本披露提供了某些含有在4位被環狀基團取代的經取代的嘧啶衍生物的雙功能化合物，其經由泛素蛋白酶體途徑引起細胞周期蛋白依賴性激酶2(cdk2)的降解，并且因此可用于治療由cdk2介導的疾病。還提供了含有此類化合物的藥物組合物以及用于制備此類化合物的方法。

背景技術：

1、細胞周期蛋白依賴性激酶(cdk)是細胞激酶，其對于精心安排信號傳導事件(如dna復制和蛋白質合成)以確保可靠的真核細胞分裂和增殖是關鍵的。迄今為止，至少已鑒定出二十一個哺乳動物cdk(malumbres?m.genome?biol.[基因組生物學](2014)15:122)。在這些cdk中，至少cdk1/胞周期蛋白b,cdk2/細胞周期蛋白e、cdk2/細胞周期蛋白a、cdk4/細胞周期蛋白d和cdk6/細胞周期蛋白d復合物被認為是細胞周期進程的重要調節因子；而其他cdk在調節基因轉錄、dna修復、分化和細胞凋亡方面很重要(參見morgan,d.o.annu.rev.cell.dev.biol.[細胞和發育生物學年度評論](1997)13:261-291)。

2、由于它們在調節細胞周期和其他必需的細胞過程中的作用，已經表明cdk的活性增加或激活暫時異常導致各種癌癥類型的發展。人類腫瘤的發展通常與cdk蛋白本身或其調節因子的改變有關(cordon-cardo?c.am.j.pathol.[美國病理學雜志](1995)147:545-560；karp?je,broder?s.nat.med.[自然醫學](1995)1:309-320；hall?m,petersg.adv.cancer?res.[癌癥研究進展](1996)68:67-108)。例如，已經報道了cdk和細胞周期蛋白的調節亞基的擴增，以及內源性cdk抑制調節因子的突變、基因缺失或轉錄沉默(smalley等人cancer?res.[癌癥研究](2008)68:5743-52)。大量研究已經確定了這些改變在促進腫瘤發生和發展中的作用。因此，在過去的二十年中，對開發用于治療目的的細胞周期蛋白依賴性激酶(cdk)抑制劑產生了極大的興趣。

3、選擇性cdk4/6抑制劑改變了激素受體陽性(hr+)轉移性乳腺癌(mbc)的治療管理。帕博西尼(palbociclib)、瑞博西尼(ribociclib)和阿貝西利(abemaciclib)是cdk4和cdk6的選擇性可逆抑制劑，被批準用于激素受體陽性(hr+)轉移性乳腺癌，與內分泌療法組合使用。使用這些cdk4/6抑制劑的其他臨床試驗正在乳腺癌和其他癌癥中進行，無論是作為單一藥劑還是與其他治療劑組合使用。(o'leary等人nature?reviews[自然評論](2016)13:417-430)。雖然cdk4/6抑制劑在er陽性轉移性乳腺癌中顯示出顯著的臨床功效，但由于原發性或獲得性耐藥性的發展，臨床益處可能會隨著時間的推移而受到限制。

4、cdk4/6抑制劑耐藥的重要機制是cdk2的異常激活。據報道，細胞周期蛋白e的高表達導致過度激活的cdk2/細胞周期蛋白e復合物，使得繞過了重新進入細胞周期對cdk4/6的需求(asghar,u.等人clin.cancer?res.[臨床癌癥研究](2017)23:5561)。此外，已經發現，當cdk4/6被抑制時，存在促進prb磷酸化恢復并驅動細胞周期進程的非規范cdk2/細胞周期蛋白d1復合物形成(herrera-abreu?mt等人,cancer?res.[癌癥研究](2006)15:2301)。

