1.發(fā)明領(lǐng)域本文提供了用結(jié)合于191p4d12蛋白(連接蛋白-4(nectin-4))的抗體藥物偶聯(lián)物(adc)治療癌癥的方法。具體地說，本文提供了用結(jié)合于191p4d12蛋白的抗體藥物偶聯(lián)物(adc)與帕博利珠單抗(pembrolizumab)組合治療不能接受基于順鉑(cisplatin)的化學(xué)療法的患有不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿道上皮癌的患者的方法。

背景技術(shù)：

0、2.背景技術(shù)

1、癌癥是美國35至65歲人群死亡的主要原因，并且它是全世界第二主要死亡原因。據(jù)估計在2019年美國將有大約170萬新增癌癥病例并且大約610000例死于癌癥(nationalcancer?institute.2019.cancer?stat?facts：cancer?of?any?site.seer.cancer.gov/statfacts/html/all.html.2019年6月5日存取)。在2018年全球估計有1810萬新增癌癥病例并且在2018年大約960萬死于癌癥(world?health?organization.press?release.2018年9月.who.int/cancer/prglobocanfinal.pdf.2019年6月5日存取)。大部分死亡現(xiàn)發(fā)生于患有轉(zhuǎn)移性癌癥的患者。實(shí)際上，在過去20年中，治療的進(jìn)步，包括手術(shù)、放射療法和輔助化學(xué)療法治愈了大部分患有局部癌癥的患者。癌癥作為轉(zhuǎn)移性疾病出現(xiàn)或復(fù)發(fā)的患者從常規(guī)療法獲得的適當(dāng)益處僅體現(xiàn)在總生存期(os)方面，并且很少有治愈。

2、針對晚期和/或轉(zhuǎn)移性癌癥的新治療策略包括靶向?qū)Π┘?xì)胞生存重要的分子途徑和新穎細(xì)胞毒性化合物。這些新穎藥物的益處反映在長期生存；然而，大部分患有遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移的患者仍具有不良結(jié)果并且需要新穎療法。

3、191p4d12(其也稱為連接蛋白-4)是一種66kda的i型跨膜蛋白，屬于粘附分子的連接蛋白家族。其由含有3個免疫球蛋白(ig)樣子結(jié)構(gòu)域的胞外結(jié)構(gòu)域(ecd)、跨膜螺旋和胞內(nèi)區(qū)域構(gòu)成(takai等人，annu?rev?cell?dev?biol(2008)；24：309-42)。認(rèn)為連接蛋白經(jīng)由在粘附連接處的同嗜性和異嗜性反式相互作用兩者介導(dǎo)ca2+非依賴性細(xì)胞-細(xì)胞粘附，在所述粘附連接處其可募集鈣粘蛋白并調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架重排(rikitake等人，cell?mol?life?sci(2008)；65(2)：253-63.)。連接蛋白-4與其他連接蛋白家族成員的序列同一性較低，并且在ecd中，所述序列同一性的范圍在25％-30％之間(reymond等人，biol?chem(2001)；276(46)：43205-15)。

4、連接蛋白-4的ecd中的3個ig樣子結(jié)構(gòu)域稱為v、c1和c2。c1結(jié)構(gòu)域負(fù)責(zé)順式相互作用(均二聚)，而大部分連接蛋白分子的v結(jié)構(gòu)域促成反式相互作用和細(xì)胞-細(xì)胞粘附(mandai等人，curr?top?dev?biol(2015)；112：197-231；takai等人，nat?rev?mol?cellbiol(2008)；9(8)：603-15.)。

5、連接蛋白-4最初是根據(jù)生物信息學(xué)鑒定并且從人類氣管中克隆出來(reymond等人，j?biol?chem(2001)276(46)：43205-15.)。通過對尿道上皮癌試樣池使用抑制消減雜交術(shù)而鑒定出連接蛋白-4在尿道上皮癌中明顯上調(diào)。在核糖核酸(rna)層面上并且根據(jù)免疫組織化學(xué)(ihc)對多個腫瘤試樣中的表達(dá)進(jìn)行的表征也表明，乳腺癌、胰腺癌、肺癌和其他癌癥中存在較高水平的連接蛋白-4(challita-eid等人，cancer?res(2016)；76(10)：3003-13.)。

6、已發(fā)現(xiàn)，連接蛋白-4表達(dá)于多種癌癥，特別是尿道上皮癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌和卵巢癌中。較高的表達(dá)水平與疾病進(jìn)展和/或不良預(yù)后相關(guān)(fabre-lafay等人，bmc?cancer(2007)；7：73)。

7、pd-1

8、pd-1被公認(rèn)為免疫調(diào)節(jié)和維持外周耐受的重要分子。pd-1在幼稚t、b和nkt細(xì)胞上適度表達(dá)，并由淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和髓樣細(xì)胞上的t/b細(xì)胞受體信號傳導(dǎo)上調(diào)(sharpe，arlene?h.等人，the?function?of?programmed?cell?death?1?and?its?ligands?inregulating?autoimmunity?and?infection.nature?immunology(2007)；8：239-245)。

