本發明涉及納米纖維膜技術領域，尤其涉及一種載藥納米纖維膜的制備方法。

背景技術：

藥物釋放系統以藥物性質為基礎，通過選擇合適的給藥途徑，以準確的劑量、方便的給藥形式服務于患者，從而提高臨床用藥的有效性、安全性和順從性。新型的藥物釋放系統有很多優點：在允許范圍內維持藥物水平；減少靶向傳遞對特定細胞和組織的傷害；減少所需藥物種類；降低用藥量，減少成本，減少毒副作用；促進半衰期較短的藥劑的給藥。目前，國際上在口服、黏膜、透皮等控釋系統方面的研究取得了更多新的進展，同時，藥物釋放也從系統給藥發展到了器官和細胞靶向給藥。

同軸靜電紡絲技術可以在纖維表面進行功能化修飾，同時也可以將功能材料包裹子纖維內部，以起到持久發揮功效的作用。核層結構材料可以將藥物或活性物質包裹在內部，防止藥物暴露有機溶劑中,因為藥物或活性物質溶解在核層溶液中，即使對核殼纖維表面改性也不會影響到內部藥物的活性。這種方法中，藥物可以均勻分散，且由于殼層材料的包裹，可以達到控制釋放的效果。

為了更好的發揮殼層纖維表面，以及材料更好的控制藥物釋放的效果，并且由菲克第一定律可知：纖維表面形貌為多孔結構時，藥物釋放最慢，一周之內釋放曲線達到零級釋放。我們有必要研究出具有優異藥物緩釋性能的載藥納米纖維膜，發明一種具有優異藥物緩釋性能的納米纖維膜，以更好的控制藥物釋放。

