專利名稱：阿托伐他汀鈣的自納米乳化軟膠囊及其制備方法
技術領域：
本發明屬于醫藥技術領域，具體的說它是關于阿托伐他汀鈣的新藥物劑型一阿托伐他汀鈣自納米乳化軟膠囊及其制備方法。
背景技術：
心血管疾病是危害人類健康(特別是中老年)最常見、最嚴重的疾病之一，血脂異常是動脈粥樣硬化、冠心病以及其他心腦血管疾病的重要危險因素。調查顯示我國中老年人高血脂癥已占50%以上，人口總發生率為7-8%，在我國血脂異常的成人中僅10%接受降脂治療，長期堅持治療者尚不足3%。因此，開發新的、易于吸收，療效好的藥物劑型將會具有良好的經濟效益和社會效益。 阿托伐他汀|丐(Atorvastatin Calcium)是3_輕基_3_甲基戍二酰輔酶A (HMG-CoA)還原酶的選擇性、競爭性抑制劑，其化學名稱為7- [2- (4-氟苯基)-3-苯基-4-(苯胺基甲酰基)-5-(2-丙基)吡咯-I-基]_3，5-二羥基庚酸鈣，分子式(C33H34FN2O5)2Ca,分子量1155. 36。阿托伐他汀鈣是第三代他汀類藥物，是全合成單純光學異構體，由華納-蘭伯特(Warner-Lambert,現并入輝瑞)公司研制。1997年獲FDA批準，在英國首次上市，目前已在英國、德國等多個國家和地區上市。在國內，阿托伐他汀鈣由紅惠制藥有限公司于1999年在輝瑞公司獲得行政保護前獲得了生產批文。商品名“阿樂”、“立普妥(Lipitor )”分別由北京紅惠生物制藥股份有限公司、大連輝瑞(Pfizer)制藥有限公司生產經銷。阿托伐他汀鈣本身無活性，口服吸收后的水解產物在體內競爭性地抑制HMG-CoA還原酶，通過抑制HMG-CoA還原酶和膽固醇在肝臟的生物合成而降低血漿膽固醇和脂蛋白水平，并能通過增加肝細胞表面低密度脂蛋白(LDL)受體數目而增加LDL的攝取和分解代謝。也能減少LDL的生成和其顆粒數。還能降低某些純合子型家族性高膽固醇血癥(FH)患者的低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平，而這一類型的人群對其他類型的降脂藥物治療很少有應答。其分子量較其他他汀類藥物大，具有見效快、降脂作用強、持續時間長等優點。阿托伐他汀鈣口服吸收良好，但因經肝內廣泛的首關代謝，絕對生物利用度較低，大約為12%，其在肝臟經細胞色素P4503A4代謝為多種活性代謝物；平均血漿半衰期大約為14小時，但由于其活性代謝物的影響，實際對HMG-CoA還原酶抑制作用的半衰期為20 30小時；蛋白結合率為98%，大部分以代謝物的形式經膽汁排出；對人類H印-G2細胞的HMG-COA還原酶的50%抑制濃度(IC50)值為ΙΟηΜ，未見明顯的光毒性和致突變性，具有良好的耐受性。自乳化藥物傳遞系統(Self-EmulsifyingDrug Delivery System, SEDDS)是由油相、非離子表面活性劑和助表面活性劑組成的固體或液體制劑，其基本特征是可在胃腸道內或環境溫度適宜(通常指體溫37°C )及溫和攪拌的條件下，自發乳化形成粒徑在100 500nm左右的乳劑。而當親水性表面活性劑(HLB > 12)含量較高(40%，W/W)或同時使用助乳化劑時，在輕微攪動下可制得更精細的乳劑(粒徑< IOOnm)，則被稱為自納米乳化藥物傳遞系統(SNEDDS)。自納米乳釋藥系統可作為疏水性、難吸收、易水解藥物的載體，口服后與胃腸液接觸形成載藥小乳滴，增加了藥物表面積和溶解度，在胃腸道均勻、快速分布，表面活性劑可降低表面張力，克服了大分子通過胃腸道上皮細胞膜時的障礙，提高了溶出度和滲透率，提高了藥物的生物利用度，降低了藥物的不良反應。此外，自納米乳還具有劑量準確、服用方便、制備簡單、性質穩定、適合工業化大規模生產等特點，臨床應用前景廣闊。目前臨床廣泛應用的阿托伐他汀鈣多為普通片劑，雖然片劑是醫藥領域應用最廣泛的口服固體劑型之一，具有服用、儲存方便，和藥物穩定等優點，但由于阿托伐他汀鈣屬難溶性藥物，常因崩解和藥物溶出緩慢而影響藥物被充分吸收，即普通片劑服用后存在著溶出度低、吸收差、肝首過作用明顯、生物利用度低，個體吸收差異較大等不足，影響治療效果。因此開發新型的阿托伐他汀鈣制劑是十分必要的。

