專利名稱：一種多孔溫敏水凝膠緩釋劑及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種功能高分子材料制備技術領域，特別涉及一種溫度敏感型多孔水凝膠緩釋劑及其制備方法。
背景技術：
智能水凝膠是功能高分子材料的一個重要分支。水凝膠是以水為分散介質的凝膠，具有交聯結構的水溶性高分子中引入一部分疏水基團而形成能遇水膨脹的交聯聚合物。它具有輕度化學交聯和分子鏈間相互纏繞( 物理交聯)的三維網絡結構，親水的小分子能夠在水凝膠中擴散。根據水凝膠對外界刺激的應答情況，水凝膠可分為兩類一類是傳統的水凝膠，這類水凝膠對環境的變化不特別敏感；另一類是環境敏感的水凝膠或智能水凝膠，這類水凝膠在相當廣的程度上對環境所引起的刺激有不同程度的應答，具有外場響應特性，其形貌與性能可隨外界環境如溫度、PH值、光照、電磁場或化學物質等條件的變化而變化，其應用前景十分廣闊。由于溫度變化在自然界中最為常見且容易實現，因此溫度敏感型水凝膠是研究最多的智能水凝膠。這類凝膠在溫度上升到某一值以上時會發生從溶脹的，軟的透明狀態到消溶的、不透明狀態的轉變，該溫度稱為水凝膠的最低臨界溶解溫度(The Lower CriticalSolutionTemperature, LCST),即相變溫度。聚(N-異丙基丙烯酰胺)(PNIPAAm)水凝膠是研究最早最廣泛的溫敏水凝膠，PNIPAAm的LCST在32°C左右，在人的生理溫度范圍之內，與室溫接近，容易控制，以及聚合物易于改性等優良的特性，使之成為目前研究最多的一類熱縮溫敏水凝膠，并且在控制釋放，酶固定，催化，物料分離傳感器等諸多領域得到了廣泛的應用。但是PNIPAAm凝膠也有溶脹慢，強度高，藥物很難釋放等缺點，這就大大限制了 PNIPAAm水凝膠在藥物控釋方面的應用。近年來，快速響應型PNIPAAm水凝膠成為研究焦點，已經報道的制備方法有制備PNIPAAm共聚凝膠，但這種凝膠的LCST會發生顯著變化；特殊條件下制備PNIPAAm凝膠，如采用相分離技術，這種方法對實驗條件的要求很嚴格，不容易實現；通過乳液聚合的方法制備PNIPAAm微凝膠，這種方法制備條件要求也較高，且應用范圍有限；制備有機/無機復合凝膠；這種方法中加入了無機材料，很難降解，使其應用范圍受到很大限制。藥物釋放體系對于藥物的作用至關重要，尤其是控制農藥、殺蟲劑釋放的體系，由于農藥、殺蟲劑具有很強的毒性，如何能夠降低其毒性，提高藥物的利用率和殺蟲效果，需要制備合適的藥物載體，開發合適的藥物釋放體系。在需要藥物釋放時能夠很快釋放出來，產生功效，不需要釋放時能夠包覆于載體之內，長時間保存。

發明內容
針對現有技術的不足，本發明的目的在于提供一種多孔溫敏水凝膠緩釋劑及其制備方法。本發明的技術方案如下