9、pd-1的兩種已知配體pd-l1(b7-h1)和pd-l2(b7-dc)在各種組織中出現(xiàn)的人類癌癥中表達(dá)。在例如卵巢癌、腎癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌、肝癌和黑色素瘤的大樣本集中，顯示pd-l1表達(dá)與不良預(yù)后相關(guān)，并且不管后續(xù)治療如何，總生存期均縮短(dong，haidong等人，tumor-associated?b7-h1?promotes?t-cell?apoptosis：a?potential?mechanism?ofimmune?evasion.nat?med.2002年8月；8(8)：793-800；yang，wanhua等人，pd-1interaction?contributes?to?the?functional?suppression?of?t-cell?responses?tohuman?uveal?melanoma?cells?in?vitro.invest?ophthalmol?vis?sci.2008年6月；49(6(2008)：49：2518-2525；ghebeh，hazem等人，the?b7-h1(pd-l1)tlymphocyte-inhibitorymolecule?is?expressed?in?breast?cancer?patients?with?infiltrating?ductalcarcinoma：correlation?with?important?high-risk?prognostic?factors.neoplasia(2006)8：190-198；hamanishi，junzo等人，programmed?cell?death?1?ligand?1?andtumor-infiltrating?cd8+?t?lymphocytes?are?prognostic?factors?of?human?ovariancancer.proc.natl.acad.sci.usa(2007)：104：3360-3365；thompson，r?houston和eugenedkwon，significance?of?b7-h1?overexpression?in?kidney?cancer.c“nical?genitourincancer(2006)：5：206-211；nomi，takeo等人，clinical?significance?and?therapeuticpotential?of?the?programmed?death-1ligand/programmed?death-1?pathway?in?humanpancreatic?cancer.clinicalcancer?research(2007)；13：2151-2157；ohigashi，yuichiro等人，clinical?significance?of?programmed?death-1ligand-1?andprogrammed?death-1ligand?2?expression?in?human?esophageal?cancer.clin.cancerresearch(2005)：11：2947-2953；inman，brant?a等人，pd-l1(b7-h1)expression?byurothelial?carcinoma?of?the?bladder?and?bcg-induced?granulomata：associationswith?localized?stage?progression.cancer(2007)：109：1499-1505；shimauchi，takatoshi等人，augmentedexpression?of?programmed?death-1?in?both?neoplasmaticand?nonneoplastic?cd4+?t-cells?in?adult?t-cell?leukemia/lymphoma.int.j.cancer(2007)：121：2585-2590；gao，qiang等人，overexpression?of?pd-l1?significantlyassociates?with?tumor?aggressiveness?and?postoperative?recurrence?in?humanhepatocellular?carcinoma.clinical?cancer?research(2009)15：971-979；nakanishi，juro等人，overexpression?of?b7-h1(pd-l1)significantly?associates?with?tumorgrade?and?postoperative?prognosis?in?human?urothelial?cancers.cancer?immunolimmunother.(2007)56：1173-1182；hino等人，tumor?cell?expression?of?programmedcell?death-1?is?a?prognostic?factor?for?malignant?melanoma.cancer(2010)：00：1-9)。類似地，發(fā)現(xiàn)腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞上的pd-1表達(dá)標(biāo)記乳腺癌和黑色素瘤中的功能失調(diào)的t細(xì)胞(ghebeh，hazem等人，foxp3+tregs?and?b7-h1+/pd-1+t?lymphocytes?co-infiltratethe?tumor?tissues?of?high-risk?breast?cancer?patients：implication?forimmunotherapy.bmc?cancer.2008年2月23日；8：57；ahmadzadeh，mojgan等人，tumorantigen-specific?cd8?tcells?infiltrating?the?tumor?express?high?levels?of?pd-1?and?are?functionally?impaired.blood(2009)114：1537-1544)并且與腎癌預(yù)后不良相關(guān)(thompson，r?houston等人，pd-1?is?expressed?by?tumor?infiltrating?cells?andis?associated?with?poor?outcome?for?patientswith?renal?carcinoma.clinicalcancer?research(2007)15：1757-1761)。因此，已經(jīng)提出，表達(dá)pd-l1的腫瘤細(xì)胞與表達(dá)pd-1的t細(xì)胞相互作用，減弱t細(xì)胞活化和逃避免疫監(jiān)視，從而導(dǎo)致針對腫瘤的免疫反應(yīng)受損。

10、幾種抑制pd-1與其配體pd-l1和pd-l2中的一者或兩者之間相互作用的單克隆抗體己被批準(zhǔn)用于治療癌癥。帕博利珠單抗(merck&co.，inc.，rahway，nj，usa)是一種強(qiáng)效的人源化免疫球蛋白g4(igg4)mab，可高度特異性地結(jié)合于程序性細(xì)胞死亡1(pd-1)受體，從而抑制其與程序性細(xì)胞死亡配體1(pd-l1)和程序性細(xì)胞死亡配體2(pd-l2)的相互作用。根據(jù)臨床前體外數(shù)據(jù)，帕博利珠單抗對pd-1具有高親和力和強(qiáng)效受體阻斷活性。(帕博利珠單抗)適用于治療多種適應(yīng)癥的患者，并指示用于一線治療微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高或錯配修復(fù)缺陷tmsi-h/dmmr)的患有不可切除的或轉(zhuǎn)移性crc的患者。帕博利珠單抗是目前一線msi-h/dmmr?mcrc的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理。

11、尿道上皮癌

12、根據(jù)癌癥研究國際機(jī)構(gòu)(international?agency?for?research?on?cancer(iarc))，每年有超過165000名患者死于尿道上皮癌，并且總體來說，尿道上皮癌是全世界第九大常見癌癥。歐洲每年診斷出約151000個尿道上皮癌新病例，每年有52000例死亡。日本每年診斷出超過22000個新病例，每年有7600例死亡(cancerfact?sheets：all?cancersexcluding?non-melanoma?skin.international?agency?for?research?on?cancer?2017.從gco.iarc.fr/today/fact-sheets-cancers？cancer＝29&type＝0&sex＝0檢索，2017年12月19日存取)。據(jù)國家癌癥研究所估計，在美國，2017年診斷出超過79,000個膀胱癌新病例并且超過16,800人死于該疾病(national?cancer?institute?2018)。

13、轉(zhuǎn)移性尿道上皮癌的5年死亡率約為85％(american?cancer?society(acs)2016)。

14、尿道上皮癌是膀胱癌的最常見類型(90％的病例)，并且也會在腎盂(腎臟內(nèi)尿液收集于的位置)、輸尿管(使腎臟與膀胱連接的管)和尿道襯里的尿道上皮細(xì)胞發(fā)現(xiàn)。

15、針對腎功能充分的患者的轉(zhuǎn)移性尿道上皮癌的一線療法由基于順式-二氨二氯鉑(ii)(順鉑(cisplatin))的組合組成，如甲氨蝶呤(methotrexate)、長春堿(vinblastine)、多柔比星(doxorubicin)和順鉑(mvac)，或吉西他濱(gemcitabine)加順鉑，其展現(xiàn)高達(dá)55％的客觀反應(yīng)率(orr)，包括約12％完全反應(yīng)(cr)(von?der?maase2000)。盡管初始存在化學(xué)敏感，但患者未被治愈，并且轉(zhuǎn)移性尿道上皮癌在這些方案后的結(jié)果不良：中位進(jìn)展時間為7個月并且中位總生存期(os)為14個月。長期生存率差(約15％)，并且在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者中預(yù)后尤其嚴(yán)峻，他們的五年生存率為7％(von?der?maase?2005；bellmunt?2011)。

