專利名稱：降血糖藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及新的藥物組合物，特別是涉及由玉米須和蠶繭組成的藥物組合物。 本發明進一步涉及制備該組合物的方法，以及所說的組合物在牛產用于預防和治療
n型糖尿病及相關疾病的藥物中的應用。
背景技術：
隨著人民生活水平的提高糖尿病發病率也呈逐年上升趨勢。糖尿病患者血糖控 制不好可引起多種并發癥，如心腦^管病變、腎功能衰竭、失明、截肢等。這些并 發癥是患者致殘、致死的主要原因。世界衛生組織的有關資料表明，糖尿病的患病
率、致殘率和病死率及對總體健康的危害程度，己居慢性非傳染性疾病的第3位; 糖尿病造成的死亡，也居當今世界死亡原因的第5位。糖尿病患者的死因主要是各 種并發癥，其中腦血管病約占10%。因此，糖尿病性腦血'宵病受到國內外學者越來 越多的關注。現對糖尿病并存腦血符病的流行病學、發病機制等方面進行簡要概述 (王銘維,糖尿病與腦血管病,中華老年醫學雜志,2007;28(8):567)。目前全球糖尿病患 者已達18億左右我國約有3000萬,，據調查，我國45歲以上的人群中，有7%~8% 患糖尿病。預計到2010年，全世界糖尿病患者將達到2.4億人。糖尿病發病率也逐 年增高，在京、滬、港和穗等大城市的成年人群中，其發病率已經達10°/。左右，我 國己成為僅次于印度的第2位糖尿病大國。糖尿病是腦血管病的重要的危險因素之 一，糖尿病并發腦血管病的比例是非糖尿病患者的4-10倍，因腦血管病死亡的糖尿 病患者占糖尿病患者總死因的10%。張斌等報道糖尿病患者腦血管病的患病率為 17.3%;尹嶺等對923例糖尿病患者進行腦卒中危險因素調查表明，糖尿病腦卒中的 危險性比對照組增加3.6倍(p0.01、。在發病年齡上，糖尿病所致腦血管病發病年齡較輕，與非糖尿病患病人群相比，其腦血管病發病年齡可提前10~20年。還有學者 認為，不僅糖尿病患者腦卒中的發病率增高，糖耐量異常患者腦卒中發病率也比健 康人高2倍。Tuomilehto等在1996年報道(Prospective study of the middle-aged finnish population.S加ke,1996;27(2):210)，糖尿病合并腦梗死死因統計顯示，男性中占16%、女 性占33%的死亡原因直接與糖尿病有關。
近年來，中醫藥防治糖尿病的研究取得了較大進展，在驗證傳統方劑的同時， 許多研究者還開發并研制了一批新的降血糖中成藥物組合物。例如，中國專 利00131808.X號公開了由知母、天花粉、澤瀉、玉竹、沙苑、淮山、地骨皮、 桑白皮、玉米須、枸杞組成的藥物組合物。中國專利02122952.X號公開了一種 由桑皮、桑葚、桑葉、桑枝、桑蠶、玉米須-味中藥組成的降血糖藥物組合物。中 國專利200510109039.8號公開了包括玉米須、靈芝、苦瓜、甘草的藥物組合物。 中國專利200610036515.2號公開了以黃芪、水蛭、玉米須、芡實、金櫻了、益 母草、蟬蛻、山楂為原料制成的藥物組合物。然而，這些組合物基本上都是由多種 天然中草藥經簡單的泡制和提取制成的。因此，不僅成分相對復雜，制備不便，而 且難以進行更深入的結構/藥效研究，也不利于藥物質量控制和中藥現代化。

發明內容
本發明的一個H的是提供由玉米須和蠶繭組成的藥物組合物。
根據本發明藥物組合物的一個優選實施方案，其中玉米須占總量的33至67% (W/W)，蠶繭占67至33% (W/W)。
