本公開整體涉及化學、分子生物學和基因工程領域，包括寡核苷酸和核酸部分和可用于穩定寡核苷酸的分子，以及寡核苷酸和核酸部分和分子的合成和使用。

背景技術：

1、rnai在體內的有效基因沉默需要通過argonaute蛋白識別和結合sirna引導鏈的5'-磷酸。已經證明，5'-e-乙烯基-膦酸酯5'-(e)-vp的摻入增加了sirna的積累，延長了沉默的持續時間，并且保護sirna免受5'-3'-外切核酸酶的影響。acs?chem.biol.2013,8:71402-1406。結構研究表明，人argonaute-2(hago-2)的mid結構域中的5'結合位點能夠調節關鍵結合殘基以補償由經修飾的核苷酸引入的變化。nucleic?acids?res.2017,45:63528-3536。

2、對于5'-(e)-vp的替代物仍然存在很高的尚未滿足的需求。

技術實現思路

1、因此，對于5'-(e)-vp的替代物存在尚未滿足的需求。本發明通過提供5'-(e)-vp的新型替代物滿足了這種需求。

2、在一般方面，本公開涉及由式(ia)或(ib)表示的化合物：

3、

4、其中：x選自3元至5元環烷基、-chch-、3元至5元雜環和-chr3chr3-；y選自o或nr'；r'為抗衡離子、h或保護基團；z選自h、抗衡離子、活化基團和寡核苷酸；a和連接的虛線為任選的，并且當存在時，a選自o、s和cr4r4；b為核堿基；每個r獨立地選自寡核苷酸、抗衡離子、h和保護基團，諸如c1-c5烷基和pom或c1-c5烷基；每個r1和r2獨立地選自h、f、oh和任選取代的o-烷基，或者r1和r2形成任選取代的氧環丁烯；每個r3獨立地選自c1-c3烷基；每個r4獨立地選自h、f和c1-c5烷基；r5和r6中的一者為xp(o)(or)2并且另一者為h；條件是當a為o時，則x不為-chch-，并且當x為環丙基時，則a或y中的至少一者不為o。在一些實施方案中，當a存在并且x選自3元至5元環烷基、-chch-、3元至5元雜環和-chr3chr3-時，則r1和r2不各自為h。

5、在一些實施方案中，由式(ia)和(ib)的化合物表示的化合物由以下表示：

6、

7、在一些實施方案中，式(ia)和(ib)的化合物由以下表示：

8、

9、在一些實施方案中，式(ia)的化合物由以下表示：

10、在一些實施方案中，x為環丁基。在一些實施方案中，環丁基由以下表示：

11、其中虛線表示與相鄰原子的連接點。在一些實施方案中，x為-chr3chr3-，并且r3為亞甲基。在一些實施方案中，x選自以下：

12、其中虛線表示與相鄰原子的連接點。在一些實施方案中，x為選自以下的3元至5元雜環：

13、

14、其中虛線表示與相鄰原子的連接點。在一些實施方案中，r2為任選取代的氧環丁烯。在一些實施方案中，x為-chch-。在一些實施方案中，y為o。在一些實施方案中，z為活化基團。在一些實施方案中，活化基團由以下表示：

15、其中虛線表示與相鄰原子的連接點。在一些實施方案中，z為寡核苷酸。在一些實施方案中，寡核苷酸為rna的反義鏈，優選為sirna的反義鏈。在一些實施方案中，寡核苷酸的5'端與y連接。在一些實施方案中，a為o。在一些實施方案中，a為ch2或chf。在一些實施方案中，x為-chch-。在一些實施方案中，b為尿嘧啶或胸腺嘧啶。在一些實施方案中，r1為h并且r2為ome、oet、moe或f。在一些實施方案中，r為保護基團，諸如pom、et，并且z為活化基團。在一些實施方案中，r為h并且z為寡核苷酸。在其他實施方案中，r和z各自為寡核苷酸，例如，本公開的化合物不在寡核苷酸的末端。在一些實施方案中，r5為xp(o)(or)2。在其他實施方案中，r6為xp(o)(or)2。

16、在一些實施方案中，化合物選自：

17、

18、或表中的化合物，其中所述核堿基為胸腺嘧啶或胞嘧啶。在一些實施方案中，r2為-ome。在一些實施方案中，r為et并且z為活化基團。在一些實施方案中，r為h或抗衡離子并且z為寡核苷酸。

19、根據以下公開內容，包括本發明的詳細描述和其優選的實施方案以及所附權利要求書，本發明的其他方面、特征和優點將顯而易見。

技術特征：

1.一種由式(ia)或(ib)表示的化合物：

2.根據權利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(ia)并由以下表示：

3.根據權利要求1或2所述的化合物，其中x為環丁基。

4.根據權利要求3所述的化合物，其中所述環丁基由以下表示：

5.根據權利要求1或2所述的化合物，其中x為-chr3chr3-，并且r3為亞甲基。

6.根據權利要求5所述的化合物，其中x選自以下：

7.根據權利要求1或2所述的化合物，其中x為選自以下的3元至5元雜環：

8.根據權利要求1所述的化合物，其中所述式(ia)和(ib)的化合物由以下表示：

9.根據權利要求1或2所述的化合物，其中r2為任選取代的氧環丁烯。

10.根據權利要求9所述的化合物，其中x為-chch-。

11.根據權利要求1至10中任一項所述的化合物，其中y為o。

12.根據權利要求1至11中任一項所述的化合物，其中z為活化基團。

13.根據權利要求12所述的化合物，其中所述活化基團由以下表示：

14.根據權利要求1至11中任一項所述的化合物，其中z為寡核苷酸。

15.根據權利要求14所述的化合物，其中所述寡核苷酸為rna的反義鏈，優選為sirna的反義鏈。

16.根據權利要求14或15所述的化合物，其中所述寡核苷酸的5'端與y連接。

17.根據權利要求1至16中任一項所述的化合物，其中a為o。

18.根據權利要求1至16中任一項所述的化合物，其中a為ch2或chf。

19.根據權利要求18所述的化合物，其中x為-chch-。

20.根據權利要求1至19中任一項所述的化合物，其中b為尿嘧啶或胸腺嘧啶。

21.根據權利要求1至17中任一項所述的化合物，其中r1為h并且r2為ome、oet、moe或f。

22.根據權利要求1至21中任一項所述的化合物，其中r為保護基團，諸如pom、et，并且z為活化基團。

23.根據權利要求1至21中任一項所述的化合物，其中r為h并且z為寡核苷酸。

24.根據權利要求1所述的化合物，所述化合物選自：

25.根據權利要求24所述的化合物，其中r2為-ome。

26.根據權利要求24或25所述的化合物，其中r為et并且z為活化基團。

27.根據權利要求24或25所述的化合物，其中r為h或抗衡離子并且z為寡核苷酸。

技術總結
本公開包括具有穩定的磷酸部分的寡核苷酸和核酸組合物。式(Ia)和式(Ib)，其中：X選自3元至5元環烷基、?CHCH?、3元至5元雜環和?CH3CH3?。

技術研發人員：M·普哈維克,Y·金,M·拉姆西桑,R·德斯亞萊斯,F·H·盧特
受保護的技術使用者：詹森生物科技公司
技術研發日：
技術公布日：2025/4/24