發明內容
本發明的目的之一是提供一種用于口服的阿托伐他汀鈣自納米乳化軟膠囊，該軟 膠囊能提高阿托伐他汀鈣的溶出度和生物利用度，使其更安全、有效地發揮臨床療效。根據本發明的技術方案，阿托伐他汀鈣自納米乳化軟膠囊包括囊殼液和內容物溶液，各組分按重量百分比計所述囊殼液包括以下組分明膠30% 50%甘油15% 30%遮光劑 O. 2% 2%抗氧劑O. 2% O. 5%水45% 65%所述內容物包括以下組分阿托伐他汀鈣I % 2 %乳化劑33% 45%助乳化劑 33% 45%油相10% 34%上述的阿托伐他汀鈣自納米乳化軟膠囊，為提高藥物的穩定性，可在囊殼液中加入抗氧劑和遮光劑。上述的阿托伐他汀鈣自納米乳化軟膠囊，優選地，所述的遮光劑為二氧化鈦。上述的阿托伐他汀鈣自納米乳化軟膠囊，優選地，所述的抗氧劑為焦亞硫酸鈉和維生素E中的一種或者以上的混合物。上述的阿托伐他汀鈣自納米乳化軟膠囊，所述的乳化劑多為親水親油平衡(HLB)值較高(一般為9 20)的非離子型表面活性劑。如聚氧乙烯蓖麻油類、聚山梨酯類和中等鏈長(C8 Cltl)脂肪酸三酰甘油類。優選地,所述的乳化劑選自聚氧乙烯蓖麻油(CremophorEL)、聚氧乙烯氫化蓖麻油(Cremophor RH40)、山梨醇油酸酯(Tween 80)、Capmul PG8和Capmul MCM C8中的一種或者以上的混合物。上述的阿托伐他汀鈣自納米乳化軟膠囊，所述的助乳化劑可促進溶解藥物、調節HLB值。目前采用的助乳化劑多中、短鏈的一元或二元醇，如乙醇、丙二醇等。優選地，所述的助乳化劑選自丙二醇和聚乙二醇400中的一種或者以上的混合物。上述的阿托伐他汀鈣自納米乳化軟膠囊，所述的油相對提高藥物的生物利用度有重要影響一方面增加了藥物的溶解度和溶出速率，避免受到酶的降解，另一方面可刺激產生脂蛋白和乳糜微粒，促進脂溶性藥物經腸道淋巴系統
輸送，從而避免肝門靜脈的首過效應，增加胃腸道中的吸收。常用的有油酸正丁酯、亞油酸乙酯、月桂酸異丙酯、肉豆蘧酸異丙酯(IPM)、中鏈脂肪酸三酰甘油(C8 C1(I，MCT)，如辛酸/癸酸三酰甘油(商品名=Captex 355，Miglyol 812))及長鏈脂肪酸三酰甘油(C18)，如油酸/亞油酸/亞麻酸三酰甘油等。優選地，所述油相選自蓖麻油(Castor oil)、丙二醇辛酸酯(Sefsol 218)、油酸(Oleic acid)、肉豆蘧酸異丙酯(Isopropyl myristate)、單亞油酸甘油酯(Maisine 35-1)、油酸甘油酯(Peceol)、Capryol 90、Labrafac 1944 和Labrafil CC中的一種或者以上的混合物。·
本發明的另一目的是提供阿托伐他汀鈣自納米乳化軟膠囊的制備方法，該制備方法相對簡單，為設備無特殊要求，制造成本低，具有廣闊的工業化應用前景。本發明的阿托伐他汀鈣自納米乳化軟膠囊的制備方法，采用以下工藝步驟
I)將處方量的明膠，置于含明膠、抗氧劑、遮光劑和水的混合溶液中溶脹，60°C
加熱至明膠溶解，攪拌均勻后靜置脫泡，過篩，保溫60 80°C，得囊殼液；2)將處方量的阿托伐他汀鈣、乳化劑、助乳化劑和油相混合均勻，加熱到37±1°C，加熱時間為15 20min，經加熱攪拌至形成均一澄明的內容物溶液；3)將步驟I)的囊殼液和步驟2)的內容物溶液按一定重量百分比于HTSYS-5型智能實驗軟膠囊機中壓制成軟膠囊，經冷風干燥的膠丸移至干燥室內烘干，用質量百分濃度為95%的乙醇進行表面處理，即得阿托伐他汀鈣自納米乳化軟膠囊。膠囊含水量為10%左右即為干燥適宜。現有技術相比，本發明涉及的自納米乳化軟膠囊具有以下優勢I)生物利用度高。