專利名稱：1-芳磺酰基-1h-苯并咪唑衍生物及其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發明屬于化學醫藥領域，特別涉及1-芳磺酰基-IH-苯并咪唑衍生物及其制備方法和用途。
背景技術：
慢性丙型肝炎是由丙型肝炎病毒(HCV)引起的一種慢性肝臟疾病，是肝硬化和肝癌的主要原因，也是目前肝臟移植的首要原因。據世界衛生組織(WH0)1999年的調查顯示， 全球約有3%的人(1. 7億人)感染了 HCV O； Viral. Hep at. 1999，6: 35-47)，中國的感染率約為 3. 2% (4000 萬人)(Zaflcei //？/eci. Dis. 2005. 5: 558 - 67)，而且感染人數有逐年增多的趨勢。這些感染了 HCV的人群，經過10-20年的潛伏期后，約有80%的人將發展為慢性丙型肝炎，20%的人將進一步發展成肝硬化，1%-4%的人將最終惡化轉變為肝癌 {Med. Res. Rev. 2007，27: 353-73)。FDA批準的治療慢性丙型肝炎的傳統標準方案是聯合應用PEG-干擾素-α和利巴韋林，該治療方案存在以下一些問題①.有效率低；②.治療周期長，治療費用高；③.毒副作用較為嚴重。在2011年5月，兩種直接作用于病毒自身蛋白的藥物-NS3-4A蛋白酶抑制劑 telaprevir (Vertex Pharmaceuticals)及 boceprevir (Merck)-被 FDA 批準用于 HCV的治療(yVatore, 2011，474，S5)，這兩種藥物與利巴韋林及PEG-干擾素-α聯合應用的三聯療法有效率可由原來的50%提高到70%，。這一方面說明了直接抗病毒藥物可以大大提高治療的有效率，顯示出了其良好的應用前景。但在另一方面，由于這兩種藥物單用時耐藥性產生極快(5bi. Transl. Med. 2010, 2，30ra32)，無法脫離基于干擾素的傳統治療藥物而單獨用于慢性丙型肝炎的治療，故傳統療法所具有的毒副作用在三聯療法中并不能消除，而且可能引入新的毒副反應，且在治療周期上，三聯療法較傳統療法也無明顯優勢，而治療費用較傳統治療可能更高GVator^ 2011，474，S5)。故開發具有新的作用機制的慢性丙型肝炎藥物十分必要。在我國，HCV的感染水平略高于世界平均水平，但由于HCV感染潛伏期很長，大多數病例被確診為慢性丙型肝炎患者時已發展成為肝硬化和肝癌，故我國慢性丙型肝炎的治療水平遠未達到發達國家水平。而目前NS3-4A蛋白酶抑制劑并未獲得SFDA的批準用于慢性丙型肝炎的治療，故目前我國慢性丙型肝炎的治療形勢相當嚴峻，迫切需要開發具有自主知識產權的抗HCV新藥。HCV非結構蛋白NS4B是一種4次跨膜蛋白，在HCV復制時會誘導病毒復制必須的膜狀網絡形成，因此對病毒的復制十分重要，但由于其分離純化比較困難，目前研究者對 NS4B的了解還很少，因而針對NS4B所開發的抗HCV藥物少有報道。2005年，Chunduru等人 (.W0200505131; Sci. Transl. Med. 2010, 2，^raf)利用動態光散射法(DLS)發現了一種作用于NS4B雙親螺旋4BAH2的化合物anguizole，該化合物在亞微摩爾濃度下具有很好的抗HCV效果，而且不具有明顯的細胞毒性，這是第一次報道NS4B抑制劑用于抗HCV。2008 年，Siirit Einav等人GVat Biotechnol. 2008，26:似7)利用微流體技術，首次發現NS4B通過雙親螺旋4BAH1與病毒負鏈RNA相連，而這種連接對HCV的復制是必須的， 通過高通量篩選，他們從1280種化合物中篩選出鹽酸克立咪唑(Clemizole，一種組胺Hl受 體拮抗劑)能夠特異性抑制NS4B與病毒負鏈RNA的連接而抑制病毒的復制。通過誘導耐藥 突變，鹽酸克立咪唑耐藥病毒株的復制能力大大下降，這意味著這類NS4B抑制劑的耐藥性 產生可能較Boc印revir等蛋白酶抑制劑的耐藥性產生更慢。在進ー步的藥理學測試中，他 們發現該化合物與蛋白酶抑制劑telaprevir及boc印revir聯合應用時具有高度的協同效 應，而與干擾素及利巴韋林等藥物聯合應用時具有加和效應，且該化合物與boc印revir聯 合應用時可減少耐藥突變的產生(ブInfect. Dis. 2010; 202: 65-74)。目前，鹽酸克立 咪唑已在新西蘭和澳大利亞進入了 I期臨床b研究階段。這些發現，意味著NS4B抑制劑可 能成為ー種很有希望的抗慢性丙型肝炎藥物，該類抑制劑的引入，也為以后丙型肝炎的治 療策略的革新——擺脫使用傳統療法中干擾素和利巴韋林的治療方案——帶來了希望。本發明針對HCV NS4B，設計并合成了ー類新型結構的丙型肝炎病毒(HCV)抑制劑， 這ー類化合物在HCV復制子熒光素酶分析(HCV Replicon luciferase Assay)和HCV復制 子MTT測試(HCV Replicon MTT Assay)兩項測試中表現出了較好的HCV抑制效果，同時表 現出了較低的細胞毒性。

發明內容
本發明所要解決的第一個技術問題是提供一類新的1-芳磺酰基-IH-苯并咪唑衍 生物，結構如式I所示
權利要求
1.1-芳磺酰基-IH-苯并咪唑衍生物，結構如式I所示
2.根據權利要求1所述的1-芳磺酰基-IH-苯并咪唑衍生物，其特征在于=R1獨立的 為H、Cl C8烷基、C2 C8環烷基、鹵素取代Cl C8烷基、羥基取代Cl C8烷基、CF3>
3.根據權利要求2所述的1-芳磺酰基-IH-苯并咪唑衍生物，其特征在于 R1獨立的為H、Cl C8烷基、C2 C8環烷基、鹵素取代Cl C8烷基、羥基取
4.根據權利要求3所述的1-芳磺酰基-IH-苯并咪唑衍生物，其特征在于=R1獨立的為H、C1 C4烷基、鹵素取代Cl C4烷基、羥基取代Cl C4烷基、CF3、
5.權利要求1 4任一項所述的1-芳磺酰基-IH-苯并咪唑衍生物的制備方法，其特征在于
6.權利要求1 4任一項所述的1-芳磺酰基-IH-苯并咪唑衍生物在制備抗丙型肝炎藥物中的用途。
7.藥物組合物，是由權利要求1 4任一項所述的9-芳磺酰基-9H-嘌呤衍生物添加藥學上可以接受的輔助性成分制備而成的。
全文摘要
本發明涉及1-芳磺酰基-1H-苯并咪唑衍生物及其制備方法和用途，屬于化學醫藥領域。本發明的1-芳磺酰基-1H-苯并咪唑衍生物，結構如式Ⅰ所示，本發明在大量篩選的基礎上得到1-芳磺酰基-1H-苯并咪唑衍生物，具有抗HCV活性，為抗慢性丙型肝炎藥物的開發和應用提供了新的選擇。Ⅰ
文檔編號A61K31/4184GK102558067SQ201210003419
公開日2012年7月11日 申請日期2012年1月7日 優先權日2012年1月7日
發明者余洛汀, 魏于全 申請人:四川大學