本發明屬于醫藥中間體的制備，具體涉及一種2-氨基-5-硝基苯酚雜質的制備方法。

背景技術：

1、2-氨基-5-硝基苯酚是一種重要的有機中間體，在醫藥、染料、煙草、橡膠等領域具有廣泛的應用，尤其是治療乳腺癌藥物來那替尼重要的有機中間體。來那替尼最早由美國wyeth(惠氏公司)研發，2014年7月，來那替尼的ⅲ期臨床試驗結果顯示乳腺癌患者的生存率增加。2016年9月，puma?biotechnology公司向美國fda提交了來那替尼的新藥申請。2017年7月來那替尼經美國fda批準上市，來那替尼用于已完成標準曲妥珠單抗治療的輔助用藥，它是全球唯一獲批在接受曲妥珠單抗治療her2陽性乳腺癌后進行強化輔助治療的產品。雜質合成及控制是化學藥品質量控制的一項重要內容，因為原料藥中的雜質多數具有潛在的生物活性，最終會影響藥物的安全性和有效性，甚至會產生毒性。原料藥中的雜質主要來源于工藝雜質及降解雜質，其中原料藥的工藝雜質主要是由于起始原料引入的和副反應生成的雜質，所以對有機中間體的質量控制，有利于得到高質量的原料藥。2-氨基-5-硝基苯酚在制備過程中會產生2-氨基-4,5-二硝基苯酚雜質，會影響來那替尼原料藥的純度，因此需要制備該雜質用來做標準品對2-氨基-5-硝基苯酚的質量進行控制。

2、目前，2-氨基-4,5-二硝基苯酚主要通過2-氨基-5-硝基苯酚制備過程中與過量的濃硝酸反應，得到少量的2-氨基-4,5-二硝基苯酚，再通過制備液相色譜儀分離制得，該方法成本較高。因此，開發一種高效且成本低的2-氨基-5-硝基苯酚雜質的制備方法尤為必要。

技術實現思路

1、為解決現有技術存在的缺陷，本發明提供一種2-氨基-5-硝基苯酚雜質的制備方法。

2、為了解決上述技術問題，本發明提供了如下的技術方案：

3、本發明提供一種2-氨基-5-硝基苯酚雜質的制備方法，包括以下步驟：

4、步驟1：加入2-氨基-4-硝基苯酚(1)和少量水攪拌，滴加w(h2so4)＝98％的濃硫酸溶清后，加入尿素，升溫至120-125℃，再緩慢滴加w(h2so4)＝98％的濃硫酸，以保持混合物的ph為2-3；加完濃硫酸后，繼續保溫攪拌；最后加入水，冷卻至室溫，有針狀晶體析出，洗滌、抽濾、干燥，得環合物(2)；

5、步驟2：將步驟1制備得到的環合物(2)溶解在溶劑中，滴加由濃硫酸和濃硝酸組成的混酸，升溫進行硝化反應，反應結束后冷卻至20-30℃，抽濾、干燥后得到硝化物(3)；

6、步驟3：將步驟2制備得到的硝化物(3)溶解在溶劑中，先滴加濃度為10-15％的氫氧化鈉溶液，升溫至80-100℃反應，反應結束后冷卻至20-30℃，再用鹽酸調節混合物的ph為6-7，抽濾、水洗、干燥得到2-氨基-4,5-二硝基苯酚(4)；

7、制備2-氨基-5-硝基苯酚雜質的化學方程式如下：

8、

9、優選的，所述步驟1中2-氨基-4-硝基苯酚與濃硫酸的質量比為1:2-5，所述2-氨基-4-硝基苯酚與尿素的摩爾比為1:1-2。

10、優選的，所述步驟1中攪拌時間為3-5h。

11、優選的，所述步驟2中環合物(2)與溶劑的質量比為1:2-5，所述環合物(2)與濃硝酸的摩爾比為1:1-1.5；所述濃硫酸的濃度為98％，所述濃硝酸的濃度為68％，所述濃硫酸和所述濃硝酸的體積比為1:1。

