本發(fā)明涉及式(i)的化合物及其與一種或多種用作cftr調(diào)節(jié)劑的治療活性成分組合用于治療cftr相關(guān)疾病和病癥的用途，其中該cftr調(diào)節(jié)劑為一種或多種cftr校正劑(尤其是i型校正劑和/或ii型校正劑和/或iii型校正劑)和/或cftr增效劑；用于預(yù)防和/或治療cftr相關(guān)疾病和病癥的用途；其中此類cftr相關(guān)疾病尤其是囊性纖維化。本發(fā)明還涉及一種藥物組合物，其包含式(i)的化合物與一種或多種用作cftr調(diào)節(jié)劑的治療活性成分的組合，其中該cftr調(diào)節(jié)劑為一種或多種cftr校正劑(尤其是i型校正劑和/或ii型校正劑和/或iii型校正劑)和/或cftr增效劑。

背景技術(shù)：

1、pct/ep2021/069292中公開(kāi)了某些式(i)的化合物作為cftr的調(diào)節(jié)劑，并且可適用于治療cftr相關(guān)疾病和病癥，尤其是囊性纖維化，或選自以下的其他cftr相關(guān)疾病和病癥：

2、●慢性支氣管炎；鼻竇炎；便秘；胰腺炎；胰腺功能不全；由先天性雙側(cè)輸精管缺乏(cbavd)引起的男性不育；輕度肺病；過(guò)敏性支氣管肺曲霉病(abpa)；肝病；凝血-血纖維蛋白溶解缺陷，諸如蛋白c缺乏；以及糖尿病；

3、●哮喘；copd；吸煙誘發(fā)的copd；以及干眼病；以及

4、●特發(fā)性胰腺炎；遺傳性肺氣腫；遺傳性血色素沉著癥；溶酶體貯積病，尤其是諸如i細(xì)胞病(假赫勒氏病(pseudo-hurler))；粘多醣貯積癥；桑多霍夫/塔伊-薩克斯病(sandhoff/tay-sachs)；成骨不全；法布里病(fabry?disease)；休格連氏病(sjogren'sdisease)；骨質(zhì)疏松癥；骨質(zhì)減少；骨愈合和骨生長(zhǎng)(包括骨修復(fù)、骨再生、減少骨吸收和增加骨沉積)；氯離子通道病，諸如先天性肌強(qiáng)直(湯姆森型和貝克爾型(thomson?and?beckerforms))；3型巴特氏綜合征(bartter's?syndrome?type?3)；癲癇；溶酶體貯積病；原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙(pcd)-纖毛結(jié)構(gòu)和/或功能的遺傳性病癥的術(shù)語(yǔ)(包括有內(nèi)臟逆位的pcd(也稱為卡塔格內(nèi)綜合征(kartagener?syndrome))、無(wú)內(nèi)臟逆位的pcd和纖毛發(fā)育不全)；全身性癲癇伴熱性驚厥附加癥(gefs+)；全身性癲癇伴有熱性驚厥和非熱性驚厥；肌強(qiáng)直；先天性副肌強(qiáng)直；鉀加重性肌強(qiáng)直；高血鉀周期性麻痹癥；長(zhǎng)qt綜合征(lqts)；lqts/布魯哥達(dá)綜合征(brugada?syndrome)；伴有耳聾的常染色體顯性lqts；常染色體隱性lqts；具有畸形特征的lqts；先天性和后天性lqts；擴(kuò)張型心肌癥；常染色體顯性lqts；骨質(zhì)石化病；以及3型巴特氏綜合征。

5、囊性纖維化(cf；粘液粘稠病，有時(shí)也稱為胰腺纖維囊性疾病或胰腺纖維化)為由功能障礙的上皮氯化物/碳酸氫鹽通道(命名為囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)蛋白(cysticfibrosis?transmembrane?conductance?regulator；cftr))引起的常染色體隱性遺傳性疾病。cftr功能障礙會(huì)導(dǎo)致在分泌性上皮表面處的氯化物、碳酸氫鹽和水運(yùn)輸失調(diào)，從而導(dǎo)致器官(包括肺、胰腺、肝和腸)中的粘性粘液積累且從而導(dǎo)致多器官功能障礙。現(xiàn)如今在肺中觀測(cè)到cf中的大部分衰弱效果，肺部由于氣道表面液體的異常水合作用、粘液堵塞、粘液纖毛清除減弱、慢性發(fā)炎和感染而隨著時(shí)間推移喪失其功能性，導(dǎo)致死于呼吸衰竭(elborn,2016)。人類cftr為一種具有1480個(gè)氨基酸的多結(jié)構(gòu)域蛋白。已在cf患者中發(fā)現(xiàn)許多引起cftr功能障礙的不同突變，例如引起無(wú)功能性cftr蛋白(i類突變)、cftr運(yùn)輸缺陷(ii類突變)、cftr調(diào)節(jié)缺陷(也稱為門(mén)控缺陷；iii類突變)、cftr傳導(dǎo)缺陷(iv類突變)、由于剪接缺陷(v類突變)或由于cftr穩(wěn)定性降低(vi類突變)而減少的cftr蛋白、由于mrna不穩(wěn)定性而無(wú)cftr蛋白(vii類突變)(de?boeck,acta?paediatr.2020,109(5):893-895)。cftr2數(shù)據(jù)庫(kù)(http://cftr2.org；2022年8月22日檢索的數(shù)據(jù))目前含有關(guān)于401種致病突變的信息。迄今為止，最常見(jiàn)的致病突變?yōu)槲恢?08處的苯丙氨酸的缺失(f508del；cftr2數(shù)據(jù)庫(kù)中的等位基因頻率0.697)，其導(dǎo)致在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)處合成期間通道的錯(cuò)誤折疊、錯(cuò)誤折疊的蛋白的降解和因而發(fā)生的向細(xì)胞表面的運(yùn)輸顯著減少(ii類突變)。運(yùn)輸至細(xì)胞表面的殘余f508del-cftr為功能性的，但功能性小于野生型cftr，即f508del-cftr也具有門(mén)控缺陷(dalemans,1991)。大約40％的所有cf患者對(duì)于f508del突變?yōu)榧兒系模硗饧s40％的患者對(duì)于f508del突變?yōu)殡s合的且攜帶來(lái)自i、ii、iii、iv、v、vi或vii類的另一致病突變。此類致病突變明顯更罕見(jiàn)，其中iii類g551d突變(等位基因頻率0.0210)和i類g542x突變(等位基因頻率0.0254)和ii類n1303k突變(等位基因頻率0.0158)為第二常見(jiàn)的。

6、cf目前由一系列解決各種器官癥狀和功能障礙的藥物治療。腸道和胰腺功能障礙自診斷開(kāi)始就通過(guò)補(bǔ)充胰腺消化酶的食物來(lái)治療。肺癥狀主要用高滲鹽水吸入、粘液溶解藥、抗炎藥、支氣管擴(kuò)張劑和抗生素治療(elborn,2016)。

7、除對(duì)癥治療以外，已研發(fā)出cftr調(diào)節(jié)劑且批準(zhǔn)用于具有某些cftr突變的患者。這些化合物直接改善cftr折疊和向細(xì)胞表面的運(yùn)輸(cftr校正劑)或改善細(xì)胞表面處的cftr功能(cftr增效劑)。其他類型的調(diào)節(jié)劑仍處于探索階段，諸如增加(突變)cftr的mrna水平的化合物(cftr增強(qiáng)劑)和增加突變cftr的質(zhì)膜穩(wěn)定性的化合物(cftr穩(wěn)定劑)，例如當(dāng)前處于階段1的核苷酸結(jié)合域1(nbd1)穩(wěn)定劑sion-638及其后續(xù)分子nbd1-a(g.hurlbut在2022年北美囊性纖維化會(huì)議(north?american?cystic?fibrosis?conference?2022)上的口頭報(bào)告)。cftr調(diào)節(jié)劑還可增強(qiáng)非突變(即野生型)cftr的功能，并且因此正在增加野生型cftr功能將對(duì)非cf病癥(諸如慢性支氣管炎/copd/支氣管擴(kuò)張(le?grand,j?med?chem.2021,64(11):7241-7260.patel,eur?respir?rev.2020,29(156):190068)和干眼病(flores,fasebj.2016,30(5):1789-1797)以及急性呼吸窘迫綜合征(ards)(erfinanda?l,sci?translmed.2022,14(674):eabg8577))具有有益效果的病癥中進(jìn)行研究。

8、cftr調(diào)節(jié)劑及其組合可通過(guò)在活體外培養(yǎng)的重組和原代細(xì)胞系統(tǒng)中評(píng)定其促進(jìn)突變cftr的運(yùn)輸和功能的能力來(lái)發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化。此類系統(tǒng)中的活性預(yù)示cf患者中的活性。