16、幾乎一半的尿道上皮癌患者由于腎功能受損、體能狀態(tài)不佳或共生病癥而不適于含有順鉑的化學(xué)療法(dash等人，cancer(2006)；107(3)：506-13)。在這些患者中，尚未確定標(biāo)準(zhǔn)的一線治療方法，但目前的選擇通常包括基于順式二氨(環(huán)丁烷1，1二羧酸)鉑(卡鉑(carboplatin))的方案或單藥紫杉烷(taxane)或吉西他濱(cathomas?2015)。在此情況下，長期生存率甚至更低(de?santis等人，j?clin?oncol(200％；27(33)：5634-9)。2017年4月，美國食品和藥物管理局(food?and?drug?administration，fda)批準(zhǔn)抗程序性死亡配體1(pd-l1)免疫檢查點(diǎn)抑制劑(cpi)阿特珠單抗(atezolizumab)是不適合順鉑的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿道上皮癌(1a/muc)患者的一線治療?？焖倥鷾?zhǔn)是基于開放標(biāo)記單臂研究，所述研究顯示較長的反應(yīng)持續(xù)時間，表明在難治性群體中存在活性，其中客觀反應(yīng)率(orr)為23％，其在不同的目標(biāo)表達(dá)水平中相似(balar?2017)。這些患者的中位os為15.9個月，不過此研究為單臂研究，并且任何os益處都需要在隨機(jī)經(jīng)驗(yàn)中得到證實(shí)(balar等人，lancet(2017)；389(10064)：67-76)。

17、2017年5月，帕博利珠單抗已獲得fda快速批準(zhǔn)作為不適合順鉑的la/muc患者的一線治療。批準(zhǔn)所依據(jù)的研究顯示orr為29％，分析時未達(dá)到中位反應(yīng)持續(xù)時間(中位隨訪時間為7.8個月)(pembrolizumab?prescribing?information，merck?sharp?anddohme?corp.，2017)。2018年5月，fda發(fā)布警告：與基于鉑的化學(xué)療法相比，在一線背景下使用帕博利珠單抗或阿特珠單抗治療的pd-l1表達(dá)低的患者生存率會降低。隨后，這兩種cpi的處方信息被修改，要求適合含鉑化學(xué)療法的一線轉(zhuǎn)移性尿道上皮癌患者具有高pd-l1表達(dá)。這一發(fā)展進(jìn)一步限制了pd-l1表達(dá)低的轉(zhuǎn)移性尿道上皮癌患者的選擇。

18、一線順鉑不適合患者的其他選項(xiàng)典型地包括基于卡鉑的方案或單劑紫杉烷(taxane)或吉西他濱(cathomas等人，hematol?oncol?clin?north?am(2015)；29(2)：329-40)。

19、可供轉(zhuǎn)移性疾病二線治療使用的選項(xiàng)極少。在歐盟，小分子微管蛋白抑制劑長春氟寧(vinflunine)基于其適度的活性(總反應(yīng)率9％)、2個月生存期(長春氟寧+最佳支持性照護(hù)(bsc)為6.9個月，而單獨(dú)bsc為4.6個月，危險比0.88)的中度益處和有利的安全概況而于2009年獲得授權(quán)(bellmunt等人，clin?oncol(200％；27(27)：4454-61)。2016年5月，fda快速批準(zhǔn)了阿特珠單抗在美國作為la/muc在繼鉑劑之后的第一補(bǔ)救療法，此療法隨后在2017年9月獲得歐盟批準(zhǔn)。2017年2月，納武單抗(nivolumab)獲得fda快速批準(zhǔn)許可而成為第二免疫療法，此療法隨后在2017年6月獲得歐盟批準(zhǔn)。2017年3月和5月，fda分別許可阿維魯單抗(avelumab)和德瓦魯單抗(durvalumab)(imfinzitm)獲得快速批準(zhǔn)，這兩種pd-l1阻斷抗體適用于治療患有局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿道上皮癌的患者，所述患者在含鉑化學(xué)療法期間或之后疾病出現(xiàn)進(jìn)展，或在使用含鉑化學(xué)療法的新輔助或輔助治療的12個月內(nèi)疾病出現(xiàn)進(jìn)展。2017年5月，帕博利珠單抗獲得fda常規(guī)批準(zhǔn)作為二線治療(keytruda?prescribing?information,merck,2017年5月)。所述批準(zhǔn)是基于首次在局部晚期或轉(zhuǎn)移性鉑后尿道上皮癌情況下針對cpi報道的隨機(jī)經(jīng)驗(yàn)，這是一項(xiàng)542名患者的3期研究，顯示出os為10.3個月，而相比之下紫杉烷化學(xué)療法或長春氟寧的os為7.4個月。另外，帕博利珠單抗的orr為21％，而化學(xué)療法的orr為11％。在兩組之間，未觀察到無進(jìn)展生存期(pfs)存在統(tǒng)計學(xué)顯著差異(bellmunt等人，n?engl?j?med(2017)；376(11)：1015-26)。針對相同適應(yīng)癥，2017年9月獲得歐盟批準(zhǔn)的許可并且2018年1月獲得日本批準(zhǔn)的許可。其他程序性細(xì)胞死亡蛋白1(pd-1)和pd-l1抑制劑目前正在尿道上皮癌的臨床試驗(yàn)中作為一線和二線療法進(jìn)行評價(mullane等人，curr?opin?urol(2016)；26(6)：556-63)。

20、盡管cpi為治療轉(zhuǎn)移性尿道上皮癌提供了一種新方法，但少數(shù)患者已發(fā)生腫瘤反應(yīng)并且長期生存期僅延長幾個月。例如，2017年5月，roche宣布二線阿特珠單抗的驗(yàn)證型3期試驗(yàn)未能達(dá)到其os主要終點(diǎn)(roche,新聞稿“roche?provides?update?on?phase?iiistudy?of?tecentriq(atezolizumab)in?people?with?previously?treated?advancedbladder?cancer”，2017年5月10日)。大多數(shù)的患有局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿道上皮癌的患者對cpi無反應(yīng)并且許多有反應(yīng)的患者最終出現(xiàn)疾病進(jìn)展(rosenberg等人，lancet(2016)；387(10031)：1909-20)。仍然需要新穎的治療，特別是對cpi尚無反應(yīng)或在cpi療法后已進(jìn)展的患者。