12、優選的，所述步驟3中硝化物(3)與溶劑的質量比為1:2-5，所述硝化物(3)與氫氧化鈉的摩爾比為1:1-2。

13、優選的，所述步驟3中硝化反應時間為6-8h。

14、優選的，所述步驟2中溶劑為水、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、叔丁基甲醚、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷中的任意一種或任意幾種的組合。

15、優選的，所述步驟3中溶劑為水、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、叔丁基甲醚、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷中的任意一種或任意幾種的組合。

16、本發明相較于現有技術，具有以下有益效果：

17、本發明以2-氨基-4-硝基苯酚為起始原料，經過環化反應、硝化反應、水解反應，得到高純度的2-氨基-4,5-二硝基苯酚，其可用作合成2-氨基-5-硝基苯酚質量控制的標準品。

技術特征：

1.一種2-氨基-5-硝基苯酚雜質的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

2.根據權利要求1所述的2-氨基-5-硝基苯酚雜質的制備方法，其特征在于，所述步驟1中2-氨基-4-硝基苯酚與濃硫酸的質量比為1:2-5，所述2-氨基-4-硝基苯酚與尿素的摩爾比為1:1-2。

3.根據權利要求1所述的2-氨基-5-硝基苯酚雜質的制備方法，其特征在于，所述步驟1中攪拌時間為3-5h。

4.根據權利要求1所述的2-氨基-5-硝基苯酚雜質的制備方法，其特征在于，所述步驟2中環合物(2)與溶劑的質量比為1:2-5，所述環合物(2)與濃硝酸的摩爾比為1:1-1.5；所述濃硫酸的濃度為98％，所述濃硝酸的濃度為68％，所述濃硫酸和所述濃硝酸的體積比為1:1。

5.根據權利要求1所述的2-氨基-5-硝基苯酚雜質的制備方法，其特征在于，所述步驟3中硝化物(3)與溶劑的質量比為1:2-5，所述硝化物(3)與氫氧化鈉的摩爾比為1:1-2。

6.根據權利要求1所述的2-氨基-5-硝基苯酚雜質的制備方法，其特征在于，所述步驟3中硝化反應時間為6-8h。

7.根據權利要求1所述的2-氨基-5-硝基苯酚雜質的制備方法，其特征在于，所述步驟2中溶劑為水、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、叔丁基甲醚、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷中的任意一種或任意幾種的組合。

8.根據權利要求1所述的2-氨基-5-硝基苯酚雜質的制備方法，其特征在于，所述步驟3中溶劑為水、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、叔丁基甲醚、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷中的任意一種或任意幾種的組合。

技術總結
本發明公開了一種2?氨基?5?硝基苯酚雜質的制備方法，包括以下步驟：S1、加入2?氨基?4?硝基苯酚和少量水攪拌，滴加濃硫酸溶清后，加入尿素，升溫，再緩慢滴加濃硫酸；加熱攪拌；加入水，冷卻至室溫，洗滌、抽濾、干燥，得環合物；S2、將環合物溶解在溶劑中，滴加濃硫酸和濃硝酸，硝化反應，冷卻，抽濾、干燥后得到硝化物；S3、將硝化物溶解在溶劑中，滴加氫氧化鈉溶液，緩慢升溫，冷卻，調節pH，抽濾、水洗、干燥得到2?氨基?4,5?二硝基苯酚。本發明以2?氨基?4?硝基苯酚原料，經過環化反應、硝化反應、水解反應，得到高純度的2?氨基?4,5?二硝基苯酚，其可用作合成2?氨基?5?硝基苯酚質量控制的標準品。

技術研發人員：吳秀榮,葉友余,胡華南,于松慶
受保護的技術使用者：九江善水科技股份有限公司
技術研發日：
技術公布日：2025/4/28