5、cdk2/細胞周期蛋白e復合物在調節g1/s轉換、組蛋白生物合成和中心體復制中起重要作用。在rb最初被cdk4/6/細胞周期蛋白d磷酸化后，cdk2/細胞周期蛋白e進一步使p-rb過度磷酸化，釋放e2f以轉錄進入s期所需的基因。在s期期間，細胞周期蛋白e被降解，并且cdk2與細胞周期蛋白a形成復合物，以促進底物的磷酸化，從而允許dna復制和e2f的失活，以完成s期(asghar等人nat.rev.drug.discov.[自然評論：藥物發現](2015)14:130-146)。除了細胞周期蛋白結合外，cdk2的活性還通過其與負調節因子(如p21和p27)的相互作用而被緊密調節。響應于預示著細胞周期的最佳環境的促有絲分裂刺激，p21和p27被磷酸化并降解，從而解除cdk2/細胞周期蛋白激活的中斷。

6、細胞周期蛋白e(cdk2的調節細胞周期蛋白)在癌癥中通常過表達，并且其過表達與不良預后相關聯。例如，已經表明細胞周期蛋白e的擴增或過表達與乳腺癌中的不良結果相關(keyomarsi等人,nengl?j?med.[新英格蘭醫學雜志](2002)347:1566-75)。細胞周期蛋白e2(ccne2)過表達與乳腺癌細胞中的內分泌耐藥性相關，并且已經報道cdk2抑制在他莫昔芬耐藥性和ccne2過表達細胞中恢復對他莫昔芬或cdk4/6抑制劑的敏感性。(caldon等人,mol?cancer?ther.[分子癌癥治療學](2012)11:1488-99；herrera-abreu等人,cancerres.[癌癥研究](2016)76:2301-2313)。據報道，細胞周期蛋白e擴增也有助于her2+乳腺癌中的曲妥珠單抗耐藥性。(scaltriti等人proc?natl?acad?sci.[美國國家科學院院刊](2011)108:3761-6)。還報道細胞周期蛋白e過表達在基底樣和三陰性乳腺癌(tnbc)以及炎性乳腺癌中起作用(elsawaf?z.等人breast?care[乳腺護理](2011)6:273-278；alexandera.等人oncotarget[腫瘤標靶](2017)8:14897-14911)。

7、細胞周期蛋白e1(ccne1)的擴增或過表達也經常在卵巢癌、胃癌、子宮內膜癌、子宮癌、膀胱癌、食道癌、前列腺癌、肺癌和其他類型的癌癥中發現(nakayama等人cancer[癌癥](2010)116:2621-34；etemadmoghadam等人clin?cancer?res[臨床癌癥研究](2013)19:5960-71；au-yeung等人clin.cancer?res.[臨床癌癥研究](2017)23:1862-1874；ayhan等人modern?pathology[現代病理學](2017)30:297-303；ooi等人hum?pathol.[人類病理學](2017)61:58-67；noske等人oncotarget[腫瘤標靶](2017)8:14794-14805)，并且通常與不良的臨床結局相關。

8、在一些癌癥中，fbxw7(負責細胞周期蛋白e降解的scffbw7泛素e3連接酶的組分)中的功能缺失突變也會導致細胞周期蛋白e過表達和cdk2激活。可替代地，某些癌細胞表達過度活躍的截短形式的細胞周期蛋白e。此外，在各種癌癥如肝細胞癌、結直腸癌和乳腺癌中也報道了細胞周期蛋白a的擴增和過度表達。

9、與細胞周期蛋白e的頻繁上調相反，cdk2、p21和p27的抑制調節因子在癌癥中通常異常下調。據推測，這些關鍵內源性抑制劑的丟失或減少會導致cdk2的高度激活和/或暫時異常激活，從而促進腫瘤生長。

10、此外，cdc25a和cdc25b(負責激活cdk2的去磷酸化的蛋白磷酸酶)在各種腫瘤中過表達。cdk2激活的這些不同機制已經使用小鼠癌癥模型驗證。此外，cdk2/細胞周期蛋白e使致癌myc磷酸化以對抗ras誘導的衰老，突出了cdk2在myc/ras誘導的腫瘤發生中的重要性。已經表明cdk2的失活對myc過表達的癌細胞是合成致死的。

