本發明屬于中藥技術領域，尤其涉及一種治療類風濕性關節炎的藥物組合物及其制備方法。
背景技術：
類風濕性關節炎(RA) 屬于一種自身免疫性的全身性疾病，患者主要的臨床特征表現為慢性、對稱性和進行性關節炎，同時伴隨全身性多系統受累。在RA 的病情進展和治療過程中較為常見的一種并發癥就是骨質疏松癥(OP) 。目前臨床治療該癥主要是聯合用藥，但治療費用昂貴，還具有一定藥物不良反應。類風濕性關節炎(RA) 是一種病因不明以炎性滑膜炎為主的系統慢性疾病。患者的臨床特征是肢體各小關節出現侵襲性、多關節的對稱性關節炎癥，往往累及其它器官組織，且血清類風濕因子呈陽性，可導致患者關節漸漸畸形，最終功能喪失。RA 患者繼發性產生 OP 是臨床常見并發癥，相關調查對絕經后的 RA 女性患者進行研究顯示，56% 的女性患者中都出現了骨質疏松癥。因此，早期采取有效措施，控制疾病進展，可有效緩解患者骨密度降低。祖國醫學認為 OP 屬于骨枯、骨瘺、骨痹范疇。《內經》中有云: 腎主骨髓，有骨瘺者，以補腎法治之。腎主骨、藏精，精生髓，而髓藏于骨中，對骨骼具有滋養的作用。因此，腎虛是 RA 患者繼發 OP 的重要因素。中醫認為腎虛證的根本原因是整體功能失調，機體免疫能力降低，下丘腦 － 垂體 － 性腺軸的功能減退，引起性激素水平降低，骨相關功能下降，最終導致骨密度降低，從而出現繼發性骨質疏松癥(OP)。適宜應用補腎中藥可明顯糾正機體功能的減退，緩解機體衰老速度，對治療及預防 OP 的發生具有重要作用。
小金發蘚：為金發蘚科小金發蘚屬植物東亞小金發蘚Pogonatum inflexum（Lindb.)Lac.［Polytricum inflexum Lindb.］的全草。5-7月采收，洗凈，曬干。【性味】辛；溫。【功能主治】鎮靜安神；散瘀；止血。主心悸怔忡；失眠多夢；跌打損傷；吐血。【化學成份】 含牛磺酸。【性狀】本品為數株叢集在一起的團塊，莖長2-8cm，暗綠色或黃褐色。濕潤分離后，每株莖單一，基部密生細假根。葉闊披針形，漸尖，基部圓卵形，內凹，半鞘狀，邊緣有粗鋸齒；中肋粗，長達葉尖，腹面布滿櫛片。有的可見細長蒴柄，橙黃色。孢蒴圓柱形，蒴蓋有長喙，蒴帽密布黃色長毛。氣微，味淡。收載于中藥大辭典。
小石蝴蝶：為苦苣苔科石蝴蝶屬植物小石蝴蝶Petrocosmea minor Hemsl.的全草。7-9月采收，洗凈，曬干。種子小，橢圓形，光滑。【性味】味微辛；性平。【功能主治】散風熱;健脾消積。主感冒發熱；小兒疳積。【原植物形態】小石蝴蝶 無莖多年生小草。根莖短粗，向下密生纖維狀須根。葉基生，15-40片;內面的葉具短柄或無柄，外面葉具柄，長達4cm，密被形燕尾服的柔毛;葉片橢圓狀鞭形、橢圓形或近圓形，長1-2.5cm，寬8-15mm，先端微尖，基部寬楔形或楔形、橢圓形，全緣或具不明顯的波狀小圓齒，葉上面綠色，下面淡綠色，兩面密被開展的柔毛。花1-5條，每花序有1(-2)花;花序梗長3.5-7.5cm，被開展短柔毛;苞片狹線形，長約3mm，密被柔毛;花萼5裂達基部，裂片線狀披針形，外面被柔毛;花冠紫色，外面被短柔毛，冠筒短，長2.5-3.5cm，冠桅二唇形，上唇卵狀三角形，先端微裂或近全緣，下唇3裂，裂片近等大，先端圓形;能育雄蕊2，花絲寬絨形，密被褐色短毛，花藥長約5mm，退化雄蕊2;子房密被貼伏短柔毛，花柱長約7mm，通常基部被短伏毛，柱頭小，點狀。蒴果長圓形，長達10mm，被短柔毛，室背形為2瓣。種子小，橢圓形，光滑。花期8-9月，果期10-11月。收載于中藥大辭典。
樟柳堿（Anisodine）：CAS號52646-92-1，分子式C17H21NO5，分子量319.36。【生物活性】抗膽堿能，解痙劑，唾液分泌抑制劑，散瞳。【成分來源】藏茄Anisodus tanguticus [Syn. Scopolia tangutica]。
β-紫羅蘭酮（Irisone）：CAS號14901-07-6，分子式C13H20O，分子量192.30。【生物活性】香料。【成分來源】杏仁 Prunus armeniaca，木香Saussurea lappa [Syn．Aucklandia lappa]，枸杞子 Lycium chinense。
京尼平苷（Geniposide）：CAS號24512-63-8 ，分子式C17H24O10，分子量388.37。【生物活性】止痛劑（鼠 ip，醋酸誘導的扭體模型）；輕瀉藥（ED50=300mg/kg）。【成分來源】矮梾木 Cornus suecicia，杜仲 Eucommia ulmoides，干地黃 Rehmannia glutinosa[Syn. Rehmannia glutinosa f. huechingensis]，五色梅 Lantana camara，水梔 Gardenia jasminoides var. grandiflora，水梔葉 Gardenia jasminoides var. grandiflora，梔子 Gardenia jasminoides[Syn.Gardenia florida]，梔子葉 Gardenia jasminoides[Syn.Gardenia florida]。
穿心蓮黃酮苷C(Andrographidine C):CAS號113963-39-6，分子式C23H24O10，分子量460.44。【成分來源】穿心蓮Andrographis paniculata [Syn.paniculata]。