根據本發明藥物組合物的一個優選實施方案，其中還可含有一種或多種具有相 同或相似活性的其他藥物成分。
根據本發明藥物組合物的一個優選實施方案，其中所說的其他藥物成分選自天 然藥物和化學合成藥物。
根據本發明藥物組合物的一個優選實施方案，其中還可含有一種或多種醫藥上 可接受的載體或賦形劑。
本發明的另一個目的是提供牛產如上限定的藥物組合物的方法，該方法包括制 備玉米須和蠶繭按一定比例組合的混合物的水提取物，然后將它們按適當的比例與一種或多種醫藥上可接受的載體或賦形劑混合。
根據本發明方法的一個優選實施方案，其中玉米須和蠶繭提取物是適當重量比 例的玉米須和蠶繭的水提取物。
根據本發明方法的一個優選實施方案，其中玉米須占總量的33至67% ( W/W), 蠶繭占67至33% (W/W)。
本發明的再一個目的是提供如上限定的藥物組合物在生產用于預防和治療糖尿病及 相關疾病的藥物中的應用。
本發明涉及由玉米須和蠶繭組成的新的藥物組合物。本發明進一步涉及制備所 說的藥物組合物的方法，以及所說的藥物組合物在牛產預防和治療糖尿病及相關疾 病的藥物中的應用。
玉米須(Stigma maydis)為禾本科玉蜀黍植物玉米的干燥花柱和柱頭，它含有多 種化學成分，如揮發油、皂苷、生物堿、類黃酮、多糖、P-谷甾醇、豆甾醇、尿囊 素、有機酸等。性平、味甘，具有利尿、泄熱、平肝、利膽之功效，可用于治療腎炎、 膽結石、糖尿病、黃疸、麻疹、乳糜血尿、血蹦等癥，其水煎劑有一定的降糖作用。 現代藥理研究表明玉米須有降血糖、利尿、止血、降血壓等功效。臨床用于治療糖 尿病、慢性腎炎、泌尿系結石、泌尿系感染、高血壓、血崩等病癥療效較好。現代 實驗研究表明玉米須水煎劑可明顯降低四氧嘧啶糖尿病小鼠血糖，其30g的降糖作 用與IOO mg降糖靈作用相似。玉米須水煎劑具有對抗腎上腺素的升血糖作用，且玉 米須水煎劑對正常動物血糖無明顯影響。由此可推測玉米須水煎劑可能有雙胍類降 糖藥物的作用。
蠶蛹(Silkworm pupa)為藥膳同源傳統中藥材，具有很高的營養和藥用價值。 我國的蠶蛹資源豐富，產量約占'全世界總產量的80%，年產鮮蛹30萬噸以上。《本 草綱目》等古代醫藥經典著作中，均記載蠶蛹具有生津止渴、消食理氣、壯陽、滋 補強壯等作用。近代藥理學研究表明，蠶蛹具有促進脂肪代謝、保護肝臟、抗癌、 利尿等作用及增長智力、保護視力、延緩衰老等多種功能。蠶蛹水解復合氨基酸具 有提高免疫機能、保護肝臟、營養滋補強壯作用，雄性激素樣作用，抗腫瘤作用及 降壓、降血糖作用；蠶蛹不飽和脂肪酸特別是a-亞麻酸含量是維系人類腦進化的生 命核心物質，具有增長智力、保護視力、延緩衰老等多種功能。蠶蛹甲殼素的強堿水解脫乙酰基產物即為殼聚糖，甲殼素和殼聚糖具有降低膽固醇，提高機體免疫力， 降壓，降血糖，強化肝臟機能。
本發明人在長期從事中藥現代化研究的基礎上，結合傳統的中醫藥學理論和現 代生化提取工藝及藥理學研究方法，以玉米須和蠶繭為主要提取原料，成功地制備 了具有降血糖作用的藥物。藥理學研究結果表明，本發明的藥物組合物不僅可有效 地降低血糖，而且對正常動物血糖無影響(參見實施例)。因此，本發明的藥物組合 物可作為一種新的降血糖藥物，廣泛用于臨床。