21、轉(zhuǎn)移性尿道上皮癌患者缺乏獲得批準(zhǔn)的一線療法，而且所觀察到的二線化學(xué)療法的活性有限，這充分表明了此群體存在尚未滿足的重大醫(yī)療需求。

22、膀胱癌

23、在美國所有新癌癥病例中，膀胱癌在男性中占約5％(第五種最常見贅瘤)并且在女性中占3％(第八種最常見贅瘤)。隨著老年群體增加，發(fā)病率正緩慢增加。美國癌癥學(xué)會(cancer.org)估計每年新增81,400個病例，包括男性62,100例和女性19,300例，在所有癌癥病例中占4.5％。在美國，男性和女性按年齡調(diào)整的發(fā)病率為20/100,000。估計每年因膀胱癌死亡17,980例(男性13,050例和女性4,930例)，占癌癥相關(guān)死亡數(shù)的3％。膀胱癌發(fā)病率和死亡率隨著年齡而大幅度增加并且隨著人群變得更加老年化時，將成為日益嚴(yán)重的問題。在全球范圍內(nèi)，2020年約580,000人經(jīng)診斷患有膀胱癌，并且膀胱癌在全世界范圍內(nèi)將造成約210,000例死亡。

24、大部分膀胱癌在膀胱中復(fù)發(fā)。膀胱癌經(jīng)由膀胱的經(jīng)尿道切除(tur)與膀胱內(nèi)化學(xué)療法或免疫療法的組合加以管理。膀胱癌的多病灶和復(fù)發(fā)性質(zhì)指出了tur的局限性。僅tur無法治愈大部分肌層浸潤性癌癥。根治性膀胱切除術(shù)和尿道分流術(shù)是消除癌癥的最有效方式，但對泌尿和性功能產(chǎn)生不可否認(rèn)的影響。對有益于膀胱癌患者的治療模式繼續(xù)存在重大需求。

25、對尿道上皮癌和膀胱癌的其他治療方法存在重大需求。這些方法包括使用抗體和抗體藥物偶聯(lián)物，包括與其他劑組合作為治療模式。

26、3.
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

27、本文提供了治療人類受試者的各種癌癥的方法，包括用結(jié)合于191p4d12蛋白的抗體藥物偶聯(lián)物(adc)與帕博利珠單抗組合治療不能接受基于順鉑的化學(xué)療法的患有不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿道上皮癌的患者的方法。

28、在某些實(shí)施方案中，用本文所提供的方法治療的人類受試者不適合接受順鉑治療并且先前未接受過免疫檢查點(diǎn)抑制劑(cpi)(例如，pd-1抑制劑、pd-l1抑制劑或pd-l2抑制劑(包括但不限于阿特珠單抗、帕博利珠單抗、納武單抗、德瓦魯單抗或阿維魯單抗))治療。

29、實(shí)施方案1.一種治療人類受試者的癌癥的方法，所述方法包括向所述受試者施用：

30、(a)有效量的包含抗191p4d12抗體或其抗原結(jié)合片段的抗體藥物偶聯(lián)物(adc)和

31、(b)有效量的抗pd-1抗體；

32、其中所述抗191p4d12抗體或其抗原結(jié)合片段結(jié)合于191p4d12并且與單甲基奧瑞他汀e(monomethyl?auristatin?e，mmae)的一個或多個單元偶聯(lián)；

33、其中所述抗pd-1抗體包含：(i)包含分別為seq?id?no：24、25和26的輕鏈cdr1、cdr2和cdr3的輕鏈可變區(qū)和(ii)包含分別為seq?id?no：29、30和31的重鏈cdr1、cdr2和cdr3的重鏈可變區(qū)；

34、其中所述抗191p4d12抗體或其抗原結(jié)合片段包含重鏈可變區(qū)，所述重鏈可變區(qū)包含含有以seq?id?no：22所示的重鏈可變區(qū)的互補(bǔ)決定區(qū)(cdr)的氨基酸序列的cdr；和輕鏈可變區(qū)，所述輕鏈可變區(qū)包含含有以seq?id?no：23所示的輕鏈可變區(qū)的cdr的氨基酸序列的cdr；

35、其中所述受試者患有尿道上皮癌或膀胱癌；

36、其中所述受試者未接受過免疫檢查點(diǎn)抑制劑(cpi)療法；并且

37、其中所述受試者不適合接受順鉑治療(順鉑不適合)。

38、實(shí)施方案2.實(shí)施方案1的方法，其中所述受試者具有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移。

39、實(shí)施方案3.實(shí)施方案1的方法，其中所述受試者患有僅淋巴結(jié)疾病。

40、實(shí)施方案4.實(shí)施方案1至3中任一項(xiàng)的方法，其中疾病起源部位在上尿道中。

41、實(shí)施方案5.實(shí)施方案1至3中任一項(xiàng)的方法，其中疾病起源部位在下尿道中。

42、實(shí)施方案6.實(shí)施方案1至5中任一項(xiàng)的方法，其中所述受試者具有大于或等于10的pd-l1表達(dá)聯(lián)合陽性分?jǐn)?shù)(cps)。

43、實(shí)施方案7.實(shí)施方案1至5中任一項(xiàng)的方法，其中所述受試者具有小于10的pd-l1表達(dá)cps。

44、實(shí)施方案8.實(shí)施方案1至6中任一項(xiàng)的方法，其中所述受試者具有介于0與300之間的連接蛋白-4h-分?jǐn)?shù)。

45、實(shí)施方案9.實(shí)施方案l至7中任一項(xiàng)的方法，其中所述受試者具有介于0與200之間的連接蛋白-4h-分?jǐn)?shù)。

46、實(shí)施方案10.實(shí)施方案1至9中任一項(xiàng)的方法，其中所述受試者具有1分至2分的ecog體能狀態(tài)。

47、實(shí)施方案11.實(shí)施方案1至9中任一項(xiàng)的方法，其中所述受試者具有一個或多個選自由以下組成的組的條件：2分的ecog體能狀態(tài)、腎功能受損和不低于2級的聽力損失。