4個原料藥的化學結構：
京尼平苷（Geniposide） 樟柳堿（Anisodine）
β-紫羅蘭酮（Irisone） 穿心蓮黃酮苷C(Andrographidine C)。
技術實現要素：
本發明的目的是克服背景技術的不足，提供一種有效治療類風濕性關節炎的藥物組合物及其制備方法。
本發明是采用如下技術方案實現的：
制成該治療類風濕性關節炎的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：
樟柳堿5-15重量份 小金發蘚262-268重量份 小石蝴蝶222-226重量份 β-紫羅蘭酮13-16重量份 京尼平苷7-9重量份 穿心蓮黃酮苷C3-5重量份。
優選的用于治療類風濕性關節炎的藥物組合物，是由如下重量份的原料藥組成：
樟柳堿10重量份 小金發蘚264重量份 小石蝴蝶224重量份 β-紫羅蘭酮15重量份 京尼平苷8重量份 穿心蓮黃酮苷C4重量份。
一種治療類風濕性關節炎的藥物組合物，其特征在于藥物組合物可以采用制劑學的常規方法制備成片劑或膠囊劑或滴丸。
一種治療類風濕性關節炎的藥物組合物，其特征在于藥物組合物與化學藥或中藥組成的治療類風濕性關節炎藥物。
一種治療類風濕性關節炎的藥物組合物的制備方法，其特征在于按如下步驟制備：
原料藥的組成和重量份為：樟柳堿5-15重量份 小金發蘚262-268重量份 小石蝴蝶222-226重量份 β-紫羅蘭酮13-16重量份 京尼平苷7-9重量份 穿心蓮黃酮苷C3-5重量份；
制備方法：
（1）按原料藥配比取樟柳堿、小金發蘚、小石蝴蝶、β-紫羅蘭酮、京尼平苷、穿心蓮黃酮苷C，混勻，用重量百分比濃度16%乙醇作為溶劑，在37℃溫浸提取，提取次數為23次，每次提取時間為56小時，每次溶劑用量為原料藥總重量的37倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.03，濾過，藥液通過LK07 大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度29%乙醇溶液洗脫LK07 大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度29%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；
（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度52%乙醇作為溶劑，加熱回流提取19次，每次提取時間為0.2小時，每次溶劑用量為藥渣A重量的78倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.12，濾過，藥液通過HP20大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度67%乙醇溶液洗脫HP20大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度67%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；
（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。
優選的一種治療類風濕性關節炎的藥物組合物的制備方法，其特征在于按如下步驟制備：
原料藥的組成和重量份為：樟柳堿10重量份 小金發蘚264重量份 小石蝴蝶224重量份 β-紫羅蘭酮15重量份 京尼平苷8重量份 穿心蓮黃酮苷C4重量份份；
制備方法：
（1）按原料藥配比取樟柳堿、小金發蘚、小石蝴蝶、β-紫羅蘭酮、京尼平苷、穿心蓮黃酮苷C，混勻，用重量百分比濃度16%乙醇作為溶劑，在37℃溫浸提取，提取次數為23次，每次提取時間為56小時，每次溶劑用量為原料藥總重量的37倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.03，濾過，藥液通過LK07 大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度29%乙醇溶液洗脫LK07 大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度29%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；
（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度52%乙醇作為溶劑，加熱回流提取19次，每次提取時間為0.2小時，每次溶劑用量為藥渣A重量的78倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.12，濾過，藥液通過HP20大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度67%乙醇溶液洗脫HP20大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度67%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；