9、wo2019/161078公開(kāi)了作為囊性纖維化的調(diào)節(jié)劑的大環(huán)，其中所述大環(huán)一般為包含與其他芳族基團(tuán)連接的(吡啶-羰基)-氨磺酰基部分的15元大環(huán)。wo2022/109573(含有1,3,4-噁二唑環(huán)的大環(huán))、wo2022/076625、wo2022/076626、wo2022/076624、wo2022/076621、wo2022/076620、wo2022/076618、wo2021/030556和wo2021/030555中公開(kāi)其他大環(huán)。已提議將包括化合物阿比西丁(apicidin)(cas：183506-66-3)的大環(huán)四肽(12元或13元)作為用于治療cf的潛在藥劑(hutt?dm等人,acs?med?chem?lett.2011；2(9):703-707.doi:10.1021/ml200136e)。wo2020/128925公開(kāi)了能夠調(diào)節(jié)cftr的活性的大環(huán)，其中所述大環(huán)包含可選取代的二價(jià)n-(吡啶-2-基)吡啶基-磺酰胺部分。已描述其他大環(huán)化合物使氯離子通道病cftr穩(wěn)定(stevers?l.m.,nature?communications?2022,13:3586)。非大環(huán)cftr校正劑和/或cftr增效劑已公開(kāi)于例如wo2011/119984、wo2014/015841、wo2007/134279、wo2010/019239、wo2011/019413、wo2012/027731、wo2013/130669、wo2014/078842和wo2018/227049、wo2010/037066、wo2011/127241、wo2013/112804、wo2014/071122以及wo2020/128768中。此外，可發(fā)現(xiàn)特定大環(huán)作為篩選化合物，其中與本發(fā)明的式(i)的化合物的8元至10元雙環(huán)雜芳基相比，未經(jīng)取代的亞苯基為所述大環(huán)的一部分(cas登記號(hào)：cas-2213100-89-9、cas-2213100-96-8、cas-2213100-99-1、cas-2213101-02-9、cas-2213101-04-1、cas-2213101-06-3、cas-2213101-08-5、cas-2213101-09-6、cas-2213101-19-8、cas-2213101-24-5、cas-2215788-95-5、cas-2215788-98-8、cas-2215789-01-6、cas-2215789-02-7、cas-2215789-09-4、cas-2215789-15-2、cas-2215789-20-9、cas-2215789-24-3、cas-2215789-35-6、cas-2215789-37-8、cas-2215946-94-2、cas-2215947-04-7、cas-2215947-13-8、cas-2215947-24-1、cas-2215947-34-3、cas-2215947-44-5、cas-2215947-51-4、cas-2215947-64-9、cas-2215947-68-3、cas-2215947-78-5、cas-2215947-91-2、cas-2215954-57-5、cas-2216342-34-4、cas-2216342-78-6、cas-2216342-86-6、cas-2216343-03-0、cas-2216343-09-6、cas-2216343-14-3、cas-2216343-18-7、cas-2216343-24-5、cas-2216343-32-5、cas-2216343-38-1、cas-2216343-45-0、cas-2216343-53-0、cas-2216343-59-6、cas-2216343-64-3、cas-2216343-74-5、cas-2216343-76-7)。

10、cftr調(diào)節(jié)劑可進(jìn)一步細(xì)分為cftr校正劑和cftr增效劑等。cftr校正劑改善cftr的折疊和其向細(xì)胞表面的運(yùn)輸，尤其是攜帶ii類(＝折疊和運(yùn)輸)突變的cftr，并且由此增加cftr細(xì)胞表面表達(dá)。cftr增效劑增加細(xì)胞表面cftr，尤其是攜帶門(mén)控缺陷的cftr(包括校正劑挽救的ii類突變體)的打開(kāi)機(jī)率，并且因此可與cftr校正劑一起以累加/協(xié)同方式活化cftr。因此，增效劑和校正劑已在臨床中組合以治療具有cftr?ii類突變的患者。多種cftr校正劑已描述于文獻(xiàn)和專利中。其中一些校正劑(單獨(dú)和/或與其他cftr調(diào)節(jié)劑組合)已用于/正用于cf患者中的臨床試驗(yàn)中，例如vx-809(魯瑪卡托(lumacaftor))、vx-661(替扎卡托(tezacaftor))、abbv-2222(加利卡托(galicaftor))、vx-445(埃雷沙卡托(elexacaftor))、vx-659(巴莫卡托(bamocaftor))、vx-440(奧拉卡托(olacaftor))、vx-121(萬(wàn)扎卡托(vanzacaftor))、abbv-c2校正劑-abbv-119和abbv-567以及除之前所列以外的pti-801。類似地，多種增效劑已描述于文獻(xiàn)和專利中。一些這些增效劑(單獨(dú)和/或與其他cftr調(diào)節(jié)劑組合)已用于/正用于cf患者中的臨床試驗(yàn)中，例如vx-770(伊伐卡托(ivacaftor))、vx-561(氘替卡托(deutivacaftor))、glpg-1837、glpg-2451、abbv-3067(納沃卡托(navocaftor))、qbw-251(艾森卡托(icenticaftor))。

11、已確定cftr校正劑可根據(jù)其機(jī)制進(jìn)一步細(xì)分：以累加或協(xié)同方式發(fā)揮作用的校正劑必須具有不同(即互補(bǔ))的作用機(jī)制，最可能是由于cftr蛋白上的不同結(jié)合位點(diǎn)。相反地，以競(jìng)爭(zhēng)性方式發(fā)揮作用的校正劑可能共享相同的cftr結(jié)合位點(diǎn)(okiyoneda,2013；veit,2018；veit,2020；fiedorczuk?2022；marchesin?2023)。因此，將結(jié)構(gòu)上相關(guān)的校正劑vx-809(魯瑪卡托)、vx-661(替扎卡托)和abbv-2222(加利卡托)歸類為i型校正劑，將校正劑4a和相關(guān)化合物歸類為ii型校正劑，而將vx-445(埃雷沙卡托)以及結(jié)構(gòu)上相關(guān)的校正劑vx-440(奧拉卡托)、vx-659(巴莫卡托)和vx-121(萬(wàn)扎卡托)描述為iii型校正劑。abbv-c2校正劑abbv-119、abbv-567還可能為iii型校正劑。pti-801可能為另一iii型校正劑。由于其效果的累加，在臨床中將不同機(jī)制的校正劑組合以與增效劑一起實(shí)現(xiàn)更高的校正功效。

12、vx-770(伊伐卡托，kalydeco，n-(2,4-二-叔丁基-5-羥苯基)-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲酰胺，cas?873054-44-5，例如wo2006/002421、wo2011/072241、wo2007/079139、wo2007/134279、wo2010/019239、wo2013/130669)為cftr增效劑及有史以來(lái)第一種獲批準(zhǔn)的cftr調(diào)節(jié)劑(us和eu：2012年首次獲批)，其是用于治療年齡為4個(gè)月及以上的cf患者，這些患者在cftr基因中具有一個(gè)突變，根據(jù)臨床和/或活體外分析數(shù)據(jù)，該突變對(duì)kalydeko起反應(yīng)。當(dāng)前vx-770uspi(2020年12月)列出97種合適的cftr突變。vx-770還為orkambi(vx-809和vx-770的組合)、symdeko/symkevi(vx-661和vx-770的組合)和trikafta/kaftrio(vx-661、vx-445和vx-770的組合)的一部分，如下文所描述。

13、在213名cf患者中的兩項(xiàng)iii期臨床試驗(yàn)中，評(píng)估kalydeco對(duì)cftr基因中具有g(shù)551d突變的cf患者的功效。試驗(yàn)1(nct00909532)評(píng)估年齡為至少12歲的患者，試驗(yàn)2(nct00909727)評(píng)估年齡為6至11歲的患者。除接受規(guī)定的cf療法(例如妥布霉素(tobramycin)、脫氧核糖酶α)以外，患者以1:1隨機(jī)分組以接受kalydeco或安慰劑和含有脂肪的食物持續(xù)48周。主要功效終點(diǎn)是肺功能的改善，其是通過(guò)預(yù)測(cè)的給藥前fev1的百分比的自基線至治療的第24周的平均絕對(duì)變化來(lái)測(cè)定。fev1代表“1秒用力呼氣量”且為cf臨床試驗(yàn)中常用的記錄肺功能的主要終點(diǎn)。在兩項(xiàng)研究中，與安慰劑相比，用kalydeco治療引起預(yù)測(cè)的fev1的百分比(ppfev1)的至少10％的顯著絕對(duì)變化。在用kalydeco治療48周之后，一些次要終點(diǎn)還發(fā)生有利的變化，諸如肺部惡化的風(fēng)險(xiǎn)(試驗(yàn)1：與安慰劑相比，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低0.4)、體重(與安慰劑相比，約+2kg)和藥效學(xué)生物標(biāo)記汗液氯化物(與安慰劑相比，約-50mm)。在其他小型iii期試驗(yàn)中，使用絕對(duì)ppfev1相對(duì)于基線的變化作為主要終點(diǎn)，在至少6歲的具有預(yù)測(cè)會(huì)起反應(yīng)的較罕見(jiàn)的突變的cf患者中測(cè)試kalydeco。此外，已在年齡介于4個(gè)月與5歲之間的cf患者中評(píng)定kalydeco，但未經(jīng)由fev1量測(cè)來(lái)評(píng)定功效，仍達(dá)到了與在更年長(zhǎng)患者中進(jìn)行的試驗(yàn)中觀察到的結(jié)果類似的kalydeco暴露和汗液氯化物減少。對(duì)于成人和6歲及以上兒科患者，kalydeco的推薦劑量為每12小時(shí)經(jīng)口服用一片150mg片劑(每日兩次(b.i.d.)給藥)。基于體重，對(duì)于年齡為4個(gè)月至6歲以下的患者，kalydeco(口服顆粒)的推薦劑量為：介于4至6個(gè)月之間的患者服用25mg?b.i.d.(若體重＞5kg)，介于6個(gè)月與6歲以下之間的患者服用25mg?b.i.d.(若體重為5至7kg)、50mg?b.i.d.(若體重為7至14kg)和75mg?b.i.d.(若體重為14至25kg)。對(duì)于年齡為6個(gè)月及以上且患有中度肝損傷(child-pugh?b級(jí))的患者，fda建議將kalydeco的劑量減少至每日一次一片片劑或一包口服顆粒。在年齡為6個(gè)月及以上且患有重度肝損傷(child-pugh?c級(jí))的患者中，應(yīng)以每日一次或更低頻率的一片片劑或一包口服顆粒的劑量謹(jǐn)慎使用kalydeco。對(duì)于患有肝損傷且年齡為6個(gè)月以下的患者不建議使用。kalydeco可以用于經(jīng)口施用的淺藍(lán)色、膠囊狀、包覆膜衣的片劑形式獲得，其含有150mg伊伐卡托。各kalydeco片劑含有以下非活性成分：膠體二氧化硅、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、乙酸琥珀酸羥丙甲纖維素、乳糖一水合物、硬脂酸鎂、微晶纖維素和十二烷基硫酸鈉。片劑膜衣含有巴西棕櫚蠟(carnauba?wax)、fd&c藍(lán)#2、peg?3350、聚乙烯醇、滑石和二氧化鈦。印刷油墨含有氫氧化銨、氧化鐵黑、丙二醇和蟲(chóng)膠(shellac)。

