本發明涉及具有glp-1受體激動劑活性、作為glp-1受體相關疾病的治療或預防劑有用的化合物或其制藥上可接受的鹽，以及含有它們的藥物組合物，特別是非胰島素依賴性糖尿病(2型糖尿病)或肥胖癥的預防劑和/或治療劑。

背景技術：

1、胰高血糖素樣肽-1(glp-1：glucagon-like?peptide-1)是腸內l細胞響應食物攝取而分泌的腸降血糖素激素。已知glp-1通過glp-1受體表現出促進葡萄糖依賴性胰島素分泌、胰高血糖素分泌減少、胃內容物排空延遲、食欲降低等作用。迄今為止，對glp-1受體的激動劑在糖尿病治療或肥胖癥治療中的使用進行了研究(非專利文獻1、2)。作為代表性的激動劑，已知人glp-1的類似制劑即利拉魯肽，但已知顯示出強的hba1c降低作用和體重降低。由于這樣的有吸引力的效果，多種glp-1類似物制劑作為糖尿病治療藥或肥胖癥治療藥而被實際使用。然而，這些glp-1類似物制劑由于缺乏口服吸收性而大部分作為注射劑出售。因此，期待開發可口服給藥的glp-1受體激動劑。具體而言，通過利用吸收促進劑口服吸收作為glp-1類似物的索馬魯肽的方法(專利文獻1)已經被實際使用，但是需要改善生物利用度等藥物特性。另外，作為非肽性的glp-1受體激動劑，已經嘗試了多種小分子藥物的研制(專利文獻2～58)。專利文獻2～42、44～55和57中實質上公開的化合物具有與本發明化合物不同的結構。另一方面，專利文獻43、56和58中公開的化合物是結構上與本技術發明化合物接近的化合物。