48、實(shí)施方案12.實(shí)施方案1至9中任一項(xiàng)的方法，其中所述受試者具有nyhaiii級心力衰竭。

49、實(shí)施方案13.實(shí)施方案11的方法，其中所述受試者具有2分的ecog體能狀態(tài)，并且

50、其中所述受試者(i)血紅蛋白≥10g/dl；(ii)gfr≥50ml/min；以及(iii)不具有nyhaiii級心力衰竭。

51、實(shí)施方案14.實(shí)施方案11的方法，其中根據(jù)肌酐清除率(crcl)小于60ml/min來確定所述腎功能受損。

52、實(shí)施方案15.實(shí)施方案11的方法，其中根據(jù)crcl小于60但不小于30ml/min來確定所述腎功能受損。

53、實(shí)施方案16.實(shí)施方案11的方法，其中根據(jù)crcl小于30但不小于15ml/min來確定所述腎功能受損。

54、實(shí)施方案17.實(shí)施方案1至16中任一項(xiàng)的方法，其中所述受試者具有一個或多個選自由以下組成的組的條件：

55、(i)絕對嗜中性粒細(xì)胞計數(shù)不低于1500/μl；

56、(ii)血小板計數(shù)不低于100，000/μl；

57、(iii)血紅蛋白不低于9g/dl；

58、(iv)血清膽紅素不超過1.5倍正常值上限(uln)或?qū)τ诨加屑獱柌夭?gilbert’s?disease)的患者不超過3倍uln；

59、(v)crcl不小于30ml/min，以及

60、(vi)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶不超過3倍uln。

61、實(shí)施方案18.實(shí)施方案17的方法，其中所述受試者具有實(shí)施方案15的條件(i)至(vi)的全部。

62、實(shí)施方案19.實(shí)施方案14至18中任一項(xiàng)的方法，其中所述crcl通過24小時尿液收集來測量或根據(jù)克羅夫特-高爾特標(biāo)準(zhǔn)(cockcroft-gault?criteria)來估計。

63、實(shí)施方案20.實(shí)施方案1至19中任一項(xiàng)的方法，其中所述受試者未患超過2級的感覺或運(yùn)動神經(jīng)病變。

64、實(shí)施方案21.實(shí)施方案1至20中任一項(xiàng)的方法，其中所述受試者未患活動性中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移。

65、實(shí)施方案22.實(shí)施方案1至21中任一項(xiàng)的方法，其中所述受試者未患不受控制的糖尿病。

66、實(shí)施方案23.實(shí)施方案22的方法，其中通過血紅蛋白a1c(hba1c)不低于8％或hba1c在7％與8％之間并且伴隨有不另說明的相關(guān)糖尿病癥狀來確定所述不受控制的糖尿病。

67、實(shí)施方案24.實(shí)施方案23的方法，其中所述相關(guān)糖尿病癥狀包含以下或由以下組成：多尿、煩渴、或多尿和煩渴兩者。

68、實(shí)施方案25.實(shí)施方案1至24中任一項(xiàng)的方法，其中所述受試者患有局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿道上皮癌。

69、實(shí)施方案26.實(shí)施方案1至25中任一項(xiàng)的方法，其中所述受試者患有局部晚期或轉(zhuǎn)移性膀胱癌。

70、實(shí)施方案27.實(shí)施方案1至26中任一項(xiàng)的方法，其中所述抗191p4d12抗體或其抗原結(jié)合片段包含：包含氨基酸序列seq?id?no：9的cdr-h1、包含氨基酸序列seq?id?no：10的cdr-h2、包含氨基酸序列seq?id?no：11的cdr-h3；包含氨基酸序列seq?id?no：12的cdr-l1、包含氨基酸序列seq?id?no：13的cdr-l2和包含氨基酸序列seq?id?no：14的cdr-l3，或

71、其中所述抗191p4d12抗體或其抗原結(jié)合片段包含：包含氨基酸序列seq?id?no：16的cdr-h1、包含氨基酸序列seq?id?no：17的cdr-h2、包含氨基酸序列seq?id?no：18的cdr-h3；包含氨基酸序列seq?id?no：19的cdr-l1、包含氨基酸序列seq?id?no：20的cdr-l2和包含氨基酸序列seq?id?no：21的cdr-l3。

72、實(shí)施方案28.實(shí)施方案1至26中任一項(xiàng)的方法，其中所述抗191p4d12抗體或其抗原結(jié)合片段包含：由氨基酸序列seq?id?no：9組成的cdr-h1、由氨基酸序列seq?id?no：10組成的cdr-h2、由氨基酸序列seq?id?no：11組成的cdr-h3；由氨基酸序列seq?id?no：12組成的cdr-l1、由氨基酸序列seq?id?no：13組成的cdr-l2和由氨基酸序列seq?id?no：14組成的cdr-l3，或

73、其中所述抗191p4d12抗體或其抗原結(jié)合片段包含：由氨基酸序列seq?id?no：16組成的cdr-h1、由氨基酸序列seq?id?no：17組成的cdr-h2、由氨基酸序列seq?id?no：18組成的cdr-h3；由氨基酸序列seq?id?no：19組成的cdr-l1、由氨基酸序列seq?id?no：20組成的cdr-l2和由氨基酸序列seq?id?no：21組成的cdr-l3。

74、實(shí)施方案29.實(shí)施方案1至28中任一項(xiàng)的方法，其中所述抗191p4d12抗體或其抗原結(jié)合片段包含含有氨基酸序列seq?id?no：22的重鏈可變區(qū)和含有氨基酸序列seq?id?no：23的輕鏈可變區(qū)。

75、實(shí)施方案30.實(shí)施方案1至29中任一項(xiàng)的方法，其中所述抗191p4d12抗體包含重鏈，所述重鏈包含seq?id?no：7的第20個氨基酸(谷氨酸)至第466個氨基酸(賴氨酸)范圍內(nèi)的氨基酸序列；和輕鏈，所述輕鏈包含seq?id?no：8的第23個氨基酸(天冬氨酸)至第236個氨基酸(半胱氨酸)范圍內(nèi)的氨基酸序列。

76、實(shí)施方案31.實(shí)施方案1至30中任一項(xiàng)的方法，其中所述抗191p4d12抗原結(jié)合片段為fab、f(abt)2、fv或scfv。

77、實(shí)施方案32.實(shí)施方案1至30中任一項(xiàng)的方法，其中所述抗191p4d12抗體為完全人類抗體。

78、實(shí)施方案33.實(shí)施方案1至30和32中任一項(xiàng)的方法，其中所述抗191p4d12抗體為igg1并且輕鏈為k輕鏈。

79、實(shí)施方案34.實(shí)施方案1至33中任一項(xiàng)的方法，其中所述抗191p4d12抗體或其抗原結(jié)合片段是重組產(chǎn)生的。