技術實現要素：

為解決上述技術問題，本發明的目的是提供一種控制藥物釋放以及防止藥物突釋的載藥納米纖維膜的制備方法。

本發明的載藥納米纖維膜的制備方法，包括以下步驟：

(1)將疏水性的生物可降解聚合物溶于溶劑中，得到殼層紡絲液。

(2)將親水性的藥物載體與藥物溶于水中，得到核層紡絲液。

(3)將步驟(1)和步驟(2)中得到的殼層紡絲液與核層紡絲液進行同軸靜電紡絲，得到所述載藥納米纖維膜。

其中，步驟(3)中，靜電紡絲機垂直放置，采用輥筒接收。

進一步的，步驟(3)中，同軸靜電紡絲在溫度為22-28℃、濕度為45-55％條件下進行。

進一步的，所述聚合物為生物生物相容性良好、且降解速度可控的疏水性聚合物。

進一步的，所述聚合物為聚乳酸-羥基乙酸共聚物(plga)、聚己內酯、聚乳酸己內酯共聚物和聚乳酸中的一種或幾種。

優選plga。其中，plga中，聚乳酸(pla)與羥基乙酸共聚物(pga)的單體比例為80:20，平均分子量mw＝120kda。

進一步的，所述可降解共聚物質量濃度為7-9％。優選8％(w/v)。

進一步的，步驟(1)中，所述有機溶劑為n，n'-二甲基甲酰胺(dmf)、氯仿(cf)和二氯甲烷中的一種或幾種。

溶劑為易揮發性溶劑。

優選n，n'-二甲基甲酰胺(dmf)和氯仿(cf)混合液，體積比為1：1-9，優選1:2.3-9。

進一步的，步驟(2)中，所述藥物為牛血清蛋白(bsa)、紫杉醇和抗菌消炎類藥物中的一種或幾種。優選bsa。

其中，抗菌消炎類藥物為殼聚糖、云南白藥、水楊酸和姜黃素等中的一種或幾種。

進一步的，所述藥物濃度為9-11mg/ml，優選10mg/ml。

進一步的，步驟(2)中，所述藥物載體為聚氧化乙烯(peo)和透明質酸中的一種或兩種。

其中藥物載體為水溶性好的載體。

優選聚氧化乙烯。聚氧化乙烯的平均分子量(mv)為600000。

進一步的，所述藥物載體濃度為65-75mg/ml，優選70mg/ml。

進一步的，步驟(3)中，靜電紡絲時核層紡絲液的流速為0.2-0.3ml/h，優選0.2ml/h；殼層紡絲液的流速為1.8-2ml/h，優選2ml/h。

進一步的，所述同軸靜電紡絲的紡絲距離為13-17cm，優選15cm，所述同軸靜電紡絲的電壓為18-20kv，優選20kv。

借由上述方案，本發明至少具有以下優點：

1、本發明提供了載藥納米纖維膜的制備方法，該方法操作方便、控制簡單、工藝流程短；

2、制得的載藥納米纖維膜具有結構簡單、藥物緩釋性能優異的特點；

3、該制備方法的原料易得，來源廣泛，且制備條件溫和。

上述說明僅是本發明技術方案的概述，為了能夠更清楚了解本發明的技術手段，并可依照說明書的內容予以實施，以下以本發明的較佳實施例并配合附圖詳細說明如后。

附圖說明

圖1是本發明的實施例1中載bsa的peo-plga核殼結構纖維形貌的掃描電鏡圖；

圖2是本發明的實施例2中載bsa的peo-plga核殼結構纖維形貌的掃描電鏡圖；

圖3是本發明的實施例3中載bsa的peo-plga核殼結構纖維形貌的掃描電鏡圖；

圖4是本發明的實施例1-3(實施例1(a)、實施例2(b)、實施例3(c))中載bsa的peo-plga核殼纖維透射電鏡圖；

圖5是本發明的實施例1-3中制得的載bsa的納米纖維的藥物釋放曲線圖；

圖6是本發明的實施例3中制備的載藥納米纖維與混紡靜電紡絲膜的藥物釋放行為對比曲線圖。

具體實施方式

下面結合附圖和實施例，對本發明的具體實施方式作進一步詳細描述。以下實施例用于說明本發明，但不用來限制本發明的范圍。

實施例1

載bsa的納米纖維膜(peo-plga)的制備，包括以下步驟：

(1)殼層紡絲液的制備

稱取0.8gplga溶于5ml氯仿中，并放在磁力攪拌機上攪拌，待plga完全溶解后，加入5mln，n'-二甲基甲酰胺，配置成plga濃度為8％(w/v)的溶液，繼續攪拌至均一透明的plga溶液，即殼層紡絲液。

(2)核層紡絲液的制備

稱取100mgbsa溶于10ml水中，制成10mg/ml的bsa水溶液，搖晃至均勻的溶液時，加入0.7gpeo(mv＝600,000)，制成載bsa的peo水溶液，即核層紡絲液。

(3)同軸靜電紡絲

在環境溫度為25℃、濕度為50％。將步驟(1)和(2)制備的殼層紡絲液和核層紡絲液進行同軸靜電紡絲，其中，核層紡絲液流速為0.2ml/h，殼層紡絲液流速為2ml/h，電壓20kv，紡絲距離為15cm，靜電紡絲機垂直放置，采用輥筒接收裝置，得到載bsa的納米纖維膜(peo-plga)。

附圖1為cf:dmf＝5:5的載bsa的peo-plga核殼結構纖維形貌的掃描電鏡圖；圖4(a)為載bsa的peo-plga核殼纖維透射電鏡圖片，圖中標尺為200nm，從圖中可以看出同軸靜電紡絲所得纖維為核殼結構。

實施例2

本實施例與實施例1步驟相同，其區別在于：步驟(1)中，cf為7ml，dmf為3ml。

附圖2為cf:dmf＝7:3的載bsa的peo-plga核殼結構纖維形貌的掃描電鏡圖；圖4(b)為載bsa的peo-plga核殼纖維透射電鏡圖片，圖中標尺為200nm，從圖中可以看出同軸靜電紡絲所得纖維為核殼結構。

實施例3

本實施例與實施例1步驟相同，其區別在于：步驟(1)中，cf為9ml，dmf為1ml。

附圖3為cf:dmf＝9:1的載bsa的peo-plga核殼結構纖維形貌的掃描電鏡圖；圖4(c)為載bsa的peo-plga核殼纖維透射電鏡圖片，圖中標尺為200nm，從圖中可以看出同軸靜電紡絲所得纖維為核殼結構。

附圖5為實施例1-3制得的載bsa的納米纖維的藥物釋放曲線，圖中，實施例1制備的載藥納米纖維的纖維平均直徑487nm；實施例2制備的載藥納米纖維的纖維平均直徑1281nm；實施例3制備的載藥納米纖維的纖維平均直徑1138nm。

從圖中看，當cf:dmf＝5:5(實施例1)時，bsa呈現出釋放較快的現象，這應該主要是因為纖維直徑小，外殼壁薄，而內層材料為peo，是親水性材料，當外殼壁薄時藥物更容易釋放出來。當cf:dmf＝7:3(實施例2)或9:1(實施例3)時，bsa釋放比較緩慢，當cf:dmf＝9:1時，bsa釋放最慢，幾乎是在緩慢勻速釋放。釋放一周時，實施例1、2、3中制得的載藥納米纖維bsa的釋放分別達到了96.4％、93.8％、87.7％，前兩個核殼纖維中載藥幾乎釋放完畢，隨后，參數為9:1的多孔核殼纖維繼續進行緩慢的釋放，大約兩周時間釋放完畢，釋放藥物量達到載藥量的95.5％。

附圖6為實施例3中同軸靜電紡絲制備的載藥納米纖維(9：1core

shell)與混紡靜電紡絲膜(blend)的藥物釋放行為對比，從圖中可以看出：同軸靜電紡絲制備的載藥納米纖維藥物釋放緩慢，混紡靜電紡絲膜中的藥物有突釋現象。

以上所述僅是本發明的優選實施方式，并不用于限制本發明，應當指出，對于本技術領域的普通技術人員來說，在不脫離本發明技術原理的前提下，還可以做出若干改進和變型，這些改進和變型也應視為本發明的保護范圍。