本發明的一種多孔溫敏水凝膠緩釋劑，原料組成如下溫敏單體4-16重量份、交聯劑O. 1-0. 15重量份、致孔劑5-10重量份、負載藥物2-5體積份、促進劑O. 1-0. 15重量份、引發劑O. 1-0. 15重量份、水100-150 體積份。所述的溫敏單體為N-異丙基丙烯酰胺；所述的交聯劑為N，N’ -亞甲基雙丙烯酰胺、乙二醇二甲基丙烯酸酯或三乙二醇二甲基丙烯酸酯中的一種，優選N，N’ -亞甲基雙丙烯酰胺。所述的致孔劑為聚乙二醇、氯化鈉、碳酸鈣或硅膠微粒中的一種，優選聚乙二醇。所述的負載藥物為菊酯類低毒農藥溴氰菊酯乳油或功夫菊酯。所述的促進劑為四甲基乙二胺、亞鐵鹽或焦亞硫酸鈉中的一種，優選四甲基乙二胺。所述的弓I發劑為水溶性引發劑過硫酸銨或過硫酸鉀中的一種，優選過硫酸銨。本發明重量份和體積份的單位關系為g/mL或kg/L，下同。根據本發明優選的，本發明的一種多孔溫敏水凝膠緩釋劑，原料組成如下N-異丙基丙烯酰胺12重量份，N, N’ -亞甲基雙丙烯酰胺O. 12重量份，聚乙二醇10000 10重量份，溴氰菊酯乳油2體積份，四甲基乙二胺0. 12重量份，過硫酸銨0. 12重量份，水100體積份。根據本發明優選的，本發明的一種多孔溫敏水凝膠緩釋劑，原料組成如下N-異丙基丙烯酰胺4. 05重量份、N, N’ -亞甲基雙丙烯酰胺0. 12重量份、聚乙二醇10000 10重量份、溴氰菊酯乳油2體積份、四甲基乙二胺0 . 12重量份、過硫酸銨0. 12重量份、水100體積份。根據本發明優選的，本發明的一種多孔溫敏水凝膠緩釋劑，原料組成如下N-異丙基丙烯酰胺8. 06重量份、N，N’ -亞甲基雙丙烯酰胺0. 13重量份、聚乙二醇10000 10重量份、溴氰菊酯乳油2體積份、四甲基乙二胺0. 12重量份、
過硫酸銨O. 13重量份、水100體積份。本發明的負載藥物溴氰菊酯乳油和功夫菊酯為常規市售產品。本發明的一種多孔溫敏水凝膠緩釋劑的制備方法，步驟如下將溫敏單體和交聯劑溶于水中，配成均勻溶液，然后加入致孔劑，攪拌溶解，之后加入負載藥物，攪拌分散均勻；通N22(T30min，除去體系內的02，之后加入引發劑，攪拌溶解，繼續通氮氣5 10分鐘，加入促進劑，密封，25-35°C下反應8 12h，即得。
根據本發明優選的，通N2的時間為30min ;反應溫度為25°C，反應時間為10h。本發明提供了一種快速響應多孔溫敏水凝膠緩釋劑，將多孔水凝膠作為農藥等的載體，利用水凝膠的溫度敏感性來控制藥物的釋放，當溫度達到溫敏水凝膠的最低臨界溶解溫度(LCST)時，凝膠發生收縮失水，藥物的釋放加快，反之，溫度低于水凝膠的最低臨界溶解溫度(LCST )時，凝膠呈現吸水溶脹狀態藥物釋放緩慢。本發明與現有技術相比具有以下優點和效果1、制備工藝簡單，室溫下即可反應，一步反應即可得到產物，反應時間短。2、本發明提供的溫敏多孔水凝膠由于加入致孔劑，凝膠中存在大量孔洞，溫敏響應速率較快，溶脹率較高。3、所制備的溫敏多孔水凝膠不需要載藥過程，制備水凝膠的過程中即可將需要負載的藥物載入，工藝簡單，載藥量大。


圖1是實施例1的多孔溫敏水凝膠的掃描電子顯微鏡照片。圖2是實施例1至實施例5的多孔溫敏水凝膠中包覆的溴氰菊酯在不同溫度下的釋放曲線，其中，1-1，2-1，3-1，4-1，5-1分別是實施例1至實施例5所制得的水凝膠樣品在25°C下的釋放度曲線，1-2，2-2，3-2，4-2, 5_2分別是實施例1至實施例5所制得的水凝膠樣品在35°C下的釋放度曲線。