14、kalydeco還可以用于經(jīng)口施用(加糖但無(wú)味)且封裝于單位劑量包中的白色至灰白色顆粒形式獲得，其含有25mg、50mg或75mg的伊伐卡托。各單位劑量包的kalydeco口服顆粒另外含有以下非活性成分：膠體二氧化硅、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、乙酸琥珀酸羥丙甲纖維素、乳糖一水合物、硬脂酸鎂、甘露醇、蔗糖素和十二烷基硫酸鈉。

15、kalydeco的總體安全性概況是基于來(lái)自三項(xiàng)安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)的匯總數(shù)據(jù)，這些臨床試驗(yàn)在353名在cftr基因中具有g(shù)551d突變或?qū)τ趂508del突變?yōu)榧兒系?歲及以上且患有cf的患者中進(jìn)行(nct00909532、nct00909727、nct00953706)。在16周至48周期間，221名患者接受kalydeco，并且132名患者接受安慰劑。無(wú)論研究者認(rèn)為是否與藥物相關(guān)，在經(jīng)kalydeco治療的患者中更頻繁發(fā)生的嚴(yán)重不良反應(yīng)包括腹痛、肝酶增加和低血糖。已報(bào)導(dǎo)接受kalydeco的cf患者的轉(zhuǎn)氨酶升高。fda建議在開(kāi)始接受kalydeco之前、在治療的第一年期間每3個(gè)月及此后每年評(píng)定alt和ast。在alt或ast高于正常上限(uln)的5倍的患者中應(yīng)中斷給藥。在轉(zhuǎn)氨酶升高消退之后，fda建議考慮恢復(fù)使用kalydeco的益處和風(fēng)險(xiǎn)。已報(bào)導(dǎo)經(jīng)kalydeco治療的兒科患者中出現(xiàn)非先天性晶狀體渾濁/白內(nèi)障。fda建議對(duì)開(kāi)始kalydeco治療的兒科患者進(jìn)行基線和隨訪檢查。

16、vx-809(魯瑪卡托，3-[6-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)環(huán)丙基]羰基}氨基)-3-甲基吡啶-2-基]苯甲酸，cas?936727-05-8，例如wo2007/056341、wo2009/073757、wo2009/076141、wo2010/037066、wo2011/127241)為i型cftr校正劑，并且在美國(guó)(2014年)和eu(2015年)經(jīng)批準(zhǔn)為orkambi的一部分，orkambi為魯瑪卡托與cftr增效劑伊伐卡托的組合產(chǎn)品，其是用于治療對(duì)于cftr基因中的f508del突變?yōu)榧兒系?歲及以上患者中的囊性纖維化(cf)。

17、orkambi在對(duì)于f508del突變?yōu)榧兒系腸f患者中的功效在使用總共1108名年齡為至少12歲的患者的兩項(xiàng)iii期臨床試驗(yàn)(nct01807923、nct01807949)中進(jìn)行評(píng)估，其中369名患者除接受其規(guī)定的cf療法(例如支氣管擴(kuò)張劑、吸入抗生素、脫氧核糖酶α和高滲鹽水)以外，還接受orkambi(400mg魯瑪卡托/250mg伊伐卡托，b.i.d.)持續(xù)24周。主要功效終點(diǎn)是肺功能的變化，該變化是通過(guò)第24周時(shí)ppfev1的相對(duì)于基線的絕對(duì)變化來(lái)測(cè)定，并且與安慰劑治療相比，orkambi治療引起絕對(duì)ppfev1在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著增加2.6％和3.0％。在使用orkambi的情況下，次要終點(diǎn)(肺部惡化的風(fēng)險(xiǎn))還發(fā)生有利的變化(與安慰劑相比，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低0.3至0.4)。在小型開(kāi)放標(biāo)簽iii期試驗(yàn)中，在對(duì)于f508del突變?yōu)榧兒系哪挲g為6至11歲的cf患者中測(cè)試orkambi，量測(cè)汗液氯化物濃度作為cftr功能的標(biāo)記。汗液氯化物的相對(duì)于基線的平均絕對(duì)變化在第15天為-20.4mm且在第24周為-24.8mm。在2周清除期之后，平均絕對(duì)汗液氯化物濃度增加21.3mm。類似地，在年齡為2至5歲的f508del-cftr純合cf患者中，汗液氯化物的相對(duì)于基線的平均絕對(duì)變化在第24周為-31.7mm，隨后在2周清除期之后增加33mm。這些數(shù)據(jù)指示cftr功能的改善。基于群體藥代動(dòng)力學(xué)分析的支持，由對(duì)于f508del突變?yōu)榧兒系?2歲及以上患者中的功效推斷orkambi在2至11歲兒童中的功效，這些分析顯示12歲及以上患者與2至11歲兒童的藥物暴露水平類似。對(duì)于成人以及12歲及以上兒科患者，orkambi的推薦劑量為每12小時(shí)經(jīng)口服用兩片片劑(各含有200mg魯瑪卡托/125mg伊伐卡托)，每日總劑量為800mg魯瑪卡托/500mg伊伐卡托。對(duì)于6至11歲患者，orkambi的推薦劑量為每日兩次經(jīng)口服用兩片片劑(各含有100mg魯瑪卡托/125mg伊伐卡托)，每日總劑量為400mg魯瑪卡托/500mg伊伐卡托。對(duì)于2至5歲患者，orkambi的劑量取決于體重。建議14kg以上的患者每日兩次經(jīng)口服用一包顆粒(含有150mg魯瑪卡托/188mg伊伐卡托)。建議14kg以下的患者每日兩次經(jīng)口服用一包顆粒(含有100mg魯瑪卡托/125mg伊伐卡托)。fda建議，對(duì)于年齡為6歲及以上且患有中度肝損傷(child-pugh?b級(jí))的患者，將orkambi的劑量減少至早晨?jī)善瑒┖屯砩?片片劑，并且對(duì)于2至5歲且患有中度肝損傷的患者，建議減少至每日1包顆粒。在患有重度肝損傷(child-pugh?c級(jí))的患者中，需要以早晨1片片劑和晚上1片片劑或更低頻率或每日一次1包口服顆粒或更低頻率的最大劑量謹(jǐn)慎使用orkambi。orkambi可以粉紅色、橢圓形、包覆膜衣的固定劑量組合片劑形式獲得，其含有100mg魯瑪卡托和125mg伊伐卡托或200mg魯瑪卡托和125mg伊伐卡托。另外，存在以下非活性成分：纖維素、微晶；交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；乙酸琥珀酸羥丙甲纖維素；硬脂酸鎂；普維酮(povidone)；以及十二烷基硫酸鈉。片劑膜衣含有胭脂紅、fd&c藍(lán)#1、fd&c藍(lán)#2、聚乙二醇、聚乙烯醇、滑石和二氧化鈦。印刷油墨含有氫氧化銨、氧化鐵黑、丙二醇和蟲(chóng)膠。orkambi還可以口服顆粒形式獲得，其中單位劑量包每包含有100mg魯瑪卡托/125mg伊伐卡托或150mg魯瑪卡托/188mg伊伐卡托。另外，存在以下非活性成分：纖維素、微晶；交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；乙酸琥珀酸羥丙甲纖維素；普維酮；十二烷基硫酸鈉。orkambi的總體安全性概況是基于來(lái)自1108名對(duì)于f508del突變?yōu)榧兒系?2歲及以上患有cf的患者的匯總數(shù)據(jù)，這些患者在2項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照、iii期臨床試驗(yàn)中接受至少一次劑量的研究藥物，各項(xiàng)試驗(yàn)具有24周治療。369名患者接受orkambi?b.i.d.且370名患者接受安慰劑。無(wú)論研究者認(rèn)為是否與藥物相關(guān)，在經(jīng)orkambi治療的患者中更頻繁發(fā)生的嚴(yán)重不良反應(yīng)包括肺炎、咯血、咳嗽、血肌酸磷酸激酶增加和轉(zhuǎn)氨酶升高。這些反應(yīng)在1％或更少的患者中發(fā)生。已在一些與膽紅素升高相關(guān)的情況中觀測(cè)到轉(zhuǎn)氨酶(alt/ast)升高。fda建議在開(kāi)始接受orkambi之前、在治療的第一年期間每3個(gè)月及此后每年量測(cè)血清轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素。在alt或ast＞5倍正常上限(uln)或alt或ast＞3倍uln且膽紅素＞2倍uln的患者中應(yīng)中斷給藥。在消退之后，fda建議考慮恢復(fù)使用orkambi的益處和風(fēng)險(xiǎn)。此外，在開(kāi)始接受orkambi期間和具有ppfev1＜40％的患者中更通常觀測(cè)到呼吸副作用(胸部不適、呼吸困難和呼吸異常)且建議在開(kāi)始療法期間進(jìn)行額外監(jiān)測(cè)。此外，在一些患者中已觀測(cè)到血壓升高且fda建議定期監(jiān)測(cè)所有患者的血壓。已報(bào)導(dǎo)經(jīng)orkambi治療的兒科患者中出現(xiàn)非先天性晶狀體渾濁/白內(nèi)障。fda建議對(duì)開(kāi)始o(jì)rkambi治療的兒科患者進(jìn)行基線和隨訪檢查。

