本發(fā)明涉及醫(yī)藥，尤其是涉及一種α-酮亮氨酸鈣及其中間體的綠色合成方法。

背景技術(shù)：

1、復方a-酮酸片為復方制劑，含4種酮氨基酸鈣、1種羥氨基酸鈣和5種氨基酸，主要用于配合低蛋白飲食，預(yù)防和治療因慢性腎功能不全(慢性腎衰竭)而造成蛋白質(zhì)代謝失調(diào)引起的損害，能一定程度上減緩腎病的進展。

2、α-酮亮氨酸鈣是復方a-酮酸片的主要成分之一，其結(jié)構(gòu)式如下：

3、

4、文獻1(igarashi?m,midorikawa?h.syntheses?ofα-keto?amides?and?acidsfrom?ethyl?alkylidenecyanoacetates1[j].journal?of?organic?chemistry,1963,28:3088-3092.doi:10.1021/jo01046a038.)公開了一種制備α-酮亮氨酸的路線：以氰乙酸乙酯和異丁醛為起始物，經(jīng)knoevenagel-cope反應(yīng)制得2-亞異丁基氰乙酸乙酯，而后經(jīng)氧化、水解反應(yīng)制得α-酮亮氨酸。此反應(yīng)路線包括6個步驟，且操作復雜，起始物氰乙酸乙酯毒性大，氧化反應(yīng)使用雙氧水不利于安全生產(chǎn)，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

5、文獻2(花錦秀,鄒建忠,張征林.海因法合成幾種α-酮酸鹽[j].化工時刊,2007,21(12):4.doi:10.3969/j.issn.1002-154x.2007.12.002.)公開了一種制備α-酮亮氨酸鈣的路線(海因法)：以海因和異丁醛為起始物，經(jīng)過縮合反應(yīng)制得5-亞異丁基海因，而后經(jīng)水解、酸化反應(yīng)制得α-酮亮氨酸，并進一步制得α-酮亮氨酸鈣。此反應(yīng)路線僅包括4個步驟，且操作簡單，起始物易得且毒性小，不涉及危險反應(yīng)，但水解反應(yīng)生成雜質(zhì)多且收率低，仍需要進一步改進和優(yōu)化。

6、中國專利cn102030631a公開了一種制備α-酮亮氨酸鈣的路線：以甘氨酸和異丁醛為起始物，經(jīng)過環(huán)合反應(yīng)制得4-亞異丁基-2-甲基二氫噁唑酮，而后經(jīng)過管道反應(yīng)器高溫水解(120-180℃)和甲醇/水重結(jié)晶制得α-酮亮氨酸鈣。此反應(yīng)路線僅包括4個步驟，起始物易且毒性小，但高溫和長停留時間的反應(yīng)條件，產(chǎn)業(yè)化實施難度較大。

7、相比文獻1和中國專利cn102030631a，文獻2避免了毒性大物料使用和高危高難度反應(yīng)實施，改進空間較大，其它現(xiàn)有技術(shù)主要集中在文獻2海因法的改進。

8、中國專利cn104058954a公開了一種在水相中制備酮亮氨酸鈣的綠色工藝：以異亞丁基海因和氯化鈣水溶液作為原料，以水作為溶劑，其步驟為：將異亞丁基海因在水和工業(yè)液堿中加熱回流水解，滴加氯化鈣水溶液，過濾收集濾液，濾液降溫，鹽酸酸化，真空氮氣置換，加入液堿進行堿化，降溫，滴加氯化鈣水溶液成鈣鹽，降溫，過濾得粗品，然后將粗品在純化水中精制，得到酮亮氨酸鈣精制品。該制備工藝兩次調(diào)節(jié)反應(yīng)體系的ph，步驟繁瑣。

9、中國專利cn102079714a公開了一種連續(xù)多級逆流液液萃取與減壓精餾集成分離α-酮亮氨酸和水的方法：首先以萃取劑對10％的α-酮亮氨酸水溶液進行多級逆流液液萃取，萃取分離后，液液萃取塔底水相送至水處理塔，水處理塔塔頂溶劑循環(huán)使用，水處理塔塔底水送至廢水池，液液萃取塔頂萃取相為萃取劑和α-酮亮氨酸的混合液，送至連續(xù)減壓精餾塔處理，連續(xù)減壓精餾塔塔底得到質(zhì)量含量82.7％的α-酮亮氨酸，α-酮亮氨酸得率達到93％，減壓精餾塔塔頂溶劑循環(huán)使用。該方法中的萃取步驟仍然使用有機溶劑，三廢處理難度大。

10、有鑒于此，為解決現(xiàn)有技術(shù)培養(yǎng)方法的不足，本發(fā)明提供一種α-酮亮氨酸鈣及其中間體的綠色合成方法。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的是提供一種α-酮亮氨酸鈣及其中間體的綠色合成方法，該綠色合成方法以5-亞異丁基海因為起始物，可以制備得到高純度(hplc純度＞99.9％)、高收率(兩步總收率＞68％)的α-酮亮氨酸鈣，并且整個反應(yīng)過程都在水中進行，無任何有機溶劑，綠色環(huán)保，有效避免了對環(huán)境產(chǎn)生的三廢污染問題，實施簡單，可連續(xù)化操作，適合工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。

2、為實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明技術(shù)方案如下：

3、一種α-酮亮氨酸鈣及其中間體的綠色合成方法，包括以下步驟：

4、(1)將5-亞異丁基海因、堿、水混合進行水解反應(yīng)，得到α-酮亮氨酸鹽的堿性溶液；

5、(2)將α-酮亮氨酸鹽的堿性溶液與酸混合調(diào)節(jié)ph，然后蒸餾得到α-酮亮氨酸水溶液；

6、(3)將α-酮亮氨酸水溶液與鈣鹽反應(yīng)，得到α-酮亮氨酸鈣。

7、優(yōu)選地，所述5-亞異丁基海因、堿、鈣鹽的摩爾比為1：1.9-3：0.4-0.5。

8、優(yōu)選地，步驟(1)中，所述堿選自氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鈣、氫氧化鉀中的任意一種。