2、現有技術文獻

3、專利文獻

4、專利文獻1：國際公開第2012/080471號，

5、專利文獻2：國際公開第2009/111700號，

6、專利文獻3：國際公開第2010/114824號，

7、專利文獻4：國際公開第2018/056453號，

8、專利文獻5：國際公開第2018/109607號，

9、專利文獻6：國際公開第2019/239319號，

10、專利文獻7：國際公開第2019/239371號，

11、專利文獻8：國際公開第2020/103815號，

12、專利文獻9：國際公開第2020/207474號，

13、專利文獻10：國際公開第2020/263695號，

14、專利文獻11：國際公開第2021/018023號，

15、專利文獻12：國際公開第2021/081207號，

16、專利文獻13：國際公開第2021/096284號，

17、專利文獻14：國際公開第2021/096304號，

18、專利文獻15：國際公開第2021/112538號，

19、專利文獻16：國際公開第2021/155841號，

20、專利文獻17：國際公開第2021/160127號，

21、專利文獻18：國際公開第2021/187886號，

22、專利文獻19：中國專利申請公開第113493447號說明書，

23、專利文獻20：國際公開第2021/197464號，

24、專利文獻21：國際公開第2021/219019號，

25、專利文獻22：中國專利申請公開第113480534號說明書，

26、專利文獻23：國際公開第2021/244645號，

27、專利文獻24：國際公開第2021/249492號，

28、專利文獻25：國際公開第2021/242817號，

29、專利文獻26：中國專利申請公開第113773310號說明書，

30、專利文獻27：中國專利申請公開第113816948號說明書，

31、專利文獻28：中國專利申請公開第113801136號說明書，

32、專利文獻29：國際公開第2021/254470號，

33、專利文獻30：國際公開第2021/259309號，

34、專利文獻31：國際公開第2022/028572號，

35、專利文獻32：國際公開第2022/031994號，

36、專利文獻33：國際公開第2022/040600號，

37、專利文獻34：國際公開第2022/042691號，

38、專利文獻35：國際公開第2022/078380號，

39、專利文獻36：國際公開第2022/078152號，

40、專利文獻37：國際公開第2022/078407號，

41、專利文獻38：國際公開第2022/109182號，

42、專利文獻39：國際公開第2022/111624號，

43、專利文獻40：國際公開第2022/116693號，

44、專利文獻41：中國專利申請公開第114478497號說明書，

45、專利文獻42：中國專利申請公開第114716423號說明書，

46、專利文獻43：國際專利申請第jp2022/13362號，

47、專利文獻44：國際公開第2022/068772號，

48、專利文獻45：國際公開第2022/184849號，

49、專利文獻46：國際公開第2022/192428號，

50、專利文獻47：國際公開第2022/192430號，

51、專利文獻48：國際公開第2022/199458號，

52、專利文獻49：國際公開第2022/199661號，

53、專利文獻50：國際公開第2022/219495號，

54、專利文獻51：國際公開第2022/225914號，

55、專利文獻52：國際公開第2022/225941號，

56、專利文獻53：國際公開第2022/228490號，

57、專利文獻54：國際公開第2022/246019號，

58、專利文獻55：國際公開第2022/268152號，

59、專利文獻56：中國專利申請公開第115594669號說明書，

60、專利文獻57：美國專利申請公開第20220396569號，

61、專利文獻58：國際公開第2023/138684號。

62、非專利文獻

63、非專利文獻1：lancet?374，1606-1616(2009)，

64、非專利文獻2：clin.invest.2，59-72(2012)。

技術實現思路

1、發明所要解決的課題

2、本發明的目的在于提供具有glp-1受體激動劑活性、作為glp-1受體相關疾病的治療或預防劑有用的化合物或其制藥上可接受的鹽，以及含有它們的藥物組合物，特別是非胰島素依賴性糖尿病(2型糖尿病)或肥胖癥的預防劑和/或治療劑。

3、解決課題的手段

4、本發明涉及以下內容。

5、[1]用式(i)表示的化合物或其制藥上可接受的鹽：

6、[化學式1]

7、

8、式中，

9、a1為c(r1)或n；

10、r1為氫原子或鹵素；

11、r8為氫原子、鹵素、烷基氧基或者可被鹵素或烷基取代的5～6元的芳族雜環式基團；

12、b1為ch或n；

13、r10為氫原子、氰基、氟原子、氯原子、甲基、二氟甲基或三氟甲基；

14、r3為可被取代基組f取代的苯基、可被取代基組f取代的5～6元的芳族雜環式基團、可被取代基組f取代的雙環性9～10元的芳族雜環式基團或可被取代基組f取代的5～12元的非芳族雜環式基團，

15、取代基組f：鹵素、氰基、烷基、鹵代烷基、烷基氧基和鹵代烷基氧基；

16、但是，(i)在r10為氯原子的情況下，b1為n，

17、(ii)在r10為三氟甲基的情況下，r3為可被取代基組f取代的5元的芳族雜環式基團、可被取代基組f取代的雙環性9～10元的芳族雜環式基團或可被取代基組f取代的5～12元的非芳族雜環式基團，或r8為可被鹵素或烷基取代的5～6元的芳族雜環式基團，和

18、(iii)以下化合物除外：

19、[化學式2]

20、和

21、[2]根據[1]所述的化合物或其制藥上可接受的鹽，其中r10為氫原子、氰基、氟原子、氯原子、甲基或二氟甲基。

22、[3]根據[1]或[2]所述的化合物或其制藥上可接受的鹽，其中r3為以下基團：

23、[化學式3]

24、

25、式中，w為n或cr15；

26、r11為氫原子、鹵素、氰基、烷基、鹵代烷基、烷基氧基或鹵代烷基氧基；

27、r12和r13各自獨立地為氫原子或鹵素；

28、r14和r15各自獨立地為氫原子、鹵素、氰基、烷基、鹵代烷基、烷基氧基或鹵代烷基氧基；

29、r11和r12可一起形成可被取代基組f取代的5元的芳族雜環或可被取代基組f取代的5～7元非芳族雜環，

30、r11和r13可一起形成可被取代基組f取代的5元的芳族雜環或可被取代基組f取代的5～7元非芳族雜環，

31、r13和r14可一起形成可被取代基組f取代的5元的芳族雜環或可被取代基組f取代的5～7元非芳族雜環。

32、[4]根據[1]～[3]中任一項所述的化合物或其制藥上可接受的鹽，其中r3為以下任一基團：

33、[化學式4]