具體實施例方式下面結合實施例對本發明作詳細的闡述，但不限于這些具體記載的實施例。實施例1一種多孔溫敏水凝膠緩釋劑，原料組成如下N-異丙基丙烯酰胺1.212g、N，N’-亞甲基雙丙烯酰胺0.012g、聚乙二醇10000l.OOOg、溴氰菊酯乳油O. 2mL、四甲基乙二胺0.012g、過硫酸銨O. 012g、水10mL。制備方法如下將N-異丙基丙烯酰胺和N，N’ -亞甲基雙丙烯酰胺溶于去離子水中，配成均勻溶液，然后加入聚乙二醇10000，攪拌溶解，之后加入溴氰菊酯乳油(敵殺死)，攪拌分散均勻；通隊3011^11除去體系內的O2，之后加入過硫酸銨，攪拌溶解，繼續通氮氣5分鐘，加入四甲基乙二胺，密封，25°C下反應10h，即得。附圖1是實施例1制備的水凝膠的掃描電子顯微鏡照片，左右兩圖分別是樣品放大1500倍和5000倍時的照片。照片顯示致孔劑聚乙二醇的加入使得聚N-異丙基丙烯酰胺凝膠具有明顯的多孔結構，這種多孔結構的存在可以為溶劑提供進出水凝膠的通道，使得水凝膠具有比無孔凝膠快得多的溶脹/退脹速率。溫度高于水凝膠的最低臨界溶解溫度(LCST)時，凝膠發生收縮，凝膠內包覆的溴氰菊酯可以隨著凝膠的收縮失水，順利的通過孔洞釋放出來。實施例2一種多孔溫敏水凝膠緩釋劑，原料組成如下
N-異丙基丙烯酰胺O. 405g、隊^-亞甲基雙丙烯酰胺0.0128、聚乙二醇10000 l.OOOg、溴氰菊酯乳油O. 2mL、四甲基乙二胺0.012g、過硫酸銨0.012g、水10mL。制備方法如下將N-異丙基丙烯酰胺和N，N’ -亞甲基雙丙烯酰胺溶于去離子水中，配成均勻溶液，然后加入聚乙二醇10000，攪拌溶解，之后加入溴氰菊酯乳油(敵殺死)，攪拌分散均勻；通隊201^11除去體系內的O2，之后加入過硫酸銨，攪拌溶解，繼續通氮氣5分鐘，加入四甲基乙二胺，密封，25°C下反應12h，即得。實施例3一種多孔溫敏水凝膠緩釋劑，原料組成如下N-異丙基丙烯酰胺0. 806g、隊^-亞甲基雙丙烯酰胺0.0138、聚乙二醇10000 l.OOOg、溴氰菊酯乳油O. 2mL、四甲基乙二胺0.012g、過硫酸銨0.013g、水IOmLl。制備方法如下將N-異丙基丙烯酰胺和N，N’ -亞甲基雙丙烯酰胺溶于去離子水中，配成均勻溶液，然后加入聚乙二醇10000,攪拌溶解,之后加入溴氰菊酯乳油,攪拌分散均勻；通凡30111；[11除去體系內的O2，之后加入過硫酸銨，攪拌溶解，繼續通氮氣5分鐘，加入四甲基乙二胺，密封，25°C下反應8h，即得。實施例4一種多孔溫敏水凝膠緩釋劑，原料組成如下
N-異丙基丙烯酰胺1. 608g、隊^-亞甲基雙丙烯酰胺0.0148、聚乙二醇10000 l.OOOg、溴氰菊酯乳油O. 2ml、四甲基乙二胺0.013g、過硫酸銨0.012g、水10ml。制備方法如下將N-異丙基丙烯酰胺和N，N’ -亞甲基雙丙烯酰胺溶于去離子水中，配成均勻溶液，然后加入聚乙二醇10000,攪拌溶解,之后加入溴氰菊酯乳油,攪拌分散均勻；通凡20111；[11除去體系內的O2，之后加入過硫酸銨，攪拌溶解，繼續通氮氣5分鐘，加入四甲基乙二胺，密封，25°C下反應12h，即得。