本發明的阿托伐他汀鈣自納米乳化軟膠囊，采用合適的乳化劑、助乳化劑和油相制備的膠囊內容物，在水中崩解后均勻分散為幾乎透明的微乳溶液，能有效的克服阿托伐他汀鈣生物利用度低的問題，盡可能地減少了個體之間生物利用度的懸殊差異等不良性質能有效克服阿托伐他汀鈣生物利用度低的問題，盡可能的減少了個體之間生物利用度的差異等不良性質；大大提高了水不溶性藥物的溶出，提高了阿托伐他汀鈣的生物利用度。2)穩定性高。阿托伐他汀鈣穩定性差，對潮濕、熱、光和酸性環境都高度敏感。本發明的阿托伐他汀鈣自納米乳化軟膠囊，囊壁厚且去透氣性，對微量活性藥物及遇光、濕、熱，不穩定且易氧化的藥物，軟膠囊可以較好地防止藥物被氧化，提高藥物的穩定性。3)制備工藝簡單。本發明的阿托伐他汀鈣軟膠囊，所選用輔料廉價易得、制備工藝簡單、制造成本較低，適用于工業化的大規模生產，具有廣闊的工業化應用前景。


圖I為阿托伐他汀鈣自納米乳化軟膠囊和阿托伐他汀鈣原料藥在pH = 6. 8的磷酸鹽緩沖溶液(PBS)中的溶出曲線。
圖2為阿托伐他汀鈣自納米乳化軟膠囊穩定性試驗的結果。
具體實施例方式實施例I :囊殼液的處方組成如下(重量百分比)
明膠32%
甘油18%
遮光劑1.5%
抗氧劑0.5%
/K_48%_內容物溶液的處方組成如下(重量百分比) 阿托伐他汀鈣 1.5%
乳化劑35%
助乳化劑34%
油相_29.5%_阿托伐他汀鈣自納米乳化軟膠囊的制備工藝
1)將處方量的明膠，置于處方量的甘油、遮光劑、抗氧劑和水的混合溶液中溶脹，60°c加熱至明膠溶解，攪拌均勻后靜置脫泡，過篩，保溫60 80°C，得囊殼液，裝入料筒備用；
2)將處方量的阿托伐他汀鈣、乳化劑、助乳化劑和油相混合均勻，加熱到37土TC，力口熱時間為15 20min，經加熱攪拌至形成均一澄明的內容物溶液，即得內容物溶液，裝入料桶中備用；
3)將步驟I)的囊殼液和步驟2)的內容物溶液按一定重量百分比于HTSYS-5型智能實驗軟膠囊機中壓制成軟膠囊，經冷風干燥的膠丸移至干燥室內烘干，用質量百分濃度為95%的乙醇進行表面處理，即得阿托伐他汀鈣自納米乳化軟膠囊。膠囊含水量為10%左右即為干燥適宜。實施例2:囊殼液的處方組成如下(重量百分比)
明膠34%
甘油17.8%
遮光劑1%
抗氧劑0.2%
水_￡7%_內容物溶液的處方組成如下(重量百分比)阿托伐他汀鈣 1.2%
乳化劑38%
助乳化劑36%
油相_24.8%_制備工藝同例I。 實施例3囊殼液的處方組成如下(重量百分比)
明膠35%
甘油18%
遮光劑1.2%
抗氧劑0.4%
水_45.4 %_內容物溶液的處方組成如下(重量百分比)
阿托伐他汀鈣 1%
乳化劑40%
助乳化劑38%
油相_21%_制備工藝同例I。溶出度對比試驗將本發明的阿托伐他汀鈣自納米乳化軟膠囊與阿托伐他汀鈣原料藥進行了體外溶出度對比試驗。以pH = 6. 8的PBS為溶出介質，轉速為100r/min，分別于5、10、20、30、120min取樣，采用紫外分光光度法測定，計算樣品的累計溶出度，結果見附圖I。結果表明，與阿托伐他汀鈣原料藥相比，本發明的阿托伐他汀鈣自納米乳化軟膠囊的溶出度增加，由于本發明的阿托伐他汀鈣自納米乳化軟膠囊較大提高了阿托伐他汀鈣難溶性藥物的溶出，生物利用度高。故本發明的阿托伐他汀鈣自納米乳化軟膠囊使阿托伐他汀鈣的溶出得到了改善，較大限度的發揮了阿托伐他汀鈣的降脂效果，提高了效率。穩定性試驗將本發明所提供的阿托伐他汀鈣自納米乳化軟膠囊，在溫度30±2°C，相對濕度65±5% RH條件下，放置30、60、90天，取樣進行藥物含量、溶出度測定，結果見附圖2.與新制備的阿托伐他汀鈣自納米乳化軟膠囊比較，經加速試驗的軟膠囊基本無變化。結果表明，本發明提供的阿托伐他汀鈣自納米乳化軟膠囊所制備的藥物無老化現象，樣品穩定性好。通過以上兩方面的考察，可以證明，本發明所提供的阿托伐他汀鈣自納米乳化軟膠囊，有效地解決了阿托伐他汀鈣在溶出度和生物利用度方面的問題，為阿托伐他汀鈣提供了一種新型、易于吸收，療效好的藥物劑型。