18、vx-661(替扎卡托，1-(2,2-二氟-2h-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-n-{1-[(2r)-2,3-二羥丙基]-6-氟-2-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-1h吲哚-5-基}環(huán)丙烷-1-甲酰胺，cas1152311-62-0，例如wo2007/117715、wo2011/119984、wo2014/014841)為i型cftr校正劑，并且在美國(guó)(2018年)經(jīng)批準(zhǔn)作為symdeko的一部分和在eu(2018年)經(jīng)批準(zhǔn)作為symkevi的一部分。symdeko/symkevi為替扎卡托與cftr增效劑伊伐卡托的組合產(chǎn)品，其是用于治療6歲及以上患者中的囊性纖維化(cf)，這些患者對(duì)于cftr基因中的f508del突變?yōu)榧兒系幕蛟赾ftr基因中具有至少一種突變，根據(jù)活體外數(shù)據(jù)和/或臨床證據(jù)，該突變對(duì)替扎卡托/伊伐卡托有反應(yīng)。當(dāng)前symdeko?uspi(2022年6月)列出154種合適的cftr突變。

19、在三項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)(試驗(yàn)1、2和3)中評(píng)估symdeko對(duì)12歲及以上cf患者的功效。所有試驗(yàn)中的患者繼續(xù)接受其標(biāo)準(zhǔn)照護(hù)cf療法(例如支氣管擴(kuò)張劑、吸入抗生素、脫氧核糖酶α和高滲鹽水)。試驗(yàn)1(nct02347657)評(píng)估504名對(duì)于f508del-cftr突變?yōu)榧兒系幕颊摺；颊呓?jīng)1:1隨機(jī)分組以接受symdeko或安慰劑和含有脂肪的食物。主要功效終點(diǎn)是肺功能的改善，其是通過(guò)ppfev1的自基線至治療的第24周的平均絕對(duì)變化來(lái)測(cè)定。與安慰劑相比，用symdeko治療引起ppfev1的4％的顯著絕對(duì)變化。在使用symdeko治療24周之后，一些次要終點(diǎn)還發(fā)生有利的變化，諸如肺部惡化的風(fēng)險(xiǎn)(與安慰劑相比，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低0.35)、cfq-r呼吸域評(píng)分的絕對(duì)變化(自基線至第24周，與cf患者相關(guān)的呼吸癥狀(諸如咳嗽、痰產(chǎn)生和呼吸困難)的量度：+5.1)和汗液氯化物的自基線至第24周的絕對(duì)變化(與安慰劑相比，-10.1mm)。

20、交叉設(shè)計(jì)的試驗(yàn)2(nct02392234)評(píng)估244名對(duì)于f508del突變?yōu)殡s合且攜帶預(yù)測(cè)對(duì)替扎卡托/伊伐卡托有反應(yīng)的第二突變的患者(146名患者具有剪接突變且98名患者具有錯(cuò)義突變作為第二等位基因)。主要功效終點(diǎn)是肺功能的改善，其是通過(guò)在治療的第4周和第8周求取平均值的ppfev1的相對(duì)于基線的平均絕對(duì)變化來(lái)測(cè)定。與安慰劑相比，用symdeko治療引起ppfev1的6.8％的顯著絕對(duì)變化。在使用symdeko的情況下，一些次要終點(diǎn)還發(fā)生有利的變化，諸如cfq-r呼吸域評(píng)分的相對(duì)于基線的絕對(duì)變化(相對(duì)于安慰劑+11.1)和cftr功能性生物標(biāo)記汗液氯化物的絕對(duì)變化(-9.5mm)。試驗(yàn)3(nct02516410)在168名患者中評(píng)估symdeko，這些患者對(duì)于f508del突變?yōu)殡s合的且攜帶預(yù)測(cè)對(duì)替扎卡托/伊伐卡托無(wú)反應(yīng)的第二突變。與安慰劑組相比，在symdeko組中未觀測(cè)到絕對(duì)ppfev1的自基線至第12周的顯著變化。

21、基于群體藥代動(dòng)力學(xué)分析的支持，由12歲及以上患者推斷symdeko在6歲至12歲以下患者中的有效性，顯示6歲至12歲以下患者(試驗(yàn)4；nct02953314；在70名患者中進(jìn)行的開(kāi)放標(biāo)簽研究)與12歲及以上患者(試驗(yàn)1和2)的類似替扎卡托和伊伐卡托暴露水平。此外，在試驗(yàn)4中，自基線至第24周觀測(cè)到汗液氯化物變化為-14.5mm，表明cftr功能改善。

22、對(duì)于12歲及以上患者以及6歲及以上兒科患者(若體重為至少30kg)，symdeko的推薦劑量為早晨一片片劑(含有100mg替扎卡托/150mg伊伐卡托)和晚上一片片劑(含有150mg伊伐卡托)，每日總劑量為100mg替扎卡托/300mg伊伐卡托。對(duì)于6至11歲患者(若體重小于30kg)，symdeko的推薦劑量為早晨一片片劑(含有50mg替扎卡托/75mg伊伐卡托)和晚上一片片劑(含有75mg伊伐卡托)，每日總劑量為50mg替扎卡托/150mg伊伐卡托。對(duì)于患有中度肝損傷(child-pugh?b級(jí))的患者，fda建議將symdeko的劑量減少至使用早晨片劑，省略在晚上服用的伊伐卡托劑量在患有重度肝損傷(child-pugh?c級(jí))的患者中，需要以1片早晨片劑的最大劑量謹(jǐn)慎使用symdeko。

23、symdeko可以與淺藍(lán)色膠囊狀的伊伐卡托片劑共封裝的白色、膠囊狀、固定劑量替扎卡托/伊伐卡托組合片劑形式獲得。可提供50mg替扎卡托/75mg伊伐卡托+75mg伊伐卡托的封裝以及100mg替扎卡托/150mg伊伐卡托+150mg伊伐卡托的封裝。在替扎卡托/伊伐卡托組合片劑中，存在以下非活性成分：交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素、乙酸琥珀酸羥丙甲纖維素、硬脂酸鎂、微晶纖維素和十二烷基硫酸鈉。片劑膜衣含有hpmc/羥丙甲纖維素2910、羥基丙基纖維素、滑石和二氧化鈦。伊伐卡托片劑含有以下非活性成分：膠體二氧化硅、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、乙酸琥珀酸羥丙甲纖維素、乳糖一水合物、硬脂酸鎂、微晶纖維素和十二烷基硫酸鈉。片劑膜衣含有巴西棕櫚蠟、fd&c藍(lán)#2、peg?3350、聚乙烯醇、滑石和二氧化鈦。印刷油墨含有氫氧化銨、氧化鐵黑、丙二醇和蟲(chóng)膠。

24、symdeko的總體安全性概況是基于來(lái)自三項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照、臨床試驗(yàn)中的1001名cf患者的數(shù)據(jù)：兩項(xiàng)為期12周和24周的平行組試驗(yàn)(nct02347657、nct02516410)和一項(xiàng)為期8周的交叉設(shè)計(jì)試驗(yàn)(nct02392234)。符合條件的患者還能夠參與開(kāi)放標(biāo)簽擴(kuò)展安全性研究(長(zhǎng)達(dá)96周的symdeko治療)。在三項(xiàng)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，總共496名12歲及以上cf患者接受至少一次劑量的symdeko。無(wú)論研究者認(rèn)為是否與藥物相關(guān)，與安慰劑相比在經(jīng)symdeko治療的患者中更頻繁發(fā)生的嚴(yán)重不良反應(yīng)包括遠(yuǎn)程腸梗阻綜合征，其中在經(jīng)symdeko治療的患者中為3例(0.6％)，在經(jīng)安慰劑治療的患者中為0例。已在經(jīng)symdeko治療的患者中觀測(cè)到轉(zhuǎn)氨酶(alt/ast)升高。fda建議在開(kāi)始接受symdeko之前、在治療的第一年期間每3個(gè)月及此后每年量測(cè)血清轉(zhuǎn)氨酶。在alt或ast＞5倍正常上限(uln)或alt或ast＞3倍uln且膽紅素＞2倍uln的患者中應(yīng)中斷給藥。在消退之后，fda建議考慮恢復(fù)使用symdeko的益處和風(fēng)險(xiǎn)。已報(bào)導(dǎo)經(jīng)symdeko治療的兒科患者中出現(xiàn)非先天性晶狀體渾濁/白內(nèi)障。fda建議對(duì)開(kāi)始symdeko治療的兒科患者進(jìn)行基線和隨訪檢查。