80、實(shí)施方案35.實(shí)施方案1至34中任一項(xiàng)的方法，其中所述抗191p4d12抗體或抗原結(jié)合片段經(jīng)由接頭與mmae的每個單元偶聯(lián)。

81、實(shí)施方案36.實(shí)施方案35的方法，其中所述接頭為酶可裂解接頭，并且其中所述接頭與所述抗體或其抗原結(jié)合片段的硫原子形成鍵。

82、實(shí)施方案37.實(shí)施方案35或36的方法，其中所述接頭具有式：-aa-ww-yy-；其中-a-為延伸子單元，a為0或1；-w-為氨基酸單元，w為0至12范圍內(nèi)的整數(shù)；并且-y-為間隔子單元，y為0、1或2。

83、實(shí)施方案38.實(shí)施方案37的方法，其中所述延伸子單元具有下式(1)結(jié)構(gòu)；所述氨基酸單元為纈氨酸-瓜氨酸；并且所述間隔子單元為包含下式(2)結(jié)構(gòu)的pab基團(tuán)：

84、

85、實(shí)施方案39.實(shí)施方案37或38的方法，其中所述延伸子單元與所述抗體或其抗原結(jié)合片段的硫原子形成鍵；并且其中所述間隔子單元經(jīng)由氨基甲酸酯基團(tuán)連接到mmae。

86、實(shí)施方案40.實(shí)施方案1至39中任一項(xiàng)的方法，其中所述adc包含每個抗體或其抗原結(jié)合片段1至20個mmae單元。

87、實(shí)施方案41.實(shí)施方案1至40中任一項(xiàng)的方法，其中所述adc包含每個抗體或其抗原結(jié)合片段1至10個mmae單元。

88、實(shí)施方案42.實(shí)施方案1至41中任一項(xiàng)的方法，其中所述adc包含每個抗體或其抗原結(jié)合片段2至8個mmae單元。

89、實(shí)施方案43.實(shí)施方案1至42中任一項(xiàng)的方法，其中所述adc包含每個抗體或其抗原結(jié)合片段3至5個mmae單元。

90、實(shí)施方案44.實(shí)施方案1至43中任一項(xiàng)的方法，其中所述adc具有以下結(jié)構(gòu)：

91、

92、其中l(wèi)-表示所述抗191p4d12抗體或其抗原結(jié)合片段并且p為1至10。

93、實(shí)施方案45.實(shí)施方案44的方法，其中p為2至8。

94、實(shí)施方案46.實(shí)施方案44或45的方法，其中p為3至5。

95、實(shí)施方案47.實(shí)施方案44至46中任一項(xiàng)的方法，其中p為3至4。

96、實(shí)施方案48.實(shí)施方案44至47中任一項(xiàng)的方法，其中p為約4。

97、實(shí)施方案49.實(shí)施方案44至47中任一項(xiàng)的方法，其中所述有效量的所述抗體藥物偶聯(lián)物的平均p值為約3.8。

98、實(shí)施方案50.實(shí)施方案1至49中任一項(xiàng)的方法，其中所述adc以約1至約10mg/kg所述受試者的體重、約1至約5mg/kg所述受試者的體重、約1至約2.5mg/kg所述受試者的體重或約1至約1.25mg/kg所述受試者的體重的劑量施用于所述受試者。

99、實(shí)施方案51.實(shí)施方案1至50中任一項(xiàng)的方法，其中所述adc以約0.25mg/kg、約0.5mg/kg、約0.75mg/kg、約1.0mg/kg、約1.25mg/kg、約1.5mg/kg、約1.75mg/kg、約2.0mg/kg、約2.25mg/kg或約2.5mg/kg所述受試者的體重的劑量施用于所述受試者。

100、實(shí)施方案52.實(shí)施方案1至51中任一項(xiàng)的方法，其中所述adc以約1mg/kg所述受試者的體重的劑量施用于所述受試者。

101、實(shí)施方案53.實(shí)施方案1至51中任一項(xiàng)的方法，其中所述adc以約1.25mg/kg所述受試者的體重的劑量施用于所述受試者。

102、實(shí)施方案54.實(shí)施方案1至53中任一項(xiàng)的方法，其中所述adc通過靜脈內(nèi)(iv)注射或輸注來施用于所述受試者。

103、實(shí)施方案55.實(shí)施方案1至54中任一項(xiàng)的方法，其中所述adc通過在21天治療周期內(nèi)至多2天進(jìn)行iv注射或輸注來施用于所述受試者。

104、實(shí)施方案56.實(shí)施方案1至55中任一項(xiàng)的方法，其中所述adc通過在21天治療周期的第1天和第8天iv注射或輸注來施用于所述受試者。

105、實(shí)施方案57.實(shí)施方案1至56中任一項(xiàng)的方法，其中所述adc通過在21天治療周期內(nèi)至多2天iv注射或輸注約30分鐘來施用于所述受試者。

106、實(shí)施方案58.實(shí)施方案1至57中任一項(xiàng)的方法，其中所述adc通過在21天治療周期的第1天和第8天iv注射或輸注約30分鐘來施用。

107、實(shí)施方案59.實(shí)施方案1至58中任一項(xiàng)的方法，其中所述adc被配制成包含l-組氨酸、聚山梨醇酯-20(tween-20)和二水合海藻糖的藥物組合物。

108、實(shí)施方案60.實(shí)施方案1至59中任一項(xiàng)的方法，其中所述adc被配制成包含約20mml-組氨酸、約0.02％(w/v)tween-20、約5.5％(w/v)二水合海藻糖和鹽酸鹽的藥物組合物，并且其中所述藥物組合物在25℃下的ph為約6.0。

109、實(shí)施方案61.實(shí)施方案1至59中任一項(xiàng)的方法，其中所述adc被配制成包含約9mm組氨酸、約11mm單水合組氨酸鹽酸鹽、約0.02％(w/v)tween-20和約5.5％(w/v)二水合海藻糖的藥物組合物，并且其中所述藥物組合物在25℃下的ph為約6.0。