實施例5一種多孔溫敏水凝膠緩釋劑，原料組成如下N-異丙基丙烯酰胺 1.212g、乙二醇二甲基丙烯酸酯0.012g、聚乙二醇4000l.OOOg、溴氰菊酯乳油0.2mL、四甲基乙二胺0.012g、過硫酸銨0.013g、水IOmLl。制備方法如下將N-異丙基丙烯酰胺和乙二醇二甲基丙烯酸酯溶于去離子水中，配成均勻溶液，然后加入聚乙二醇4000，攪拌溶解，之后加入溴氰菊酯乳油，攪拌分散均勻；通N230min除去體系內的O2，之后加入過硫酸銨，攪拌溶解，繼續通氮氣5分鐘，加入四甲基乙二胺，密封，25°C下反應12h，即得。實施例6一種多孔溫敏水凝膠緩釋劑，原料組成如下N-異丙基丙烯酰胺1. 206g、隊^-亞甲基雙丙烯酰胺0.0128、氯化鈉0.509g、功夫菊酯0.2ml、四甲基乙二胺0.013g、過硫酸銨0.012g、水IOmL。制備方法如下將N-異丙基丙烯酰胺和N，N’ -亞甲基雙丙烯酰胺溶于去離子水中，配成均勻溶液，然后加入氯化鈉，攪拌溶解，之后加入功夫菊酯，攪拌分散均勻；通隊30!^11除去體系內的O2，之后加入過硫酸銨，攪拌溶解，繼續通氮氣5分鐘，加入四甲基乙二胺，密封，25°C下反應10h，即得。實施例7溫敏控釋性能測試，利用高效液相色譜法測量不同溫度下，凝膠內包覆的溴氰菊酯的釋放情況。為評價多孔溫敏水凝膠緩釋劑在不同溫度下的釋藥速度，取實施例f 5的水凝膠緩釋劑進行釋放度試驗。試驗方法如下將載藥溫敏水凝膠切成小塊，浸入不同溫度的體積濃度30%的甲醇-水溶液中，由于溴氰菊酯可以溶于甲醇，溴氰菊酯會隨著凝膠中水和溶液中水-甲醇的交換擴散到溶液中。利用高效液相色譜測定溶液中的溴氰菊酯的濃度，從而計算出溴氰菊酯在不同溫度下的釋放情況。
釋放度實驗結果見附圖2，圖中1-1，2-1，3-1，4-1, 5-1是實施例1飛所制得的水凝膠樣品在25°C下的釋放度曲線，1-2，2-2，3-2，4-2, 5-2是實施例1飛所制得的水凝膠樣品在35°C下的釋放度曲線。結果表明對比各個樣品在25°C和35°C的釋放情況，35°C下溫敏凝膠內包覆的溴氰菊酯釋放速率比25°C下快的多，這說明該方法制備的溫度敏感型水凝膠可以較好的通過控制環境溫度來控制凝膠內包覆的藥物的釋放，具有良好的溫敏控制釋放性能。對比實施例廣4所制得的水凝膠樣品的釋放曲線，在25°C和35V這2個溫度下，樣品中的溴氰菊酯釋放速率都是逐漸減小，這是因為隨著單體用量的增加，所制得的凝膠的聚合物體型結構越致密，水分及藥物分子的出入變得困難，從而使藥物的釋放速率減小。對比實施例1和5所制得的水凝膠樣品的釋放曲線，二者所用單體的量相同，所用致孔劑聚乙二醇的分子量不同，從圖2可以看出，實施例1所制得的水凝膠樣品比實施例5所制得的水凝膠樣品的釋放速率稍快，實施例1所制得的水凝膠樣品所用的致孔劑聚乙二醇的分子量較大，凝膠中所產生的孔洞較大，凝膠的通透性較好。
權利要求