11、最近，還表明cdk2的藥理學抑制或遺傳缺失保持在用順鉑或噪音處理的動物模型中的聽力功能(teitz?t等人j?exp?med.[實驗醫學雜志]2018年4月2日；215(4):1187-1203)。從機制上講，抑制cdk2激酶活性可減少順鉑誘導的線粒體活性氧的產生，從而提高內耳細胞的存活。因此，除了抗腫瘤療法外，cdk2抑制也可以用作針對噪音、順鉑或抗生素誘導的或年齡相關的聽力損失的有希望的預防性治療，目前針對此類聽力損失沒有食品和藥物管理局批準的藥物可用。

12、目前，有少數cdk2抑制劑處于早期臨床試驗階段。例如，抑制cdk1、cdk2、cdk5和cdk9的地那西利(mk-7965)正在與其他藥劑組合用于針對實體瘤和血液癌癥的臨床研發中；目前正在研究cyc065(其有效抑制cdk2、cdk3、cdk4、cdk9并適度抑制cdk1、cdk5和cdk7)用于治療難治性cll和其他癌癥；以及pf-06873600(其是具有針對其他cdk的活性的cdk2抑制劑)目前正在進行作為單一藥劑或與內分泌療法組合治療乳腺癌的臨床試驗。

13、作為抑制的替代方法，去除cdk2蛋白將消除cdk2活性以及cdk2的任何蛋白質相互作用或支架功能。因此，需要可以將cdk2募集到泛素連接酶并從而導致cdk2泛素化和蛋白酶體降解的雙功能分子。本披露滿足此需求及相關需求。

技術實現思路

1、在第一方面，提供了具有式(ia’)的化合物或其藥學上可接受的鹽：

2、

3、其中：

4、降解決定子是選自以下的e3連接酶配體：

5、(a)具有式(i)的基團：

6、

7、(b)具有式(ii)的基團：

8、

9、(c)具有式(iii)的基團：

10、

11、(d)具有式(iv)的基團：

12、

13、(e)具有式(v)的基團：

14、

15、????????????

16、以及

17、(f)具有式(vi)的基團：

18、

19、其中：

20、rx是氫、烷基、環烷基或烷基羰基氧基；

21、ya是ch或n；

22、za是鍵、-ch2-、-nh-、o或-nhc(o)-，其中-nhc(o)-的nh附接至ya；

23、具有式(i)的e3連接酶配體的環a是具有式(a)、(b)或(c)的基團：

24、

25、其中：

26、raa、rbb、rcc和rdd獨立地選自氫、烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基和氰基；

27、r4和r5獨立地是氫或烷基；或r4和r5與它們所附接的碳一起形成>c＝o；并且

28、r6是氫或烷基；

29、具有式(ii)的e3連接酶配體的環b是亞苯基、亞環胺基、5元或6元單環亞雜芳基或9元或10元稠合雙環亞雜芳基，其中每個亞雜芳基環含有一至三個氮環原子并且進一步地其中亞苯基、亞環胺基和每個亞雜芳基獨立地被獨立地選自氫、烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基和氰基的ree和rff取代；并且

30、x1、x2、x3和x4獨立地是鍵、-亞烷基-、-o-、-(o-亞烷基)-、-(亞烷基-o)-、-(nrgg-亞烷基)-、-(亞烷基-nrhh)-、-nh-、-n(烷基)-、-c(＝o)-、-nrjjc(＝o)-或-c(＝o)nrkk-，其中rgg、rhh、rjj和rkk獨立地是氫、烷基或環烷基，并且每個亞烷基任選地被一個或兩個氟取代；

31、ry是烷基、羥基烷基、環烷基或雜環基，其中環烷基和雜環基被選自氫、鹵素、氰基、烷基羰基和烷基羰基氨基的ra取代；并且

32、wa是鍵、o、s或亞烷基；

33、hy是亞環烷基、亞芳基、亞雜環基、雙環亞雜環基、螺亞雜環基、橋接亞雜環基或稠合亞雜環基，其中上述環中的每一個被獨立地選自氫、氘、烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、羥基和氰基的rb、rc和rd取代；