為了制備本發明的藥物組合物，可按照常規中藥制備方法，按一定比例(例如 1:2至2:1， W/W)搭配玉米須和蠶蛹，通過水煎提取有效成分。簡單地說，使用玉 米須和蠶蛹作為起始原料，將兩者混合并洗凈后用水浸泡2小時，大火煮沸后改小 火保持沸騰2小時使液體體積減小為牛藥量重量的大約一半。冷卻、抽濾并收集濾 液。在濾液中加入適當體積的95%乙醇，使提取液中酒精濃度約為75%， 4"C靜止24 小時。然后用多層濾紙抽濾2次，充分去除沉淀物。用旋轉蒸發儀濃縮回收乙醇， 濃縮物置于表面皿中加熱，進一步去除乙醇和水分，直至無醇味。然后用凍千機凍 干24小時，再與一種或多種藥用載體或賦形劑混合，從而得到本發明的藥物組合物。
本發明的藥物組合物含有玉米須和蠶蛹的活性成份，以及一種或多種醫藥上可 接受的載體和/或稀釋劑，其中玉米須占藥物組合物總重量的67-33%，蠶繭占 33-67%。必要時，本發明的藥物組合物還可含有一種或多種具有相同或相似作用的 天然或化學合成的其它活性成分。
藥理學研究結果表明，本發明的藥物組合物不僅可有效地抑制被試動物的血糖 升高，而且對正常動物血糖無影響。特別是，我們的實驗研究結果證明，本發明藥 物組合物的兩種基本活性成分具有明顯地協同降血糖活性。因此，本發明的藥物組 合物的降糖作用顯著優于單獨的玉米須和或蠶蛹的降血糖作用。本發明的藥物組合 物不僅可用于預防和治療糖尿病，而且還可用于預防和治療某些與血糖異常升高相 關的其他疾病。這些疾病包括但不僅限于肥胖癥、高血壓病、冠心病、脂肪肝及高 血脂。
可能按照制藥工^中已知的方法將本發明的藥物組合物制成片劑、膠囊劑、丸 劑、粉末劑、栓劑以及溶液劑和懸浮劑。其中優選的是適于經胃腸道給藥的膠囊劑和片劑。在制備適于口服給藥的膠囊劑、片劑、丸劑和粉末劑時，可以使用蔗糖、 乳糖、半乳糖、玉米淀粉、明膠、微晶纖維素、羧甲基纖維素等作為載體或賦形劑。
另外，也可以使用制藥工業中已知的方法和輔助成分將本發明的藥物組合物制 成適于口服給藥的溶液劑和懸浮劑。為了制S"適于胃腸道外途徑給藥的溶液劑或懸 浮劑，可以使用蒸餾水、注射用水、等滲氯化鈉溶液或者低濃度(例如卜100mM) 磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)作為載體或稀釋劑。可以在這些胃腸道外給藥的制劑中加 入一種或多種其他輔助成分或添加劑，例如可使用抗壞血酸作為抗氧化劑，使用苯 甲酸鈉等作為防腐劑。在這些劑型的制劑中，還可以含有其他適當的增溶劑、崩解 劑、潤滑劑、著色劑、分散劑或表面活性劑。
一般說來，本發明藥物組合物的口服給藥劑量為O.l至5g生藥/kg體重/天，較 好為0.1至500mg生藥/kg體重/天，最好為1至2g牛藥/kg體重/天。然而，更確切 的用藥劑量應根據待治療的疾病或病理狀態的性質、嚴重程度、病人的年齡、體重、 待治療病人對所用藥物的敏感性及給藥方式等因素由臨床醫牛確定。
以下實施例旨在進一步舉例說明，而不是限制本發明。在不違背本發明的精神 和原則的前提下，對發明個別技術步驟進行的任何改動和改變都將落入本發明待批 權利要求范圍內
具體實施例方式
實施例1:本發明降血糖藥物組合物的制備
(1) 稱取玉米須200g，蠶蛹200g，洗凈后，分別加蒸餾水400ml浸泡2小時 后，大火煮沸，改小火保持沸騰2小時使液體體積約為生藥量重量的一半(約300ml)， 冷卻，抽濾并收集濾液，在濾液中加入適當體積的95%乙醇，使提取液中酒精濃度 約為75%， 4'C靜止24小時。收集上清，用多層濾紙抽濾2次，充分去除沉淀物。 用旋轉蒸發儀濃縮回收乙醇，濃縮物置于表面皿中加熱，進一步去除乙醇和水分， 至無味，然后用凍干機凍干24小時，得玉米須水提物和蠶繭水提物。