1.一種多孔溫敏水凝膠緩釋劑，其特征在于原料組成如下溫敏單體4-16重量份、交聯劑O. 1-0. 15重量份、致孔劑5-10重量份、負載藥物2-5體積份、促進劑O. 1-0. 15重量份、引發劑O. 1-0. 15重量份、水100-150體積份；重量份和體積份的單位為g/mL或kg/L;所述的溫敏單體為N-異丙基丙烯酰胺；所述的交聯劑為N，N’-亞甲基雙丙烯酰胺、乙二醇二甲基丙烯酸酯或三乙二醇二甲基丙烯酸酯中的一種，優選N，N’-亞甲基雙丙烯酰胺；所述的致孔劑為聚乙二醇、氯化鈉、碳酸鈣或硅膠微粒中的一種，優選聚乙二醇； 所述的負載藥物為菊酯類低毒農藥溴氰菊酯或功夫菊酯；所述的促進劑為四甲基乙二胺、亞鐵鹽或焦亞硫酸鈉中的一種，優選四甲基乙二胺； 所述的弓I發劑為水溶性引發劑過硫酸銨或過硫酸鉀中的一種，優選過硫酸銨。
2.如權利要求1所述的一種多孔溫敏水凝膠緩釋劑，其特征在于原料組成如下N-異丙基丙烯酰胺12. 12重量份，N，N’ -亞甲基雙丙烯酰胺O. 12重量份，聚乙二醇10000 10重量份，溴氰菊酯乳油2體積份，四甲基乙二胺O. 12重量份，過硫酸銨O. 12重量份，水100體積份。
3.如權利要求1所述的一種多孔溫敏水凝膠緩釋劑，其特征在于原料組成如下N-異丙基丙烯酰胺4. 05重量份、N，N’ -亞甲基雙丙烯酰胺O. 12重量份、聚乙二醇10000 10重量份、溴氰菊酯乳油2體積份、四甲基乙二胺O. 12重量份、過硫酸銨O. 12重量份、水100體積份。
4.如權利要求1所述的一種多孔溫敏水凝膠緩釋劑，其特征在于原料組成如下N-異丙基丙烯酰胺8. 06重量份、N，N’ -亞甲基雙丙烯酰胺O. 13重量份、聚乙二醇10000 10. 18重量份、溴氰菊酯乳油2體積份、四甲基乙二胺O. 12重量份、過硫酸銨O. 13重量份、水100體積份。
5.如權利要求1-4任一所述的一種多孔溫敏水凝膠緩釋劑的制備方法，其特征在于 將溫敏單體和交聯劑溶于水中，配成均勻溶液，然后加入致孔劑，攪拌溶解，之后加入負載藥物，攪拌分散均勻；通N22(T30min，除去體系內的02，之后加入引發劑，攪拌溶解，繼續通氮氣5 10分鐘，加入促進劑，密封，25-35°C下反應8 12h，即得。
6.如權利要求5所述的一種多孔溫敏水凝膠緩釋劑的制備方法，其特征在于通隊的時間為30min ;反應溫度為25°C，反應時間為IOh。
全文摘要
本發明涉及一種多孔溫敏水凝膠緩釋劑及其制備方法。本發明以聚N-異丙基丙烯酰胺多孔溫敏水凝膠為載體，在凝膠內負載上藥物，利用聚N-異丙基丙烯酰胺的溫度敏感特性，來實現對藥物的控制釋放。當溫度低于水凝膠的LCST時，藥物釋放很慢，而當溫度高于其LCST時，釋放速率加快。本發明可以應用于溫敏緩釋農藥和殺蟲劑的制備，利用其溫敏緩釋性可以減少用藥頻率，達到提高藥效，降低毒性的效果。本發明反應快，工藝簡單，具有良好的溫敏特性和緩釋性能，使用方便，安全，有效，具有廣闊的應用前景。
文檔編號C08F2/44GK103004757SQ20121057165
公開日2013年4月3日 申請日期2012年12月25日 優先權日2012年12月25日
發明者譚業邦, 劉發文 申請人:山東大學