34、

35、式中，r4各自獨立地為鹵素、氰基、烷基、鹵代烷基、烷基氧基或鹵代烷基氧基。

36、[5]根據[4]所述的化合物或其制藥上可接受的鹽，其中r4各自獨立地為氟原子、氯原子、氰基、甲基、甲氧基或二氟甲氧基。

37、[6]根據[1]～[5]中任一項所述的化合物或其制藥上可接受的鹽，其中r10為氯原子或二氟甲基。

38、[7]根據[1]～[6]中任一項所述的化合物或其制藥上可接受的鹽，其中r10為二氟甲基。

39、[8]根據[1]～[6]中任一項所述的化合物或其制藥上可接受的鹽，其中r10為氯原子，b1為n。

40、[9]根據[1]和[3]～[5]中任一項所述的化合物或其制藥上可接受的鹽，其中r10為三氟甲基，

41、r3為可被取代基組f取代的5元的芳族雜環式基團、可被取代基組f取代的雙環性9～10元的芳族雜環式基團或可被取代基組f取代的雙環性8～11元的非芳族雜環式基團。

42、[10]根據[1]和[3]～[5]中任一項所述的化合物或其制藥上可接受的鹽，其中r10為三氟甲基，

43、r8為可被鹵素或烷基取代的5～6元的芳族雜環式基團。

44、[11]用式(ii)表示的化合物或其制藥上可接受的鹽：

45、[化學式5]

46、

47、式中，

48、q為取代或未取代的苯環或者取代或未取代的5～6元的芳族雜環；

49、r2為取代或未取代的烷基或者取代或未取代的非芳族雜環式基團；

50、-l-為用下式表示的基團：

51、[化學式6]

52、

53、式中，

54、b1為ch或n，

55、b2為c(r9)或n，

56、r9為氫原子或與r13a一起形成-o-或-ch2-o-，

57、b3為ch或n，

58、r10a為氫原子或取代或未取代的烷基，

59、r10b為氫原子、氰基、鹵素或取代或未取代的烷基，

60、-l1-為亞烷基，

61、x為s、nh或ch2，

62、r13a可為氫原子或與r9一起形成-o-或-ch2-o-，

63、r13b為氫原子或者取代或未取代的烷基；

64、r3為可被取代基組f取代的苯基、可被取代基組f取代的5～6元的芳族雜環式基團、可被取代基組f取代的雙環性9～10元的芳族雜環式基團或可被取代基組f取代的5～12元的非芳族雜環式基團，

65、取代基組f：鹵素、氰基、烷基、鹵代烷基、烷基氧基和鹵代烷基氧基；

66、但是，(i)在-l-為用(d)表示的基團時，q為被取代或未取代的芳族雜環式基團取代的苯環、被取代或未取代的芳族雜環式基團取代的6元的芳族雜環或者取代或未取代的5元的芳族雜環，和

67、(ii)以下化合物除外：

68、[化學式7]

69、

70、[12]根據[11]所述的化合物或其制藥上可接受的鹽，其中r3為以下基團：

71、[化學式8]

72、

73、式中，w為n或cr15；

74、r11為氫原子、鹵素、氰基、烷基、鹵代烷基、烷基氧基或鹵代烷基氧基；

75、r12和r13各自獨立地為氫原子或鹵素；

76、r14和r15各自獨立地為氫原子、鹵素、氰基、烷基、鹵代烷基、烷基氧基或鹵代烷基氧基；

77、r11和r12可一起形成可被取代基組f取代的5元的芳族雜環或可被取代基組f取代的5～7元非芳族雜環，

78、r11和r13可一起形成可被取代基組f取代的5元的芳族雜環或可被取代基組f取代的5～7元非芳族雜環，

79、r13和r14可一起形成可被取代基組f取代的5元的芳族雜環或可被取代基組f取代的5～7元非芳族雜環。

80、[13]根據[11]或[12]所述的化合物或其制藥上可接受的鹽，其中r3為以下任一基團：

81、[化學式9]