34、r是烷基、鹵素、鹵代烷基、環烷基或氰基；

35、q1是鍵、-o-或-n(r1)-，其中r1是氫或烷基；

36、q2是鍵或亞烷基；

37、環j是芳基、雜芳基、環烷基、螺環烷基、稠合環烷基、橋接環烷基、雜環基、螺雜環基、稠合雜環基或橋接雜環基，前提是當q1和q2是鍵，并且環j是雜芳基時，則環j的雜芳基不是被r1a、r2a、r3a和r4a取代的吡唑基和咪唑基；

38、r1a、r2a、r3a和r4a獨立地選自氫、氘、烷基、亞烷基、環烷基、環烷基烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基、烷氧基、氰基、羥基烷基、芳烷基、雜芳烷基、氨基、雜環基或雜環基烷基，其中環烷基、雜環基，以及環烷基烷基、芳烷基、雜芳烷基和雜環基烷基的環部分被獨立地選自氫、氘、烷基、鹵素、鹵代烷基、環烷基、氰基、羥基、氨基、烷氧基、酰基、氨基羰基和羧基的re、rf和rg取代；并且

39、l是-z1-z2-z3-z4-z5-z6-，其中：

40、z1是鍵、亞烷基、-c(o)nr-、-nr'(co)-、-s(o)2nr-、-nr's(o)2-、-(o-亞烷基)a-、-(亞烷基-o)a-、亞苯基、單環亞雜芳基或亞雜環基，其中每個環被獨立地選自氫、氘、烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基和鹵代烷氧基的rh和ri取代；

41、z2是鍵、亞烷基、亞炔基、-c(o)-、-c(o)n(r)-、-nr'(co)-、-(o-亞烷基)b-、-(亞烷基-o)b-、-o(ch2)7-、-o(ch2)8-、亞環烷基或-亞雜環基，其中每個環被獨立地選自氫、氘、烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基和鹵代烷氧基的rj和rk取代；

42、z3是鍵、亞烷基、亞炔基、-c(o)nr-、-nr'(co)-、-o-、-nr”-、-(o-亞烷基)c-、-(亞烷基-o)c-、亞環烷基、螺亞環烷基、亞苯基、單環亞雜芳基、亞雜環基、雙環亞雜環基、橋接亞雜環基、稠合亞雜環基、螺亞雜環基或11元至13元螺亞雜環基，其中每個環被獨立地選自氫、氘、烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基和鹵代烷氧基的rm和rn取代；

43、z4是鍵、亞烷基、亞炔基、-(亞烷基-nr”)-、-o-、-c(o)-、-nr”-、-(o-亞烷基)d-、-(亞烷基-o)d-、亞環烷基、螺亞環烷基、亞苯基、亞雜芳基、亞雜環基、稠合亞雜環基、橋接亞雜環基或螺亞雜環基，其中每個環被獨立地選自氫、氘、烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、羥基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的ro和rp取代；

44、z5是鍵、-亞烷基、-nr”-、-o-、-c(o)-、-s(o)2-、-nr’(co)-、-c(o)nr-、亞苯基、單環亞雜芳基或亞雜環基，其中每個環被獨立地選自氫、氘、烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基和鹵代烷氧基的rq和rr取代，并且

45、z6是鍵、亞烷基、-nr”-、-o-、-(亞烷基-o)-、-c(o)-、-s(o)2-、-nr'(co)-或-c(o)nr-；

46、其中每個r、r’和r”獨立地是氫或烷基，每個a、b、c和d獨立地是選自1至6的整數，并且-z1-、-z2-、-z3-、-z4-、-z5-和-z6-中的每個亞烷基被rs和rt取代，其中rs是氫和氘并且rt是氫、氘、鹵代烷基、羥基、烷氧基、氰基、環烷基、雜環基、芳基或單環雜芳基，其中環烷基、雜環基、芳基、單環雜芳基被一個或兩個獨立地選自氫、烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基或氰基的取代基取代；前提是-z1-z2-z3-z4-z5-z6-中的至少一個不是鍵。

