中，硼氫化物為硼氫化鈉、硼氫化鉀、硼氫化鋅等中的任意一種； 所述第一步中，D-2-Me、還原劑、烷基甲氧基硼物質(zhì)量比優(yōu)選為1 :1~2 :0. 5~1 ; 所述第二步中，溶劑介質(zhì)為丙酮、甲苯、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺，二甲亞砜，四氫 呋喃中的一種或兩種； 所述第二步中，D-3-Me、2, 2 -二甲氧基丙烷、催化劑物質(zhì)的量比為I : f 10 : ο. οΓο. 1 ； 所述第二步中反應(yīng)溫度為0_70°c ; 所述第三步中，所述反應(yīng)中溶劑介質(zhì)為N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、N-甲基吡咯烷 酮中的任意一種或者無溶劑； 所述第三步中反應(yīng)的溫度為80-120°C ; 所述第三步中D-4-Me、醋酸鈉、四丁基氯化銨的物質(zhì)量比為1 :廣4 :0. 1、. 5 ; 所述第四步中，堿水解的溶劑為甲醇，乙醇、四氫呋喃、二氧六環(huán)、水、乙腈中的一種或 兩種； 所述第四步中堿優(yōu)選自為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀中的任意一種，所述堿 的用量為0. 1-2.0當(dāng)量； 所述第五步中，反應(yīng)介質(zhì)為二氯甲烷和二甲亞砜混合溶劑的三乙胺溶液，所述反應(yīng)溫 度為-78-0°C ;還包括有活化劑，所述活化劑為草酰氯。 3. D_3_Me的制備方法，其特征是合成路線如下：
第一步，D-3喊水解生成D-3-Na ; 第二步，D_3_Na經(jīng)齒甲燒醋化生成D_3_Me。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的D-3-Me的制備方法，其特征是：所述步驟中獨立地優(yōu)選以下 任意一個或者多個優(yōu)選條件， 所述第一步中，用于發(fā)生堿水解的溶劑介質(zhì)為甲醇、乙醇、四氫呋喃、二氧六環(huán)、水、乙 腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜中的一種或兩種； 所述第一步中，反應(yīng)的溫度為20-KKTC ; 所述第一步中，用于堿水解的堿優(yōu)選為氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀中的任意 一種；所述第一步中，用于堿水解的堿的用量為1-2當(dāng)量； 所述第二步中，酯化反應(yīng)的溶劑介質(zhì)為二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺，二甲亞砜，四氫 呋喃中的一種或兩種； 所述第二步中，甲基化試劑為碘甲烷或者溴甲烷； 所述第二步中，甲基化試劑鹵甲烷的用量為1. 0-5當(dāng)量； 所述第二步酯化反應(yīng)的反應(yīng)溫度為0_70°C。 5. D_4_Me的制備方法，其特征是合成路線如下：
第一步，D-4堿水解生成D-4-Na ; 第二步，D_4_Na經(jīng)齒甲燒醋化生成D_4_Me。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的D-4-Me的制備方法，其特征是，所述步驟中獨立地優(yōu)選以下 任意一個或者多個優(yōu)選條件， 所述第一步中，用于發(fā)生堿水解的溶劑介質(zhì)為甲醇、乙醇、四氫呋喃、二氧六環(huán)、水、乙 腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜中的一種或兩種； 所述第一步中，反應(yīng)的溫度為20-KKTC ; 所述第一步中，用于堿水解的堿優(yōu)選為氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀中的任意 一種；所述第一步中，用于堿水解的堿的用量為1-2當(dāng)量； 所述第二步中，酯化反應(yīng)的溶劑介質(zhì)為二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺，二甲亞砜，四氫 呋喃中的一種或兩種； 所述第二步中，甲基化試劑鹵甲烷優(yōu)選為碘甲烷或者溴甲烷； 所述第二步中，甲基化試劑鹵甲烷的用量為1. 0-5當(dāng)量； 所述第二步酯化反應(yīng)的反應(yīng)溫度為0_70°C。 7. D-6-Me的制備方法，其特征是合成路線如下：
第一步，D-6堿水解生成D-6-Na; 第二步，D-6-Na經(jīng)鹵甲烷酯化生成D-6-Me。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的D-6-Me的制備方法，其特征是，所述步驟中獨立地優(yōu)選以下 任意一個或者多個優(yōu)選條件， 所述第一步中，用于發(fā)生堿水解的溶劑介質(zhì)為甲醇、乙醇、四氫呋喃、二氧六環(huán)、水、乙 腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜中的一種或兩種； 所述第一步中，反應(yīng)的溫度為20-KKTC ; 所述第一步中，用于堿水解的堿為氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀中的任意一種； 所述第一步中，用于堿水解的堿的用量為1-2當(dāng)量； 所述第二步中，酯化反應(yīng)的溶劑介質(zhì)為二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺，二甲亞砜，四氫 呋喃中的一種或兩種； 所述第二步中，甲基化試劑鹵甲烷優(yōu)選為碘甲烷、氯甲烷或者溴甲烷； 所述第二步中，甲基化試劑鹵甲烷的用量為1. 0-5當(dāng)量； 所述第二步酯化反應(yīng)的反應(yīng)溫度為0_70°C。 9. D-7-Me的制備方法，其特征是合成路線如下：
第一步，D-7堿水解生成D-7-Na; 第二步，D-7-Na經(jīng)鹵甲烷酯化生成D-7-Me。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的D-7-Me的制備方法，其特征是，所述步驟中獨立地優(yōu)選以 下任意一個或者多個優(yōu)選條件， 所述第一步中，用于發(fā)生堿水解的溶劑介質(zhì)為甲醇、乙醇、四氫呋喃、二氧六環(huán)、水、乙 腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜中的一種或兩種； 所述第一步中，反應(yīng)的溫度為20-KKTC ; 所述第一步中，用于堿水解的堿優(yōu)選為氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀中的任意 一種；所述第一步中，用于堿水解的堿用量為1_2當(dāng)量； 所述第二步中，酯化反應(yīng)的溶劑介質(zhì)為二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺，二甲亞砜，四氫 呋喃中的一種或兩種； 所述第二步中，甲基化試劑鹵甲烷優(yōu)選為碘甲烷、氯甲烷或者溴甲烷； 所述第二步中，甲基化試劑鹵甲烷的用量為1. 0-5當(dāng)量； 所述第二步酯化反應(yīng)的反應(yīng)溫度為0_70°C。
【文檔編號】C07D319/06GK104513222SQ201310448175
【公開日】2015年4月15日 申請日期:2013年9月27日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月27日
【發(fā)明者】陳本順, 周長岳, 徐秋斌 申請人:南京歐信醫(yī)藥技術(shù)有限公司