25、vx-445(埃雷沙卡托，n-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-磺酰基)-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙氧基)-1h-吡唑-1-基]-2-[(4s)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲酰胺，cas2216712-66-0，例如wo2016/057572、wo2018/107100、wo2019/152940)為iii型cftr校正劑，并且在美國(guó)(2019年)經(jīng)批準(zhǔn)作為trikafta的一部分和在eu(2020年)經(jīng)批準(zhǔn)作為kaftrio的一部分。trikafta/kaftrio為埃雷沙卡托與i型cftr校正劑替扎卡托和cftr增效劑伊伐卡托的組合產(chǎn)品，其是用于治療6歲及以上患者中的囊性纖維化(cf)，這些患者在cftr基因中具有至少一個(gè)f508del突變或在cftr基因中具有根據(jù)活體外數(shù)據(jù)具有反應(yīng)性的突變。當(dāng)前trikafta?uspi(2021年10月)列出178種合適的cftr突變。

26、在兩項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)(試驗(yàn)1和2)中評(píng)估trikafta對(duì)12歲及以上cf患者的功效。患者中斷任何先前cftr調(diào)節(jié)劑療法，但繼續(xù)接受其他標(biāo)準(zhǔn)照護(hù)cf療法(例如支氣管擴(kuò)張劑、吸入抗生素、脫氧核糖酶α和高滲鹽水)。試驗(yàn)1(nct03525444)對(duì)403名患者(200名接受trikafta，203名接受安慰劑)進(jìn)行評(píng)估，這些患者在一個(gè)等位基因上具有f508del突變且在第二等位基因上具有不產(chǎn)生cftr蛋白或產(chǎn)生對(duì)伊伐卡托和替扎卡托/伊伐卡托無(wú)反應(yīng)的cftr蛋白的突變。主要功效終點(diǎn)是肺功能的改善，其是通過(guò)在中期分析的時(shí)間點(diǎn)時(shí)，ppfev1的自基線至治療的第4周的平均絕對(duì)變化來(lái)測(cè)定。trikafta與安慰劑之間的治療差異為13.8％。在使用trikafta的情況下，在治療的第24周時(shí)所測(cè)定的關(guān)鍵次要終點(diǎn)還發(fā)生有利的變化，諸如肺部惡化的風(fēng)險(xiǎn)(與安慰劑相比，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低0.63)、cfq-r呼吸域評(píng)分相對(duì)于基線的絕對(duì)變化(與安慰劑相比，+20.2)、身體質(zhì)量指數(shù)(bmi)相對(duì)于基線的絕對(duì)變化(與安慰劑相比，+1.04kg/m2)和汗液氯化物相對(duì)于基線的絕對(duì)變化(與安慰劑相比，-41.8mm)。

27、試驗(yàn)2(nct03525548)對(duì)107名年齡為12歲及以上且對(duì)于f508del突變?yōu)榧兒系腸f患者進(jìn)行評(píng)估。在用替扎卡托/伊伐卡托進(jìn)行4周開(kāi)放標(biāo)簽試用階段之后，患者經(jīng)隨機(jī)分組以使用trikafta或繼續(xù)接受替扎卡托/伊伐卡托持續(xù)4周。主要終點(diǎn)為雙盲治療期的第4周時(shí)ppfev1的相對(duì)于基線的平均絕對(duì)變化，并且與替扎卡托/伊伐卡托相比，用trikafta治療引起ppfev1的10.0％的統(tǒng)計(jì)顯著改善。與替扎卡托/伊伐卡托相比，在使用trikafta的情況下，在第4周時(shí)的關(guān)鍵次要終點(diǎn)還發(fā)生有利的變化，諸如cfq-r呼吸域評(píng)分相對(duì)于基線的絕對(duì)變化(+17.4)和cftr功能性生物標(biāo)記汗液氯化物的絕對(duì)變化(-45.1mm)。

28、試驗(yàn)3(nct03691779)為在66名年齡為6至12歲以下的兒童中評(píng)估trikafta的開(kāi)放標(biāo)簽試驗(yàn)，這些兒童對(duì)于f508del突變?yōu)榧兒系模驅(qū)τ趂508del突變?yōu)殡s合的且在第二等位基因上具有不產(chǎn)生cftr蛋白或產(chǎn)生對(duì)伊伐卡托和替扎卡托/伊伐卡托無(wú)反應(yīng)的cftr蛋白的突變。汗液氯化物的自基線至第24周的平均絕對(duì)變化為-60.9mmol/l。基于群體藥代動(dòng)力學(xué)分析的支持，由12歲及以上患者推斷trikafta在年齡為6至12歲以下的患者中的有效性，這些分析顯示6至12歲以下患者中的埃雷沙卡托、替扎卡托和伊伐卡托暴露水平在12歲及以上患者中所觀測(cè)的暴露的范圍內(nèi)(試驗(yàn)1和2)。

29、對(duì)于12歲及以上患者以及年齡為6歲及以上的兒科患者(若體重為至少30kg)，trikafta的推薦劑量為早晨?jī)善瑒?各含有100mg埃雷沙卡托/50mg替扎卡托/75mg伊伐卡托)和晚上一片150mg伊伐卡托的片劑，每日總劑量為200mg埃雷沙卡托/100mg替扎卡托/300mg伊伐卡托。對(duì)于年齡為6至11歲的患者(若體重小于30kg)，trikafta的推薦劑量為早晨?jī)善瑒?各含有50mg埃雷沙卡托/25mg替扎卡托/37.5mg伊伐卡托)和晚上一片片劑(含有75mg伊伐卡托)，每日總劑量為100mg埃雷沙卡托/50mg替扎卡托/150mg伊伐卡托。fda不建議在患有中度肝損傷(child-pugh?b級(jí))的患者中使用trikafta。然而，若使用，則應(yīng)通過(guò)僅以每日1片和2片早晨片劑的交替方案施用早晨片劑來(lái)減少trikfata劑量。

30、trikafta為埃雷沙卡托、替扎卡托和伊伐卡托固定劑量組合片劑和伊伐卡托片劑的共封裝。兩種片劑均用于經(jīng)口施用。埃雷沙卡托、替扎卡托和伊伐卡托固定劑量組合片劑為橙色、膠囊狀和包覆膜衣的且含有100mg埃雷沙卡托、50mg替扎卡托、75mg伊伐卡托，或?yàn)闇\橙色、膠囊狀和包覆膜衣的且含有50mg埃雷沙卡托、25mg替扎卡托、37.5mg伊伐卡托。存在以下非活性成分：羥丙甲纖維素、乙酸琥珀酸羥丙甲纖維素、十二烷基硫酸鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素和硬脂酸鎂。片劑膜衣含有羥丙甲纖維素、羥基丙基纖維素、二氧化鈦、滑石、氧化鐵黃和氧化鐵紅。伊伐卡托片劑可以淺藍(lán)色、膠囊狀、包覆膜衣的片劑形式獲得，其含有150mg或75mg伊伐卡托和以下非活性成分：膠體二氧化硅、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、乙酸琥珀酸羥丙甲纖維素、乳糖一水合物、硬脂酸鎂、微晶纖維素和十二烷基硫酸鈉。片劑膜衣含有巴西棕櫚蠟、fd&c藍(lán)#2、peg?3350、聚乙烯醇、滑石和二氧化鈦。印刷油墨含有氫氧化銨、氧化鐵黑、丙二醇和蟲(chóng)膠。

31、trikafta的安全性概況是基于來(lái)自兩項(xiàng)雙盲、對(duì)照試驗(yàn)中的510名年齡為12歲及以上的cf患者的數(shù)據(jù)，其中兩項(xiàng)試驗(yàn)的治療持續(xù)時(shí)間為24周和4周(試驗(yàn)1和2)。符合條件的患者還能夠參與開(kāi)放標(biāo)簽擴(kuò)展安全性研究(長(zhǎng)達(dá)96周的trikafta治療)。在兩項(xiàng)對(duì)照試驗(yàn)中，總共257名年齡為12歲及以上的患者接受至少一次劑量的trikafta。在試驗(yàn)1中，與安慰劑相比，在經(jīng)trikafta治療的患者中更頻繁發(fā)生的嚴(yán)重不良反應(yīng)為皮疹(1％對(duì)比＜1％)和流感(1％對(duì)比0)。最常見(jiàn)的對(duì)trikafta的不良藥物反應(yīng)(≥5％患者及發(fā)生率比安慰劑高≥1％)是頭痛、上呼吸道感染、腹痛、腹瀉、皮疹、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶增加、鼻塞、血肌酸磷酸激酶增加、天門(mén)冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶增加、鼻漏、鼻炎、流感、鼻竇炎和血液膽紅素增加。