(2) 稱取玉米須200g，蠶蛹400g，洗凈后混合，加蒸餾水900ml浸泡2小時， 然后大火煮沸，煮沸后改小火保持沸騰2小時，使液體體積減小為生藥量重量的一 半(約300ml)。冷卻、抽濾并收集濾液，在濾液中加入適當體積的95%乙醇，使提取液中酒精濃度約為75%， 4'C靜止24小時。收集上清，然后用多層濾紙抽濾2次， 充分去除沉淀物。用旋轉蒸發儀濃縮回收乙醇，濃縮物置于表面皿中加熱，進一步 i除乙醇和水分，然后用凍干機凍干24小時，得到本發明藥物組合物的凍干粉末。 可以按照常規方法，將如上制得的干粉制備成各種適于經胃腸道途徑和胃腸道 途徑外途徑給藥的各種常規劑型。例如，按常規方法將如上制得的干粉無菌裝入膠 囊，即得到膠囊劑型的本發明藥物組合物。在上述干粉中無菌加入適當量的注射用 水，即得到注射液劑型的本發明藥物組合物。
實施例2:本發明的藥物組合物對四氧嘧啶誘發的高血糖動物的降糖作用
取昆明小鼠120只，雌雄各半，禁食5小時，自由飲水，尾靜脈注射四氧嘧啶 75mg/Kg(30秒內推完)，72h后，禁食12小時，自由飲水。眶上緣取血，篩選血糖 值》180mg/dL的實驗動物。將各組小鼠平均血糖值相差不大于20mg/dL隨機分為6 組，即高劑量組、中劑量組、低劑量組...模型組、陽性組。另取正常小鼠20為空白 對照組。連續給藥20天后，禁食12h，自由&水，眶上緣取血，用葡萄糖氧化酶法 在波長490nm處測血糖值，數據進行t-test統計學檢驗分析。結果如下列表2所不。
表l本發明的藥物組合物對四氧嘧啶誘發的高血糖動物的降糖作用(mg/dL)( ;土s)
組別數量(只)血糖值(mg/dL)
空白對照組2079. 94±7. 54
低劑量組20139. 46±40. 97*
中劑量組20142. 00±46. 65*
高劑景組20174. 23±36. 89
陽性組20136. 66±34. 10*
模型組20185. 44±35. 97
*P<0.05 與模型組比較。
從表l所示的結果可以看出，正常造模后給藥，低劑量組、中劑量組、陽性組 與模型組比較連續給藥20天后血糖濃度明顯降低(p《0.05)。可見，本發明的藥物 組合物具有明顯的降低血糖作用. '
8實施例3:本發明的藥物組合與單方玉米須和蠶繭單一成分提取物對四氧嘧啶誘發 的高血糖小鼠的降糖作用比較
取昆明小鼠80只，雌雄各半，禁食5小時，自由飲水，尾靜脈注射四氧嘧啶 75mg/Kg(30秒內推完)，72h后，禁食12小時，自由飲水，眶上緣取血，篩選小鼠， 使血糖值》180mg/dL，各組小鼠平均血糖值相差不大于20mg/dL隨機分為4組，雌 雄各半，即玉米須水提物給藥組、蠶繭水提物給藥組、玉米須蠶繭混合提取物給藥 組和模型組。另取正常小鼠20只(雌雄各半)為正常對照組。連續給藥25天后，禁 食12h，自由飲水，眶上緣取血，用葡萄糖氧化酶法在波長4卯nm處測血糖值，數 據進行t-test統計學檢驗分析。結果如下列表l中所示。
表2本發明藥物組和物對四氧嘧啶誘發的高血糖動物的降糖作用及其與單一成分提取物
治療效果的比較(mg/dL)( S±s)
組別數量(只)血糖值(mg/dL)
正常對照組2075. 86±5. 73
模型組20188. 29±40. 15
玉米須水提物給藥組20150. 34±36. 56