47、通常，具有式(ia’)的化合物比cdk1更選擇性地抑制cdk2。因此，在第二方面，提供了治療患者(優選需要此種治療的患者)中由cdk2介導的疾病的方法，該方法包括向該患者(優選需要此種治療的患者)施用治療有效量的具有式(ia’)的化合物(或本文所述的其任一實施例)或其藥學上可接受的鹽。在第二方面的第一實施例中，疾病是癌癥。在第二方面的第二子實施例中，疾病是選自以下的癌癥：肺癌(例如，腺癌、小細胞肺癌和/或非小細胞肺癌、小細胞性癌和非小細胞性癌、支氣管癌、支氣管腺瘤、胸膜肺母細胞瘤)、皮膚癌(例如，黑色素瘤、鱗狀細胞癌、卡波西肉瘤和/或默克爾細胞皮膚癌)、膀胱癌、乳腺癌、宮頸癌、結直腸癌、小腸癌、結腸癌、直腸癌、肛門癌、子宮內膜癌、胃部癌癥、頭頸癌(例如，喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇癌和口腔癌)、肝癌(例如，肝細胞癌和/或膽管細胞癌)、卵巢癌、前列腺癌、睪丸癌、子宮癌、食道癌、膽囊癌、胰腺癌(例如，胰腺外分泌癌)、胃癌、甲狀腺癌和甲狀旁腺癌。在第二方面的第三實施例中，癌癥是那些通過cdk2介導的機制對cdk4/6抑制劑具有耐藥性的癌癥。在第二方面的第四實施例中，治療有效量的具有式(ia’)的化合物或其藥學上可接受的鹽以藥物組合物形式施用。

48、在第三方面，提供了治療噪音、順鉑、抗生素誘導的或年齡相關的聽力損失的方法，該方法包括向患者(優選地，需要此種治療的患者)施用治療有效量的具有式(ia’)的化合物(或本文所述的其任一實施例)或其藥學上可接受的鹽。在一些實施例中，當與年齡匹配的對照相比時，聽力損失量減少。在一些實施例中，當與年齡匹配的對照相比時，聽力損失得到預防。

49、在第四方面，提供了一種藥物組合物，其包含具有式(ia’)的化合物(或本文所述的其任一實施例)或其藥學上可接受的鹽；以及藥學上可接受的賦形劑。

50、在第五方面，提供了具有式(ia’)的化合物(或本文所述的其任一實施例)或其藥學上可接受的鹽，用作藥物。在一個實施例中，具有式(ia’)的化合物(以及本文所述的其任一實施例)或其藥學上可接受的鹽可用于治療上述第二方面中披露的一種或多種疾病。

51、在第六方面，提供了具有式(ia’)的化合物或其藥學上可接受的鹽(和本文所披露的其任一實施例)在制造用于治療患者的疾病的藥物中的用途，其中cdk2的活性促成該疾病的病理學和/或癥狀。在一個實施例中，疾病是上述第二方面中所披露的疾病中的一種或多種。

52、在第七方面，提供了一種通過泛素蛋白酶體途徑降解cdk2的方法，該方法包括使cdk2與具有式(ia’)的化合物(或本文所述的其任一實施例)或其藥學上可接受的鹽接觸；或者使cdk2與包含具有式(ia’)的化合物(或本文所述的其任一實施例)或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的賦形劑的藥物組合物接觸。在一些或任一實施例中，cdk2在細胞中或在患者體內降解。

53、在涉及治療癌癥的上述方面，提供了進一步的實施例，包括將具有式(ia’)的化合物或其藥學上可接受的鹽(或本文所披露的其任一實施例)與至少一種另外的抗癌劑組合施用。當使用組合療法時，可以同時地或依序地施用這些藥劑。