（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。
一種治療類風濕性關節炎的藥物組合物的制備方法，其特征在于藥物組合物可以采用制劑學的常規方法制備成片劑或膠囊劑或滴丸。
一種治療類風濕性關節炎的藥物組合物的制備方法，其特征在于藥物組合物與化學藥或中藥組成治療類風濕性關節炎藥物。
藥物組合物治療類風濕性關節炎療效顯著。
具體實施方式
實施例1：治療類風濕性關節炎的藥物組合物及其制備方法
治療類風濕性關節炎的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：樟柳堿10g 小金發蘚264g 小石蝴蝶224g β-紫羅蘭酮15g 京尼平苷8g 穿心蓮黃酮苷C4g；
制備方法：
（1）按原料藥配比取樟柳堿、小金發蘚、小石蝴蝶、β-紫羅蘭酮、京尼平苷、穿心蓮黃酮苷C，混勻，用重量百分比濃度16%乙醇作為溶劑，在37℃溫浸提取，提取次數為23次，每次提取時間為56小時，每次溶劑用量為原料藥總重量的37倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.03，濾過，藥液通過LK07 大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度29%乙醇溶液洗脫LK07 大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度29%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；
（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度52%乙醇作為溶劑，加熱回流提取19次，每次提取時間為0.2小時，每次溶劑用量為藥渣A重量的78倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.12，濾過，藥液通過HP20大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度67%乙醇溶液洗脫HP20大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度67%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；
（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。
實施例2：治療類風濕性關節炎的藥物組合物及其制備方法
治療類風濕性關節炎的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：樟柳堿5g 小金發蘚268g 小石蝴蝶222g β-紫羅蘭酮16g 京尼平苷7g 穿心蓮黃酮苷C5g；
制備方法：
（1）按原料藥配比取樟柳堿、小金發蘚、小石蝴蝶、β-紫羅蘭酮、京尼平苷、穿心蓮黃酮苷C，混勻，用重量百分比濃度16%乙醇作為溶劑，在37℃溫浸提取，提取次數為23次，每次提取時間為56小時，每次溶劑用量為原料藥總重量的37倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.03，濾過，藥液通過LK07 大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度29%乙醇溶液洗脫LK07 大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度29%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；
（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度52%乙醇作為溶劑，加熱回流提取19次，每次提取時間為0.2小時，每次溶劑用量為藥渣A重量的78倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.12，濾過，藥液通過HP20大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度67%乙醇溶液洗脫HP20大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度67%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；
（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。
實施例3：治療類風濕性關節炎的藥物組合物及其制備方法
治療類風濕性關節炎的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：樟柳堿15g 小金發蘚262g 小石蝴蝶226g β-紫羅蘭酮13g 京尼平苷9g 穿心蓮黃酮苷C3g；
制備方法：