9、進一步優(yōu)選地，步驟(1)中，所述堿為氫氧化鈉。

10、更進一步優(yōu)選地，步驟(1)中，所述氫氧化鈉的質(zhì)量濃度為170-180g/l。

11、優(yōu)選地，步驟(1)中，所述水解反應(yīng)的溫度為90-95℃。

12、優(yōu)選地，步驟(1)中，所述水解反應(yīng)的時間為1-3h。

13、優(yōu)選地，步驟(1)還包括水解反應(yīng)后的降溫步驟。

14、進一步優(yōu)選地，步驟(1)的具體過程如下：將5-亞異丁基海因、堿、水混合進行水解反應(yīng)，水解反應(yīng)完畢后降溫至20-30℃，得到α-酮亮氨酸鹽的堿性溶液。

15、優(yōu)選地，步驟(2)中，所述酸選自鹽酸、硝酸、硫酸中的任意一種。

16、進一步優(yōu)選地，步驟(2)中，所述酸為鹽酸。

17、優(yōu)選地，步驟(2)中，所述調(diào)節(jié)ph至0.5-2.0。

18、優(yōu)選地，步驟(2)中，所述蒸餾的溫度為40-50℃；蒸餾的真空度為-0.08～-0.1mpa。

19、優(yōu)選地，步驟(3)中，所述鈣鹽選自氯化鈣、醋酸鈣、氫氧化鈣中的任意一種。

20、優(yōu)選地，步驟(3)中，所述鈣鹽為鈣鹽水溶液或鈣鹽懸濁液。

21、進一步優(yōu)選地，步驟(3)中，所述鈣鹽水溶液或鈣鹽懸濁液的摩爾濃度為1.1-1.5mol/l。

22、本發(fā)明的有益效果為：

23、因α-酮亮氨酸鹽的堿性溶液的雜質(zhì)多且堿性大，不處理無法得到純度合格的α-酮亮氨酸鈣。與兩次調(diào)酸或進行萃取的處理方式相比，本發(fā)明采用調(diào)酸后蒸餾的方式進行除雜，能夠有效提高α-酮亮氨酸鈣的純度。

技術(shù)特征：

1.一種α-酮亮氨酸鈣及其中間體的綠色合成方法，其特征在于，包括以下步驟：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的綠色合成方法，其特征在于，所述5-亞異丁基海因、堿、鈣鹽的摩爾比為1：1.9-3：0.4-0.5。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的綠色合成方法，其特征在于，步驟(1)中，所述堿選自氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鈣、氫氧化鉀中的任意一種。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的綠色合成方法，其特征在于，步驟(1)中，所述堿為氫氧化鈉。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的綠色合成方法，其特征在于，步驟(1)中，所述氫氧化鈉的質(zhì)量濃度為170-180g/l。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的綠色合成方法，其特征在于，步驟(1)中，所述水解反應(yīng)的溫度為90-95℃。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的綠色合成方法，其特征在于，步驟(1)中，所述水解反應(yīng)的時間為1-3h。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的綠色合成方法，其特征在于，步驟(1)還包括水解反應(yīng)后的降溫步驟。

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的綠色合成方法，其特征在于，步驟(1)的具體過程如下：將5-亞異丁基海因、堿、水混合進行水解反應(yīng)，水解反應(yīng)完畢后降溫至20-30℃，得到α-酮亮氨酸鹽的堿性溶液。

10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的綠色合成方法，其特征在于，步驟(2)中，所述酸選自鹽酸、硝酸、硫酸中的任意一種。

11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的綠色合成方法，其特征在于，步驟(2)中，步驟(2)中，所述酸為鹽酸。

12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的綠色合成方法，其特征在于，步驟(2)中，所述調(diào)節(jié)ph至0.5-2.0。

13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的綠色合成方法，其特征在于，步驟(2)中，所述蒸餾的溫度為40-50℃；蒸餾的真空度為-0.08～-0.1mpa。

14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的綠色合成方法，其特征在于，步驟(3)中，所述鈣鹽選自氯化鈣、醋酸鈣、氫氧化鈣中的任意一種。

15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的綠色合成方法，其特征在于，步驟(3)中，所述鈣鹽為鈣鹽水溶液或鈣鹽懸濁液。

16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的綠色合成方法，其特征在于，步驟(3)中，所述鈣鹽水溶液或鈣鹽懸濁液的摩爾濃度為1.1-1.5mol/l。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了一種α?酮亮氨酸鈣及其中間體的綠色合成方法，涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。所述綠色合成方法包括以下步驟：(1)將5?亞異丁基海因、堿、水混合進行水解反應(yīng)，得到α?酮亮氨酸鹽的堿性溶液；(2)將α?酮亮氨酸鹽的堿性溶液與酸混合調(diào)節(jié)pH，然后蒸餾得到α?酮亮氨酸水溶液；(3)將α?酮亮氨酸水溶液與鈣鹽反應(yīng)，得到α?酮亮氨酸鈣。與兩次調(diào)酸或進行萃取的處理方式相比，本發(fā)明采用調(diào)酸后蒸餾的方式進行除雜，能夠有效提高α?酮亮氨酸鈣的純度。

技術(shù)研發(fā)人員：蘇明明,姜橋,王振剛,張曾兵,王俊峰,侯西成
受保護的技術(shù)使用者：河北天成藥業(yè)股份有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/4/28