權利要求
1.一種阿托伐他汀鈣自納米乳化軟膠囊，包括囊殼液和內容物藥液，其特征在于按重量百分比計 所述囊殼液包括以下組分明膠 30%~50%甘油 15% 30%遮光劑0.2%~2%抗氧劑0.2%~0.5%水 45%~65% 所述內容物包括以下組分阿托伐他汀鈣1% 2%乳化劑33%~45% 助乳化劑 33% 45%油相10%~34%
2.根據權利要求I所述的阿托伐他汀鈣自納米乳化軟膠囊，其特征在于所述的遮光劑和抗氧劑具有提高藥物穩定性的作用。
3.根據權利要求2所述的阿托伐他汀鈣自納米乳化軟膠囊，其特征在于所述的遮光劑為二氧化鈦。
4.根據權利要求2所述的阿托伐他汀鈣自納米乳化軟膠囊，其特征在于所述的抗氧劑為焦亞硫酸鈉和維生素E中的一種或者以上的混合物。
5.根據權利要求I所述的阿托伐他汀鈣自納米乳化軟膠囊，其特征在于所述的乳化劑選自聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)、聚氧乙烯氫化蓖麻油(Cremophor RH40)、山梨醇油酸酯(Tween 80)、Capmul PG8和Capmul MCM C8中的一種或者以上的混合物。
6.根據權利要求I所述的阿托伐他汀鈣自納米乳化軟膠囊，其特征在于所述的助乳化劑選自丙二醇和聚乙二醇400中的一種或者以上的混合物。
7.根據權利要求I所述的阿托伐他汀鈣自納米乳化軟膠囊，其特征在于所述油相選自蓖麻油(Castor oil)、丙二醇辛酸酯(Sefsol 218)、油酸(Oleic acid)、肉豆蘧酸異丙酯(Isopropyl myristate)、單亞油酸甘油酯(Maisine 35-1)、油酸甘油酯(Peceol) >CapryoI90、Labrafac 1944和Labrafil CC中的一種或者以上的混合物。
8.根據權利要求I所述的阿托伐他汀鈣自納米乳化軟膠囊，其特征在于所述的阿托伐他汀鈣、乳化劑、助乳化劑和油相，在室溫和溫和的攪拌的情況下，能自發乳化形成粒徑在10 30nm左右的乳滴。
9.根據權利要求1-7任一所述的阿托伐他汀鈣自納米乳化軟膠囊的制備方法，包括如下步驟 1)將處方量的明膠、甘油、遮光劑、抗氧劑和水混合溶脹，加熱至明膠溶解，攪拌均勻后靜置脫泡，過篩，保溫60 80°C，得囊殼液； 2)將處方量的阿托伐他汀鈣、乳化劑、助乳化劑、油相混合均勻，加熱到37±1°C，加熱時間為15 20min，經加熱攪勻至形成均一澄明的內容物溶液；3)將步驟I)的囊殼液和步驟2)的內容物溶液按一定重量百分比于HTSYS-5型智能實驗軟膠囊機 中壓制成軟膠囊，將冷風干燥的膠丸移置干燥室內烘干，用質量百分濃度為95%乙醇進行表面處理，即得阿托伐他汀鈣自納米乳化軟膠囊。
全文摘要
本發明屬于醫藥技術領域，涉及阿托伐他汀鈣的自納米乳化軟膠囊及其制備方法，所訴的阿托伐他汀鈣自納米乳化軟膠囊是由乳化劑、助乳化劑和油相形成的均一透明的溶液，在室溫和溫和的攪拌的情況下，能自發乳化形成粒徑在10～30nm左右的乳滴。取明膠，至于含甘油、遮光劑、抗氧劑、和水的混合溶液中溶脹，加熱至明膠溶解；攪拌均勻靜置脫泡，過篩后備用；將阿托伐他汀鈣、乳化劑、助乳化劑、和油相混合均勻，經加熱攪勻至形成均一澄明的的內容物溶液；將囊殼液和內容物溶液用HTSYS-5型智能實驗軟膠囊機壓制成軟膠囊，經干燥，表面處理，即得成品。本發明能夠提高阿托伐他汀鈣的生物利用度，且制備方法相對簡單，易于生產，具有廣闊的應用前景。
文檔編號A61P3/06GK102908333SQ20121034160
公開日2013年2月6日 申請日期2012年9月17日 優先權日2012年9月17日
發明者劉建平, 扎琪亞, 張素洋 申請人:中國藥科大學