（1）按原料藥配比取樟柳堿、小金發蘚、小石蝴蝶、β-紫羅蘭酮、京尼平苷、穿心蓮黃酮苷C，混勻，用重量百分比濃度16%乙醇作為溶劑，在37℃溫浸提取，提取次數為23次，每次提取時間為56小時，每次溶劑用量為原料藥總重量的37倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.03，濾過，藥液通過LK07 大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度29%乙醇溶液洗脫LK07 大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度29%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；
（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度52%乙醇作為溶劑，加熱回流提取19次，每次提取時間為0.2小時，每次溶劑用量為藥渣A重量的78倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.12，濾過，藥液通過HP20大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度67%乙醇溶液洗脫HP20大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度67%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；
（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。
實施例4：片劑的制備
取實施例1藥物組合物178g，加入淀粉190g，混勻，制粒，干燥，加微晶纖維素79g，硬脂酸鎂3g，混勻，壓制成1200片， 即得藥物組合物片劑。
實施例5：膠囊的制備
取實施例2藥物組合物167g，加入淀粉290g，混勻，制粒，干燥，整粒，加入適量硬脂酸鎂，混勻，裝膠囊1200粒，即得藥物組合物膠囊。
實施例6：滴丸的制備
稱取聚乙二醇 6000 130g水浴(80℃)加熱煮熔，加入實施例3藥物組合物10g，充分攪拌均勻，以液體石蠟為冷卻劑，置玻璃管（4*80cm）中，冷卻溫度為-3℃，滴口內外徑為7.0/2.0(mm/mm)，滴口距液面為2.3cm，滴速以每分45滴為最佳條件，用棉布吸干滴丸表面的冷凝劑，即得藥物組合物滴丸。
實施例7：治療類風濕性關節炎的藥物組合物
治療類風濕性關節炎的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：
樟柳堿22重量份 β-紫羅蘭酮25重量份 京尼平苷35重量份 穿心蓮黃酮苷C1重量份。
實施例8：治療類風濕性關節炎的藥物組合物
治療類風濕性關節炎的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：
樟柳堿35重量份 β-紫羅蘭酮15重量份 京尼平苷20重量份 穿心蓮黃酮苷C2重量份。
實施例9：治療類風濕性關節炎的藥物組合物
治療類風濕性關節炎的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：
樟柳堿26重量份 β-紫羅蘭酮10重量份 京尼平苷5重量份 穿心蓮黃酮苷C4重量份。
實驗例1：治療類風濕性關節炎的試驗研究
1 資料與方法
1.1 一般資料
選取 2014年4月-2014 年12月期間濟南市中醫醫院門診收入的30例類風濕性關節炎患者作為研究對象，根據治療方式的不同分為研究組和對照組，每組各15例。30 例患者中男性 15例，女性15 例；年齡 25～76歲，平均(52.3±8.1)歲；病程0.4～2.2年，平均(1.3±0.5) 年。兩組患者在性別、年齡、病程等基線資料比較，差異無統計學意義( P＞0.05) 。
1.2 治療方法
對照組患者給予由南通華山藥業生產的阿法骨化醇軟膠囊(國藥準字 H20000065)，1粒/d；由惠氏制藥生產的鈣爾奇D片( 國藥準字J20080075)，1片/次，每日晚間服用一片。研究組患者給予藥物組合物（實施例1藥物組合物）治療，藥物組合物5g，隨證加減：腎陰虛型加山茱萸、杜仲各 10g； 腎陽虛型給予加淫羊藿 10 g，全蝎 1 g。每日取藥劑一副加水 600 ml煎至 300 ml，早晚分服。
1. 3 觀察指標
觀察兩組患者關節晨僵時間、壓痛指數(TJS)、腫脹指數(SJS)、休息時疼痛視覺評分并記錄，應用健康評價量表(HAQ) 對患者治療前后日常生活能力進行評價；治療前后對患者血鈣、血磷、骨鈣素(OC)、血清皮質醇、25羥維生素 D( 25( OH) D)、骨密度以及Ⅰ型膠原羧基末端肽(CTX)水平進行監測。
1.4 統計學處理
采用SPSS 14.0 軟件包進行數據處理，計數資料采用卡方檢驗，計量資料采用 t 檢驗，檢驗結果以 P＜0.05表示差異有統計學意義。
2 結果
2.1 兩組患者治療前后一般情況比較
結果見表1。
表 1 兩組患者治療前后一般情況比較(n=20)
注: 與治療前比較，* P＜0.05；組間治療后比較，#P＜0.05。
2.2 兩組患者治療前后骨情況比較
結果詳見表 2。
表 2 兩組患者治療前后骨情況比較( n =20)
注: 與治療前比較，* P＜0.05； 組間治療后比較，#P＜0.05。
2.3 不良反應
治療后兩組患者均未出現明顯不良反應。