32、在試驗(yàn)1中，轉(zhuǎn)氨酶升高(ast和/或alt)的不良反應(yīng)在經(jīng)trikafta治療的患者中的發(fā)生率為11％且在經(jīng)安慰劑治療的患者中的發(fā)生率為4％。最大總膽紅素升高＞2倍uln在經(jīng)trikafta治療的患者中的發(fā)生率為4％且在經(jīng)安慰劑治療的患者中為＜1％。已報(bào)導(dǎo)一名患有肝硬化和門(mén)靜脈高血壓的患者在接受trikafta時(shí)出現(xiàn)肝衰竭導(dǎo)致移植。fda建議除非預(yù)期益處勝過(guò)風(fēng)險(xiǎn)，否則避免在患有預(yù)先存在的晚期肝病的患者中使用trikafta。若用于這些患者，則應(yīng)在開(kāi)始治療之后密切監(jiān)測(cè)這些患者。fda建議在開(kāi)始trikafta之前、在治療第一年期間每3個(gè)月及此后每年對(duì)所有患者評(píng)定肝功能測(cè)試(alt、ast和膽紅素)。在肝功能測(cè)試中存在顯著升高的情況下，例如alt或ast＞5倍正常上限(uln)或alt或ast＞3倍uln且膽紅素＞2倍uln，應(yīng)中斷給藥，并且隨后嚴(yán)密地進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室測(cè)試直至異常消退。在消退之后，fda建議考慮恢復(fù)使用trikafta的益處和風(fēng)險(xiǎn)。

33、已報(bào)導(dǎo)在用含伊伐卡托的方案治療的兒科患者中出現(xiàn)非先天性晶狀體渾濁/白內(nèi)障。fda建議對(duì)開(kāi)始trikafta治療的兒科患者進(jìn)行基線和隨訪檢查。據(jù)報(bào)導(dǎo)，trikafta的其他潛在副作用包括皮疹(試驗(yàn)1中，使用trikfta的情況下的10％相對(duì)于使用安慰劑的情況下的5％)和血壓升高。經(jīng)trikafta治療的患者(基線：收縮壓113mmhg和舒張壓69mmhg)的平均收縮壓和舒張壓相對(duì)于基線的最大增幅分別為3.5mmhg和1.9mmhg，并且經(jīng)安慰劑治療的患者(基線：收縮壓114mmhg和舒張壓70mmhg)的平均收縮壓和舒張壓相對(duì)于基線的最大增幅分別為0.9mmhg和0.5mmhg。

34、abbv-2222(glpg-2222，加利卡托，4-[(2r,4r)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)環(huán)丙基]羰基}氨基)-7-(二氟甲氧基)-3,4-二氫-2h-色滿-2-基]苯甲酸；cas1918143-53-9，例如wo2016/069757)為i型cftr校正劑，其當(dāng)前正與cftr增效劑abbv-3067(參見(jiàn)后文)組合進(jìn)行開(kāi)放卷標(biāo)ii期試驗(yàn)(nct03969888)，對(duì)78名年齡為18歲及以上的對(duì)于f508del-cftr突變?yōu)榧兒系腸f患者進(jìn)行測(cè)試。主要終點(diǎn)為ppfev1在第29天時(shí)相對(duì)于基線的絕對(duì)變化，次要終點(diǎn)包括汗液氯化物在第29天時(shí)相對(duì)于基線的絕對(duì)變化以及用力肺活量(用力呼氣量測(cè)試期間呼氣的總量，一種肺功能測(cè)試)的變化。正在測(cè)試加利卡托和納沃卡托的若干未經(jīng)公開(kāi)的給藥方案。另外，在開(kāi)放標(biāo)簽ii期試驗(yàn)(nct04853368)中，將加利卡托作為cftr調(diào)節(jié)劑的三重組合的一部分進(jìn)行測(cè)試，其中純合的f508del-cftr患者的群組中的一者用固定劑量的加利卡托和增效劑納沃卡托治療28天，隨后用加利卡托/納沃卡托和cftr校正劑abbv-119的三重組合治療28天，該abbv-119的機(jī)制與加利卡托不同。雙重治療階段后的中期分析指示，加利卡托/納沃卡托雙重組合對(duì)ppfev1有效(“表現(xiàn)良好”)，而添加abbv-119并未增加其他功效，導(dǎo)致此臨床試驗(yàn)中斷(abbvie在2022年4月29日記者會(huì)上的口頭交流)。先前，加利卡托已在安慰劑對(duì)照iia期研究(nct03119649)中作為單一藥劑進(jìn)行測(cè)試，其中59名年齡為18歲及以上的對(duì)于f508del-cftr突變?yōu)榧兒系腸f患者以50、100、200和400mg的每日一次劑量治療4周。主要終點(diǎn)為直至第43天時(shí)，具有治療期出現(xiàn)的不良事件的參與者的數(shù)量，關(guān)鍵次要終點(diǎn)為ppfev1在第29天時(shí)相對(duì)于基線的變化、cfq-r在第29天時(shí)相對(duì)于基線的變化以及汗液氯化物濃度在第29天時(shí)相對(duì)于基線的變化。加利卡托具有良好耐受性和安全性。與安慰劑相比，未觀測(cè)到ppfev1和cfq-r評(píng)分的顯著變化。在200mg劑量組中，汗液氯化物的變化為顯著的(與安慰劑相比-15.8mm)。數(shù)據(jù)指示，在單一治療模式下，所測(cè)試的劑量的加利卡托對(duì)純合的f508del-cftr?cf患者的肺功能無(wú)影響。在活體外，使用來(lái)自純合的f508del-cftr供體的經(jīng)分化的人類支氣管上皮細(xì)胞，在增效劑glpg1837存在下，加利卡托在電生理記錄(跨上皮電流夾鉗)中顯示高效力(ec50＝5nm)(wang,2018)。此外，加利卡托已在ib期開(kāi)放標(biāo)簽試驗(yàn)(nct03540524)中與另一增效劑glpg-2451以固定劑量組合形式組合進(jìn)行測(cè)試。在添加另一cftr調(diào)節(jié)劑(glpg-2737)之前，用加利卡托/glpg-2451組合治療十名對(duì)于f508del-cftr突變?yōu)榧兒系腸f患者2周。用加利卡托和glpg-2451治療2周時(shí)的中期分析展示組合在2周治療階段期間具有良好耐受性和安全性。此外，關(guān)鍵次要終點(diǎn)相對(duì)于基線得到改善：ppfev1(+3％)和汗液氯化物(-25mm)(2018年10月24日galapagos新聞稿)，指示在與增效劑組合時(shí)，加利卡托可部分校正f508del-cftr功能。

35、根據(jù)本技術(shù)的實(shí)施例，pti-801(波塞納-馬恩省卡托(posenacaftor)，cas2095064-05-2；wo?2019/071078的實(shí)施例2的化合物)可分類為iii型cftr校正劑。最近，在1/2期隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究(nct03500263)中，對(duì)pti-801與cftr增效劑pti-808和cftr增強(qiáng)劑pti-428的組合進(jìn)行測(cè)試。將31名年齡為18歲及以上的攜帶至少一個(gè)f508del-cftr等位基因的cf患者隨機(jī)分組以接受三重治療組合或安慰劑。三重組合是以固定劑量的pti-428(30mg)加上低劑量的pti-801(200mg)和高測(cè)試劑量的pti-808(300mg)，或加上高測(cè)試劑量的pti-801(600mg)和中等劑量的pti-808(150mg)方式每日施用。患者首先用pti-808或安慰劑治療七天，隨后接受為期14天的三重組合治療期，并且隨后接受為期七天的清除期，在清除期期間不接受療法。接受具有高劑量pti-801的療法組合的患者經(jīng)歷肺功能的顯著改善，其中與治療前相比，第14天時(shí)的平均絕對(duì)ppfev1增加5％。這些患者還顯示汗液氯化物水平的顯著降低，其中與治療前相比，在第14天時(shí)減少19mm，并且與安慰劑相比，減少24mm。還在易患快速肺部衰退且不會(huì)包括于其他cftr調(diào)節(jié)劑組合研究中的患者中報(bào)導(dǎo)積極效果。在用具有600mg?pti-801的組合方案治療時(shí)，這些患者的ppfev1與治療前相比提高6％，并且與安慰劑相比提高8％。

36、abbv-3067(納沃卡托，glpg-3067，(5-(3-氨基-5-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)吡啶-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲醇，cas?2159103-66-7，例如wo2017/208115)為cftr增效劑，其當(dāng)前正在ii期試驗(yàn)中與如上文所描述的加利卡托組合進(jìn)行分析(nct03969888)。先前，已在健康志愿者中進(jìn)行i期研究，該研究是由以下組成：接受與加利卡托組合的15至1000mg范圍內(nèi)的單一口服劑量的納沃卡托的單一遞增劑量部分，以及接受與加利卡托組合的自45mg開(kāi)始每日一次持續(xù)14天的口服劑量的多重遞增劑量部分(nct03128606)。在健康受試者中，在以單次劑量的至多1000mg形式和以每日兩次至多500mg形式給藥持續(xù)14天時(shí)，納沃卡托通常具有良好耐受性。在存在加利卡托的情況下，納沃卡托暴露未明顯改變，并且在存在兩種不同劑量的納沃卡托的情況下，加利卡托暴露是類似的(poster#36,north?american?cystic?fibrosis?conference?2017,印第安納波利斯)。