82、

83、式中，r4各自獨立地為鹵素、氰基、烷基、鹵代烷基、烷基氧基或鹵代烷基氧基。

84、[14]根據[13]所述的化合物或其制藥上可接受的鹽，其中r4各自獨立地為氟原子、氯原子、氰基、甲基、甲氧基或二氟甲氧基。

85、[15]根據[11]～[14]中任一項所述的化合物或其制藥上可接受的鹽，其中q為以下任一基團：

86、[化學式10]

87、

88、式中，

89、a2為c(r5)或n；

90、a3為c(r6)或n；

91、a4為c(r7)或n；

92、r5、r6和r7各自獨立地為氫原子、鹵素、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的芳族雜環式基團或者取代或未取代的非芳族碳環式基團；

93、a5為c(r9)或n；

94、r9為氫原子、鹵素、氰基、取代或未取代的烷基或者取代或未取代的烷基氧基。

95、[16]根據[15]所述的化合物或其制藥上可接受的鹽，其中(i)a2為c(r5)、a3為c(r6)且a4為c(r7)，或

96、(ii)a2為n、a3為c(r6)且a4為c(r7)，或

97、(iii)a2為c(r5)、a3為c(r6)且a4為n，或

98、(iv)a2為n、a3為c(r6)且a4為n。

99、[17]根據[16]所述的化合物或其制藥上可接受的鹽，其中(i)a2為c(r5)、a3為c(r6)且a4為c(r7)，或

100、(ii)a2為n、a3為c(r6)且a4為c(r7)。

101、[18]根據[15]～[17]中任一項所述的化合物或其制藥上可接受的鹽，其中r5、r6和r7各自獨立地為氫原子、鹵素、烷基或烷基氧基。

102、[19]根據[15]～[17]中任一項所述的化合物或其制藥上可接受的鹽，其中r5為氫原子或鹵素，r6為氫原子，r7為氫原子、鹵素、烷基氧基或甲基吡唑基。

103、[20]根據[11]～[19]中任一項所述的化合物或其制藥上可接受的鹽，其中-l-為以下基團：

104、[化學式11]

105、

106、[21]根據[20]所述的化合物或其制藥上可接受的鹽，其中-l-為以下基團：

107、[化學式12]

108、

109、[21-1]根據[20]所述的化合物或其制藥上可接受的鹽，其中-l-為以下基團：

110、[化學式13]

111、

112、[22]根據[21]所述的化合物或其制藥上可接受的鹽，其中-l-為以下基團：

113、[化學式14]

114、

115、[23]根據[11]～[21]、[21-1]和[22]中任一項所述的化合物或其制藥上可接受的鹽，其中r2為氧雜環丁烷基甲基。

116、[24]藥物組合物，其含有根據[1]～[21]、[21-1]、[22]和[23]中任一項所述的化合物或其制藥上可接受的鹽。

117、[25]根據[24]所述的藥物組合物，其為glp-1受體激動劑。

118、[26]glp-1受體相關疾病的治療和/或預防方法，其特征在于給藥根據上述[1]～[21]、[21-1]、[22]和[23]中任一項所述的化合物或其制藥上可接受的鹽。

119、[27]根據上述[1]～[21]、[21-1]、[22]和[23]中任一項所述的化合物或其制藥上可接受的鹽的用途，其用于制造glp-1受體相關疾病的治療和/或預防劑。

120、[28]根據上述[1]～[21]、[21-1]、[22]和[23]中任一項所述的化合物或其制藥上可接受的鹽，其用于在glp-1受體相關疾病的治療和/或預防中使用。

121、發明的效果

122、本發明所涉及的化合物具有glp-1受體激動劑作用，作為glp-1受體相關疾病、特別是非胰島素依賴性糖尿病(2型糖尿病)或肥胖癥的預防劑和/或治療劑有用。