110、實(shí)施方案62.實(shí)施方案1至61中任一項(xiàng)的方法，其中所述adc具有以下結(jié)構(gòu)：

111、

112、其中l(wèi)-表示所述抗體或其抗原結(jié)合片段并且p為約3至約4，所述抗191p4d12抗體包含重鏈，所述重鏈包含seq?id?no：7的第20個氨基酸(谷氨酸)至第466個氨基酸(賴氨酸)范圍內(nèi)的氨基酸序列；和輕鏈，所述輕鏈包含seq?id?no：8的第23個氨基酸(天冬氨酸)至第236個氨基酸(半胱氨酸)范圍內(nèi)的氨基酸序列，其中所述adc以約1.25mg/kg所述受試者的體重的劑量施用，并且其中所述劑量通過在21天治療周期的第1天和第8天iv注射或輸注約30分鐘來施用。

113、實(shí)施方案63.實(shí)施方案1至60中任一項(xiàng)的方法，其中所述抗pd-1抗體以約100mg至約400mg的劑量施用于所述受試者。

114、實(shí)施方案64.實(shí)施方案1至61中任一項(xiàng)的方法，其中所述抗pd-1抗體以約200mg的劑量施用于所述受試者。

115、實(shí)施方案65.實(shí)施方案62的方法，其中：

116、(a)所述抗pd-1抗體以約200mg的劑量施用于所述受試者；以及

117、(b)在步驟(a)后，所述抗pd-1抗體每42天以約400mg的劑量施用于所述受試者。

118、實(shí)施方案66.實(shí)施方案1至65中任一項(xiàng)的方法，其中所述抗pd-1抗體通過在21天治療周期的第1天iv輸注來施用于所述受試者。

119、實(shí)施方案67.實(shí)施方案1至66中任一項(xiàng)的方法，其中所述抗pd-1抗體通過在每個21天治療周期的第1天iv輸注來施用于所述受試者。

120、實(shí)施方案68.實(shí)施方案1至67中任一項(xiàng)的方法，其中所述抗pd-1抗體通過在21天治療周期的第1天iv輸注約30分鐘來施用于所述受試者。

121、實(shí)施方案69.實(shí)施方案1至66中任一項(xiàng)的方法，其中所述抗pd-1抗體通過在每個21天治療周期的第1天iv輸注約30分鐘來施用于所述受試者。

122、實(shí)施方案70.實(shí)施方案1至69中任一項(xiàng)的方法，其中所述受試者在治療之后具有完全反應(yīng)。

123、實(shí)施方案71.實(shí)施方案1至69中任一項(xiàng)的方法，其中所述受試者在治療之后具有部分反應(yīng)。

124、實(shí)施方案72.實(shí)施方案1至69中任一項(xiàng)的方法，其中所述受試者在治療之后具有完全反應(yīng)或部分反應(yīng)。

125、實(shí)施方案73.實(shí)施方案1至69中任一項(xiàng)的方法，其中所述受試者的疾病在治療之后穩(wěn)定。

126、實(shí)施方案74.實(shí)施方案1至69中任一項(xiàng)的方法，其中所述受試者在治療之后具有至少或約6個月的反應(yīng)持續(xù)時間。

127、實(shí)施方案75.實(shí)施方案1至69中任一項(xiàng)的方法，其中所述受試者在治療之后具有至少或約12個月的反應(yīng)持續(xù)時間。

128、實(shí)施方案76.實(shí)施方案1至69中任一項(xiàng)的方法，其中所述受試者在治療之后具有至少或約24個月的反應(yīng)持續(xù)時間。

129、實(shí)施方案77.實(shí)施方案1至69中任一項(xiàng)的方法，其中所述受試者在治療之后具有至少或約27個月的反應(yīng)持續(xù)時間。

130、實(shí)施方案78.實(shí)施方案1至69中任一項(xiàng)的方法，其中所述受試者在治療之后具有至少或約6個月的無進(jìn)展生存期。

131、實(shí)施方案79.實(shí)施方案1至69中任一項(xiàng)的方法，其中所述受試者在治療之后具有至少或約8個月的無進(jìn)展生存期。

132、實(shí)施方案80.實(shí)施方案1至69中任一項(xiàng)的方法，其中所述受試者在治療之后具有至少或約12個月的無進(jìn)展生存期。

133、實(shí)施方案81.實(shí)施方案1至69中任一項(xiàng)的方法，其中所述受試者在治療之后具有至少或約20個月的無進(jìn)展生存期。

134、實(shí)施方案82.實(shí)施方案1至69中任一項(xiàng)的方法，其中所述受試者在治療之后具有至少或約29個月的無進(jìn)展生存期。

135、實(shí)施方案83.實(shí)施方案1至69中任一項(xiàng)的方法，其中所述受試者在治療之后具有至少或約22個月的總生存期。

136、實(shí)施方案84.實(shí)施方案1至69中任一項(xiàng)的方法，其中所述受試者在治療之后具有至少或約27個月的總生存期。

137、實(shí)施方案85.實(shí)施方案1至69中任一項(xiàng)的方法，其中所述受試者在治療之后具有至少或約30個月的總生存期。

138、實(shí)施方案86.實(shí)施方案1至69中任一項(xiàng)的方法，其中所述受試者在治療之后具有19至25個月范圍內(nèi)的總生存期。

139、實(shí)施方案87.實(shí)施方案1至69中任一項(xiàng)的方法，其中所述受試者在治療之后具有28至32個月范圍內(nèi)的總生存期。

140、實(shí)施方案88.實(shí)施方案1至69中任一項(xiàng)的方法，其中通過所述方法治療所述受試者的群體，并且其中具有完全反應(yīng)的受試者在所治療群體中的百分比為至少或約10％。

141、實(shí)施方案89.實(shí)施方案1至69中任一項(xiàng)的方法，其中通過所述方法治療所述受試者的群體，并且其中具有部分反應(yīng)的受試者在所治療群體中的百分比為至少或約54％。

142、實(shí)施方案90.實(shí)施方案1至69中任一項(xiàng)的方法，其中通過所述方法治療所述受試者的群體，并且其中所治療群體的客觀反應(yīng)率為至少或約65％。

143、實(shí)施方案91.實(shí)施方案1至69中任一項(xiàng)的方法，其中通過所述方法治療所述受試者的群體，并且其中所治療群體的客觀反應(yīng)率在53％至75％范圍內(nèi)。

144、實(shí)施方案92.實(shí)施方案1至69中任一項(xiàng)的方法，其中通過所述方法治療所述受試者的群體，并且其中疾病穩(wěn)定的受試者在所治療群體中的百分比為至少或約22％。