37、qbw-251(艾森卡托，3-氨基-6-甲氧基-n-[(2s)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺，cas1334546-77-8，例如wo2011/113894)為cftr增效劑，其在安慰劑對(duì)照i/ii期研究中，在年齡18歲及以上在一個(gè)等位基因上攜帶cftr?iii類、iv類cftr突變(也即，cftr在細(xì)胞表面上且可自增效獲益的突變)的cf患者的群組中進(jìn)行測(cè)試(nct02190604)。一個(gè)主要終點(diǎn)為治療14天之后肺清除指數(shù)相對(duì)于基線的變化。肺清除指數(shù)(lci)為來(lái)源于多次呼吸清除測(cè)試的呼吸不均勻性的量測(cè)結(jié)果，并且lci2.5的相對(duì)于基線的平均變化減少超過(guò)一個(gè)單位指示得到改善。其他功效相關(guān)終點(diǎn)為在治療14天后ppfev1的相對(duì)于基線的絕對(duì)變化以及在治療14天后汗液氯化物濃度相對(duì)于基線的變化。經(jīng)450mg艾森卡托(每日兩次)治療的患者顯示改善的lci2.5(與安慰劑相比，-1.13)、改善的ppfev1(與安慰劑相比，增加6.5％)和減少的汗液氯化物濃度(與安慰劑相比，-8.4mm)，這表明cftr標(biāo)靶接合和肺功能的臨床上有意義的改善。在同一試驗(yàn)中且相比之下，經(jīng)艾森卡托(450mg，每日兩次)治療的對(duì)于f508del-cftr突變?yōu)榧兒系幕颊叩娜航M未展示汗液氯化物的減少或肺功能的改善，表明此患者組需要與cftr校正劑的組合(kazani,2021)。在健康志愿者中，艾森卡托在所測(cè)試的sad后至多1000mg和mad后每日兩次至多750mg的所有暴露下具有良好耐受性。cf患者對(duì)每日兩次150和450mg劑量的艾森卡托(在所有患者子組中)具有良好耐受性，無(wú)意外事件、死亡或中斷(kazani2021)。

38、此外，在安慰劑對(duì)照ii期試驗(yàn)(nct02449018)中，在92名年齡為18至75歲且患有中度至重度copd和慢性支氣管炎癥狀的患者中評(píng)定艾森卡托。除背景copd療法以外，患者還接受每日兩次300mg艾森卡托(n＝64)或安慰劑(n＝28)持續(xù)4周。主要終點(diǎn)為在治療4周之后lci2.5的相對(duì)于基線的變化，關(guān)鍵次要終點(diǎn)為在治療4周之后fev1的相對(duì)于基線的變化，并且關(guān)鍵探索性終點(diǎn)包括在治療4周之后汗液氯化物濃度和血漿纖維蛋白原濃度(發(fā)炎的標(biāo)記物)的相對(duì)于基線的變化。與安慰劑治療相比，艾森卡托治療并未改變lci2.5。然而，與安慰劑相比，艾森卡托治療使fev1(+0.05-0.06l，平均基線1.4-1.5l)以及汗液氯化物(-5.04mm，平均基線23mm)和血漿纖維蛋白原(-0.39g/l，平均基線3.2g/l)得到改善，表明與安慰劑相比，艾森卡托治療使copd肺病的若干領(lǐng)域得到改善(nct02449018；rowe,2020)。當(dāng)前，正在安慰劑對(duì)照ii期臨床試驗(yàn)中，在年齡為18歲及以上且患有支氣管擴(kuò)張的受試者中以每日兩次300mg的口服劑量和12周的治療持續(xù)時(shí)間研究艾森卡托(nct04396366)。估計(jì)72名患者以1:1隨機(jī)分組以接受藥物和安慰劑治療。主要終點(diǎn)為治療1周之后痰中的潛在病原微生物的細(xì)菌負(fù)載量(以菌落形成單位(cfu/ml)量測(cè))的相對(duì)于基線的變化。治療12周之后所量測(cè)的關(guān)鍵次要終點(diǎn)包括支氣管擴(kuò)張的生活質(zhì)量問(wèn)卷(qol-b，針對(duì)非囊性纖維化支氣管擴(kuò)張所開(kāi)發(fā)的疾病特定問(wèn)卷)中的僅呼吸領(lǐng)域的相對(duì)于基線評(píng)分的變化、纖維蛋白原血漿濃度的相對(duì)于基線的變化、急救藥品使用的變化(舒喘靈/沙丁胺醇)、fev1的相對(duì)于基線的變化、通過(guò)高分辨率計(jì)算機(jī)斷層掃描(hrct)所量測(cè)的氣道腔的相對(duì)于基線的變化以及通過(guò)hrct所量測(cè)的氣道中的整體和區(qū)域空氣保留程度的相對(duì)于基線的變化。

39、vx-121(萬(wàn)扎卡托，(14s)-8-[3-(2-{二螺[2.0.2.1]庚-7-基}乙氧基)-1h-吡唑-l-基]-12,12-二甲基-2λ6-硫雜-3,9,11,18,23-五氮雜四環(huán)[17.3.1.111,14.05,10]二十四碳-1(22),5,7,9,19(23),20-六烯-2,2,4-三酮，cas2374124-49-7，例如wo2019/161078、wo2021/030552)為iii型cftr校正劑，其當(dāng)前正作為含有萬(wàn)扎卡托、i型校正劑替扎卡托和cftr增效劑vx-561(氘替卡托，伊伐卡托的氘化形式)的新三重組合的一部分在兩項(xiàng)活性對(duì)照雙盲、隨機(jī)iii期臨床試驗(yàn)中，在cf患者中進(jìn)行測(cè)試。在試驗(yàn)1(nct05033080)中，在估計(jì)400名年齡為12歲及以上的cf患者中將新三重組合與trikafta進(jìn)行比較，這些患者對(duì)于f508del-cftr突變?yōu)殡s合的且在另一等位基因上攜帶最小功能突變。在用trikafta給藥的4周試用階段后，患者經(jīng)1:1隨機(jī)分組以繼續(xù)接受trikafta或每日一次服用萬(wàn)扎卡托、替扎卡托和氘替卡托(20mg/100mg/250mg)持續(xù)48周。主要功效終點(diǎn)是肺功能的改善，其是通過(guò)ppfev1的自基線至治療的第24周的平均絕對(duì)變化來(lái)測(cè)定。治療的第24周時(shí)所測(cè)定的關(guān)鍵次要終點(diǎn)是汗液氯化物的相對(duì)于基線的絕對(duì)變化、自基線至第24周具有汗液氯化物＜60mm及＜30mm的參與者的比例。在試驗(yàn)2(nct05076149)中，在估計(jì)550名年齡為12歲及以上的cf患者中以盲態(tài)方式將新三重組合與trikafta進(jìn)行比較，這些患者對(duì)于f508del-cftr為純合的，或?qū)τ趂508del-cftr與門(mén)控或殘余功能cftr突變?yōu)殡s合的，或具有至少1個(gè)其他trikafta反應(yīng)性cftr基因突變且無(wú)f508del-cftr突變。在用trikafta給藥的4周試用階段后，患者經(jīng)1:1隨機(jī)分組以繼續(xù)接受trikafta或每日一次服用萬(wàn)扎卡托、替扎卡托和氘替卡托(20mg/100mg/250mg)持續(xù)48周。主要功效終點(diǎn)是肺功能的改善，其是通過(guò)ppfev1的自基線至治療的第24周的平均絕對(duì)變化來(lái)測(cè)定。治療的第24周時(shí)所測(cè)定的關(guān)鍵次要終點(diǎn)是汗液氯化物的相對(duì)于基線的絕對(duì)變化、自基線至第24周具有汗液氯化物＜60mm及＜30mm的參與者的比例。

40、先前已在ii期試驗(yàn)中，在對(duì)于cftr基因中的f508del及最小功能突變?yōu)殡s合的cf患者(nct03912233)中或在對(duì)于f508del-cftr突變?yōu)榧兒系幕颊咧袦y(cè)試新三重組合萬(wàn)扎卡托/替扎卡托/氘替卡托的功效和安全性。在雜合患者(n＝58)中，每日一次施用萬(wàn)扎卡托(5或10或20mg)/100mg替扎卡托/150mg氘替卡托的三重組合持續(xù)4周且與安慰劑治療進(jìn)行比較，隨后為歷時(shí)18天的自三重組合轉(zhuǎn)為替扎卡托/氘替卡托雙重組合的清除期。主要功效終點(diǎn)是肺功能的改善，其是通過(guò)ppfev1的自基線至治療的第4周的平均絕對(duì)變化來(lái)測(cè)定。在使用5mg/10mg/20mg劑量的萬(wàn)扎卡托的組中，新三重組合與安慰劑之間的ppfev1治療差異為+2.7％/+12.3％/+7.9％。關(guān)鍵次要終點(diǎn)，即汗液氯化物的自基線至治療的第4周的絕對(duì)變化，在使用新三重組合的情況下發(fā)生有利的變化，其中在使用5mg/10mg/20mg劑量的萬(wàn)扎卡托的組中，與安慰劑相比的差異為-45.1mm/-48.1mm/-51.8mm。在純合患者(n＝28)中，在替扎卡托/伊伐卡托(symkevi)的4周試用階段后，進(jìn)行隨機(jī)分組以繼續(xù)接受替扎卡托/伊伐卡托或每日一次劑量的新三重組合20mg萬(wàn)扎卡托/100mg替扎卡托/150mg氘替卡托持續(xù)4周，隨后為歷時(shí)28天的使用替扎卡托/伊伐卡托雙重組合的清除期。主要功效終點(diǎn)是肺功能的改善，其是通過(guò)ppfev1的自基線至治療的第4周的平均絕對(duì)變化來(lái)測(cè)定。新三重組合與雙重組合之間的ppfev1治療差異為+16.0％。關(guān)鍵次要終點(diǎn)，即汗液氯化物的自基線至治療的第4周的絕對(duì)變化，在使用新三重組合的情況下發(fā)生有利的變化，其中與雙重組合相比的差異為-42.9mm。新三重組合通常具有良好耐受性(2021年7月28日vertex新聞稿)。