蠶繭水提物給藥組20189. 23±27. 41
玉米須蠶繭混合提取物給藥組20128. 25±28. 32*
*P<0.01與模型組相比較。
從表2所示的結果可以看出，連續投用本發明的藥物組合物(玉米須蠶繭混合提取 物)25天后，血糖濃度與模型組相比較，差異非常顯著(PO.Ol)。用藥后，實驗 動物的血糖水平基本恢復正常值。我們的實驗結果顯示，玉米須和蠶繭組合物的水 提物的降糖效果明顯好于單獨地使用的玉米須水提物或蠶繭水提物。這一結果清楚 地提示，玉米須與蠶繭兩者具有顯著的協同降血糖作用。因而，本實驗的結果堅定 了我們進一步開發本發明的組合物并將其推向產業化的決心。實施例4:本發明藥物組合物預防給藥對四氧嘧啶誘發的高血糖動物的降糖作用
取昆明小鼠120只，雌雄各半，隨機分為6組，即空白對照組、高劑量組、中 劑量組、低劑量組、模型組、陽性組。正常飼養，高劑量組、中劑量組、低劑量組 連續給藥15天后，禁食5小時，自由飲水，尾靜脈注射四氧嘧徒75mg/Kg(30秒內 推完)，72h后，禁食12小時，自由飲水，^上緣取血，用葡萄糖氧化酶法在波長 490nm處測血糖值，篩選小鼠，使血糖值》180mg/dL。陽性組開始給藥，15天后禁 食12h，自由飲水，于眶上緣取血，用葡萄糖氧化酶法在波長490mn處測血糖值， 數據進行t-test統計學檢驗分析。實驗研究的結果如下列表3所不。
表3本發明的藥物組合物預防給藥對四氧嘧啶誘發的高血糖動物的降糖作用(mg/dL)( 5±s)
組別數量(只)血糖值(mg/dL)
空fl對照組2(—'80. 93±7, 16
低劑量組20 131. 16±20. 06*
中劑量組20143.55±24.64
高劑量組20147. 47±26. 68
陽性組20147. 96±34. 43
模型組20174. 33±78. 71
*P<0.05 與模型組比較。
從表3所示的結果可以看出，小鼠預防給藥30天后，低劑量組與模型組比較血 糖濃度明顯降低(p《0.05)。其他組與模型組比較，血糖濃度也有一定降低趨勢(p 《0.2)。可見，玉米須和全蛹提取物構成的組合物可有效地預防四氧嘧啶誘發的血 糖升高。
權利要求
1、以玉米須和蠶繭水提取物為活性成分，并含有一種或多種醫藥上可接受的載體或賦形劑的藥物組合物。
2、 根據權利要求1的藥物組合物，其中活性成分玉米須占總量的33至67% (W/W)，蠶繭占67至33% (W/W)。
3、 制備權利要求1限定的藥物組合物的方法，該方法包括制備適當比例的 玉米須和蠶繭混合物的水提取物，然后與一種或多種醫藥上可接受的載體或賦形 劑混合。
4、 根據權利要求3的方法，其中玉米須占總量的33至67% (W/W),蠶繭 占67至33% (W/W)。
5、 權利要求1限定的藥物組合物在生產用于預防和治療糖尿病的藥物中的 應用。
全文摘要
本發明涉及新的藥物組合物，特別是涉及由玉米須和蠶繭組成的藥物組合物。本發明進一步涉及制備該組合物的方法，以及所說的組合物在生產用于預防和治療II型糖尿病及相關疾病的藥物中的應用。
文檔編號A61K36/899GK101474367SQ20081000000
公開日2009年7月8日 申請日期2008年1月2日 優先權日2008年1月2日
發明者剛 呂, 孫靖輝, 安麗萍, 左紅香, 張成義, 坦 李, 李海斌, 杜培革, 丹 田, 野 申, 苑廣信 申請人:北華大學