145、實(shí)施方案93.實(shí)施方案1至69中任一項(xiàng)的方法，其中通過所述方法治療所述受試者的群體，并且其中所治療群體中的反應(yīng)持續(xù)時間為至少或約6個月。

146、實(shí)施方案94.實(shí)施方案1至69中任一項(xiàng)的方法，其中通過所述方法治療所述受試者的群體，并且其中所治療群體中的反應(yīng)持續(xù)時間為至少或約12個月。

147、實(shí)施方案95.實(shí)施方案1至69中任一項(xiàng)的方法，其中通過所述方法治療所述受試者的群體，并且其中所治療群體中的反應(yīng)持續(xù)時間為至少或約24個月。

148、實(shí)施方案96.實(shí)施方案1至69中任一項(xiàng)的方法，其中通過所述方法治療所述受試者的群體，并且其中所治療群體中的反應(yīng)持續(xù)時間為至少或約27個月。

149、實(shí)施方案97.實(shí)施方案1至69中任一項(xiàng)的方法，其中通過所述方法治療所述受試者的群體，并且其中所治療群體中的無進(jìn)展生存期為至少或約6個月。

150、實(shí)施方案98.實(shí)施方案1至69中任一項(xiàng)的方法，其中通過所述方法治療所述受試者的群體，并且其中所治療群體中的無進(jìn)展生存期為至少或約12個月。

151、實(shí)施方案99.實(shí)施方案1至69中任一項(xiàng)的方法，其中通過所述方法治療所述受試者的群體，并且其中所治療群體中的無進(jìn)展生存期為至少或約20個月。

152、實(shí)施方案100.實(shí)施方案1至69中任一項(xiàng)的方法，其中通過所述方法治療所述受試者的群體，并且其中所治療群體中的無進(jìn)展生存期為至少或約29個月。

153、實(shí)施方案101.實(shí)施方案1至69中任一項(xiàng)的方法，其中通過所述方法治療所述受試者的群體，并且其中所治療群體中的中位總生存期為至少或約22個月。

154、實(shí)施方案102.實(shí)施方案1至69中任一項(xiàng)的方法，其中通過所述方法治療所述受試者的群體，并且其中所治療群體中的中位總生存期為至少或約27個月。

155、實(shí)施方案103.實(shí)施方案1至69中任一項(xiàng)的方法，其中通過所述方法治療所述受試者的群體，并且其中所治療群體中的中位總生存期為至少或約30個月。

156、實(shí)施方案104.實(shí)施方案1至69中任一項(xiàng)的方法，其中通過所述方法治療所述受試者的群體，并且其中所治療群體中的總生存期在19至25個月范圍內(nèi)。

157、實(shí)施方案105.實(shí)施方案1至69中任一項(xiàng)的方法，其中通過所述方法治療所述受試者的群體，并且其中所治療群體中的總生存期在30至32個月范圍內(nèi)。

158、實(shí)施方案106.實(shí)施方案1至70和72中任一項(xiàng)的方法，其中用所述方法治療的受試者群體的完全反應(yīng)率為至少或約10％。

159、實(shí)施方案107.實(shí)施方案1至69、71和72中任一項(xiàng)的方法，其中用所述方法治療的受試者群體的部分反應(yīng)率為至少或約54％。

160、實(shí)施方案108.實(shí)施方案1至72中任一項(xiàng)的方法，其中用所述方法治療的受試者群體的客觀反應(yīng)率為至少或約65％。

161、實(shí)施方案109.實(shí)施方案1至72中任一項(xiàng)的方法，其中用所述方法治療的受試者群體的客觀反應(yīng)率為53％至75％。

162、實(shí)施方案110.實(shí)施方案1至69和73中任一項(xiàng)的方法，其中用所述方法治療的受試者群體的疾病穩(wěn)定率為至少或約22％。

163、實(shí)施方案111.實(shí)施方案1至69和74至77中任一項(xiàng)的方法，其中用所述方法治療的受試者群體的反應(yīng)持續(xù)時間為至少或約6個月。

164、實(shí)施方案112.實(shí)施方案1至69和74至77中任一項(xiàng)的方法，其中用所述方法治療的受試者群體的反應(yīng)持續(xù)時間為至少或約12個月。

165、實(shí)施方案113.實(shí)施方案1至69和74至77中任一項(xiàng)的方法，其中用所述方法治療的受試者群體的反應(yīng)持續(xù)時間為至少或約24個月。

166、實(shí)施方案114.實(shí)施方案1至69和74至77中任一項(xiàng)的方法，其中用所述方法治療的受試者群體的反應(yīng)持續(xù)時間為至少或約27個月。

167、實(shí)施方案115.實(shí)施方案1至69和78至82中任一項(xiàng)的方法，其中用所述方法治療的受試者群體的無進(jìn)展生存期為至少或約6個月。

168、實(shí)施方案116.實(shí)施方案1至69和78至82中任一項(xiàng)的方法，其中用所述方法治療的受試者群體的無進(jìn)展生存期為至少或約12個月。

169、實(shí)施方案117.實(shí)施方案1至69和78至82中任一項(xiàng)的方法，其中用所述方法治療的受試者群體的無進(jìn)展生存期為至少或約20個月。

170、實(shí)施方案118.實(shí)施方案1至69和78至82中任一項(xiàng)的方法，其中用所述方法治療的受試者群體的無進(jìn)展生存期為至少或約29個月。

171、實(shí)施方案119.實(shí)施方案1至69和83至87中任一項(xiàng)的方法，其中用所述方法治療的受試者群體的中位總生存期為至少或約22個月。

172、實(shí)施方案120.實(shí)施方案1至69和83至87中任一項(xiàng)的方法，其中用所述方法治療的受試者群體的中位總生存期為至少或約27個月。

173、實(shí)施方案121.實(shí)施方案1至69和83至87中任一項(xiàng)的方法，其中用所述方法治療的受試者群體的中位總生存期為至少或約30個月。

174、實(shí)施方案122.實(shí)施方案1至69、79和80中任一項(xiàng)的方法，其中用所述方法治療的受試者群體的總生存期為19至25個月。

175、實(shí)施方案123.實(shí)施方案1至69、79和80中任一項(xiàng)的方法，其中用所述方法治療的受試者群體的總生存期為30至32個月。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路