41、vx-561(氘替卡托，n-[2-叔丁基-4-[1,1,1,3,3,3-六氘代-2-(三氘甲基)丙-2-基]-5-羥苯基]-4-氧代-1h-喹啉-3-甲酰胺，名稱為ctp-656，cas1413431-07-8，例如wo2019/109021、wo2019/018395)為伊伐卡托的用于每日一次施用的氘化形式。ii期研究(nct03911713)在年齡為18歲及以上的cf患者中將不同的氘替卡托劑量與標(biāo)準(zhǔn)伊伐卡托劑量(每日兩次150mg＝kalydeco)進(jìn)行比較，這些患者在至少一個(gè)等位基因上具有以下伊伐卡托反應(yīng)性cftr突變中的一者：g551d、g178r、s549n、s549r、g551s、g1244e、s1251n、s1255p或g1349d，并且這些患者已服用伊伐卡托。患者(n＝77)經(jīng)隨機(jī)分組以繼續(xù)接受伊伐卡托(每日兩次150mg)或接受每日一次用25、50、150或250mg氘替卡托治療持續(xù)12周。主要功效終點(diǎn)是肺功能的改善，其是通過(guò)ppfev1的自基線至治療的第12周的平均絕對(duì)變化來(lái)測(cè)定。在使用150mg/250mg每日一次劑量的氘替卡托的組中，氘替卡托相對(duì)于伊伐卡托的ppfev1治療差異為+3.9％/+3.5％。當(dāng)與每日兩次150mg伊伐卡托相比時(shí)，每日一次150mg/250mg氘替卡托組的關(guān)鍵次要終點(diǎn)，即汗液氯化物的自基線至治療的第12周的絕對(duì)變化，經(jīng)測(cè)定為+2.4mm和-7.4mm。治療的第4周時(shí)氘替卡托的平均c谷值血漿濃度在150mg和250mg劑量下為458ng/ml和1100ng/ml，而在每日兩次150mg伊伐卡托劑量下為952ng/ml。

42、已活體外分析cftr校正劑魯瑪卡托、替扎卡托、加利卡托、corr4a、埃雷沙卡托、巴莫卡托和其他校正劑恢復(fù)突變cftr(尤其是f508del-cftr)的折疊及其向細(xì)胞表面的運(yùn)輸?shù)哪芰?van?goor,2011；okiyoneda,2013；veit,2018；keating,2018；davies；2018)。向細(xì)胞表面的運(yùn)輸可通過(guò)不同分析技術(shù)來(lái)分析，這些分析技術(shù)包括抗cftr免疫墨點(diǎn)(cftr“c帶”表示成熟的運(yùn)輸cftr)、抗cftr細(xì)胞表面elisa、酶片段互補(bǔ)技術(shù)，或表達(dá)突變cftr-蛋白的重組細(xì)胞系或來(lái)自cf患者的原代細(xì)胞中的cftr-hrp融合蛋白。重要地，具有不同類型的校正劑機(jī)制的校正劑的組合展示對(duì)增加f508del-cftr細(xì)胞表面表達(dá)的累加效應(yīng)。這點(diǎn)在例如埃雷沙卡托+/-替扎卡托(iii型校正劑+/-i型校正劑；keating,2018；veit,2020)或巴莫卡托+/-替扎卡托(iii型校正劑+/-i型校正劑；davies,2018)或i型+ii型+iii型校正劑(veit,2018)的情形下得到證實(shí)。

43、向細(xì)胞表面運(yùn)輸?shù)耐蛔僣ftr可仍具有門(mén)控缺陷，并且已證實(shí)細(xì)胞表面f508del-cftr的功能在添加增效劑時(shí)顯著增強(qiáng)。各種功能分析法可用于分析cftr功能。舉例而言，鹵化物敏感的黃色熒光蛋白的細(xì)胞表達(dá)可用于經(jīng)由功能性cftr量測(cè)碘化物流入(galietta,2001)。此外，使用尤斯腔室(ussing?chamber)和來(lái)自cf患者的重組上皮細(xì)胞或重建支氣管上皮細(xì)胞的電生理量測(cè)可用于表征cftr調(diào)節(jié)劑對(duì)cftr功能的作用。舉例而言，已證實(shí)向經(jīng)魯瑪卡托校正的f508del-cftr施用增效劑伊伐卡托可使來(lái)自cf患者的重建支氣管上皮細(xì)胞中的cftr功能增強(qiáng)約兩倍(van?goor,2011)，與向經(jīng)魯瑪卡托治療的患者施用伊伐卡托后的關(guān)于fev1改善的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)一致(boyle,2014)。類似地，再次使用尤斯腔室讀數(shù)，展示i型校正劑替扎卡托和iii型校正劑埃雷沙卡托對(duì)重建cf支氣管上皮細(xì)胞中f508del-cftr的功能性校正的累加性，以及通過(guò)添加增效劑伊伐卡托使功能進(jìn)一步增強(qiáng)2倍。此外，還證實(shí)iii型校正劑埃雷沙卡托對(duì)i型校正劑替扎卡托與增效劑伊伐卡托的組合對(duì)f508del-cftr功能的累加效應(yīng)(keating,2018)。后一比較與f508del-cftr純合患者中的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)相一致，其中向替扎卡托+伊伐卡托(symdeko)的基礎(chǔ)治療中添加埃雷沙卡托會(huì)使ppfev1增加10％(keating,2018)。fda已認(rèn)識(shí)到活體外測(cè)試對(duì)cftr調(diào)節(jié)劑在臨床中的效果的預(yù)測(cè)能力，并且已僅根據(jù)活體外證據(jù)(在重組表達(dá)突變cftr的fisher大鼠甲狀腺上皮細(xì)胞中的尤斯腔室量測(cè)；uspi?symdeko、uspi?kalydeko、uspi?trikafta)批準(zhǔn)用于罕見(jiàn)的cftr-突變的cftr調(diào)節(jié)劑。

44、盡管可獲得具有針對(duì)許多常見(jiàn)突變的互補(bǔ)機(jī)制的各種cftr調(diào)節(jié)劑，但患者的cftr功能并未完全恢復(fù)(由持續(xù)存在升高的汗液氯化物水平指示)，其肺功能還未完全恢復(fù)。這些結(jié)果突出了對(duì)其他新型高效cftr校正劑機(jī)制的需求，這些機(jī)制可單獨(dú)使用或與當(dāng)前可用的或未來(lái)的背景療法(也即，symdeko或orkambi或trikafta或[加利卡托+納沃卡托]，及可選的其他背景療法)一起使用，并且這些機(jī)制可組合使此類cftr調(diào)節(jié)劑療法的功效增加。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，cftr校正劑(尤其是諸如下文所定義的式(i)的化合物，其為具有新機(jī)制的cftr校正劑，也即，非i型、非ii型、非iii型校正劑，具有預(yù)防和治療cftr相關(guān)疾病和病癥，尤其是囊性纖維化的潛力)在與以下組合時(shí)，在治療cftr相關(guān)疾病和病癥，尤其是囊性纖維化方面可具有互補(bǔ)甚至協(xié)同效應(yīng)：具有另一機(jī)制的cftr校正劑，諸如i型校正劑(魯瑪卡托、替扎卡托、加利卡托)和/或ii型校正劑(校正劑4a)和/或iii型校正劑(埃雷沙卡托、巴莫卡托、奧拉卡托、萬(wàn)扎卡托；以及abbv-119、abbv-567，以及除之前所列以外的pti-801)，和/或cftr增效劑(伊伐卡托、納沃卡托、艾森卡托、氘替卡托、glpg-1837、glpg2451)。因此，這種組合可尤其是適用于治療囊性纖維化。在通過(guò)來(lái)自攜帶f508del-cftr突變的cf患者的重建組織中的尤斯腔室量測(cè)來(lái)測(cè)定時(shí)，式(i)的化合物可在不存在和存在增效劑下恢復(fù)cftr功能。

2、另外，在治療cftr相關(guān)疾病和病癥(尤其是囊性纖維化)方面，cftr校正劑，尤其是諸如實(shí)施方案1)至15)中任一項(xiàng)的式(i)的化合物，在與cftr穩(wěn)定劑(諸如sion-638或nbd1-a)組合時(shí)可具有互補(bǔ)甚至協(xié)同效應(yīng)。因此，這種組合可尤其是適用于治療囊性纖維化。