專利名稱：從手性中間體制備地爾硫卓的簡便化工業(yè)技術(shù)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種從手性中間體制備地爾硫卓的簡便化方法。
背景技術(shù)：
地爾硫卓(diltiazem)是苯并硫氮雜卓類鈣離子桔抗劑，臨床上已被廣泛應(yīng)用于 治療各類心絞痛、心動過速、心律失常和高血壓。 地爾硫卓的分子結(jié)構(gòu)式如I所示，其化學(xué)全稱為順-(+)-5-[(2-二甲氨基)乙
基]_2- (4-甲氧基苯基)-3-乙酰氧基-2， 3- 二氫-1. 5-苯并硫氮雜卓_4 (5氫)酮。臨床
上使用的多為鹽酸地爾硫卓，是一種白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，其結(jié)構(gòu)式如II所示。
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II
CH2CH2N(CH3)2 CH2CH2N(CH3)2* HC1 工業(yè)上，地爾硫卓通常可由手性中間體進(jìn)行生產(chǎn)制備。其中d-cis-2-(4-甲氧基 苯基)-3-羥基-2， 3- 二氫-1 ， 5-苯并硫氮雜卓-4- (5氫)酮是關(guān)鍵手性中間體，其結(jié)構(gòu)式 如III所示。
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III
H 日本Tanabe公司在美國專利3562257中對通過關(guān)鍵中間體III制備地爾硫卓化 合物I和II的工藝路線進(jìn)行了報(bào)道。該工藝首先將手性中間體III進(jìn)行N-烷基化反應(yīng)， 得到N-烷基化結(jié)構(gòu)IV。
3<formula>formula see original document page 4</formula> 在Tanabe公司的N_烷基化工藝方案中，通過C1CH2CH2N (CH3) 2作為手性中間體111 的烷基化劑，實(shí)現(xiàn)工藝需要在NaH、 Na、 NaNH2等苛刻的堿性條件下進(jìn)行，所選擇的反應(yīng)溶劑 為匿SO、甲苯或二甲苯，其優(yōu)選介質(zhì)為NaH/匿SO體系。顯然，這樣的反應(yīng)體系成本相當(dāng)昂 貴，在工業(yè)生產(chǎn)中具有較大的危險(xiǎn)性。其后，Tanabe公司在美國專利4438035中改進(jìn)了其 反應(yīng)介質(zhì)體系，所選擇的堿性物質(zhì)為K2C03、 Na2C03，溶劑選擇丙酮、乙酸乙酯。
意大利Zambon集團(tuán)S. P. A.在美國專利4937334中對N_烷基化結(jié)構(gòu)IV的制備進(jìn) 行了報(bào)道，以(2-二甲氨基)乙醇替換Tanabe工藝的C1CH2CH2N(CH3)2，溶劑選擇苯、甲苯和 鹵代烴。芬蘭Orion-Yhtyma 0y Fermion在美國專利5644054中報(bào)道以甲苯和N_甲基吡 咯烷酮的混合溶劑作為N-烷基化反應(yīng)溶劑。 意大利Profarmaco Nobel S. r. 1.在美國專利5495013中報(bào)道了以手性中間體 III為原料，以C1CH2CH2N(CH3)2作為烷基化劑，以Na2C03作為堿性物，以甲苯作為溶劑進(jìn)行 N-烷基化反應(yīng)得到N-烷基化結(jié)構(gòu)IV，再進(jìn)行O-酰基化反應(yīng)得到地爾硫卓I。在該專利中， 將甲苯在后續(xù)的0-酰基化反應(yīng)中進(jìn)行循環(huán)利用。 事實(shí)上，在N-烷基化工序的生產(chǎn)過程中，以甲苯作為反應(yīng)溶劑，在存在相轉(zhuǎn)移催 化劑和高速攪拌的情況下，在甲苯與水的兩相體系的乳化現(xiàn)象相當(dāng)嚴(yán)重。N-烷基化工序之 后相分離難度較大，更在于有機(jī)相中的水份很難驅(qū)除，往往難以滿足后續(xù)0-烷基化工序?qū)?無水條件的要求。加之，以碳酸鹽作為堿性體系，由于甲苯沸點(diǎn)較低，N-烷基化溫度至多不 超過115t:，而在此溫度條件下，N-烷基化反應(yīng)周期往往需要在24小時(shí)以上。此外，以甲苯 作為溶劑將無法滿足鹽酸地爾硫卓制備的工藝要求，需要額外添加其它溶劑，最終導(dǎo)致甲 苯進(jìn)入混合體系中，循環(huán)利用的經(jīng)濟(jì)意義大為降低。
發(fā)明目的 本發(fā)明的目的在于實(shí)現(xiàn)一種從手性中間體生產(chǎn)地爾硫卓的簡便化方法。在工業(yè)生 產(chǎn)中滿足生產(chǎn)周期縮短，生產(chǎn)成本降低的總體要求。 本發(fā)明以手性中間體制備地爾硫卓包括N-烷基化工序、0-酰基化工序、鹽酸化工 序等三個(gè)步驟。以手性中間體III為原料，以以C1CH2CH2N(CH3)2作為烷基化齊U，經(jīng)過N-烷 基化工序得到化合物IV ;以醋酐作為酰基化劑，經(jīng)過0-酰基化工序得到地爾硫卓I ;再經(jīng) 鹽酸化工序后得到鹽酸地爾硫卓II。上述三個(gè)工序的溶劑體系為同一體系。
本發(fā)明N-烷基化工序的溶劑為鹵代烴，優(yōu)選的鹵代烴沸點(diǎn)在14(TC以上，其中最 優(yōu)選的溶劑為1，2，3-三氯丙烷。該溶劑在后續(xù)的0-酰基化工序、鹽酸化工序中不進(jìn)行更 換和特別處理，工業(yè)生產(chǎn)中可直接進(jìn)行套用。
本發(fā)明N-烷基化工序的堿性物質(zhì)為Na2C03、 K2C03，在添加之前對其進(jìn)行超細(xì)化研
磨，其中最優(yōu)選的堿性物質(zhì)為經(jīng)過超細(xì)化研磨和干燥處理的1(20)3。 本發(fā)明N-烷基化工序溫度優(yōu)選為140-180°C 。 采用本方法，可以通過相應(yīng)的順-羥基內(nèi)酰胺在同一化的含鹵有機(jī)溶劑中完成地 爾硫卓化合物的生產(chǎn)制備。本項(xiàng)技術(shù)應(yīng)用于地爾硫卓原料藥的工業(yè)生產(chǎn)，可明顯縮短生產(chǎn) 周期，降低生產(chǎn)成本。
具體實(shí)施方式

實(shí)施例 1 、 二甲氨基氯乙烷的制備 在2000L搪瓷反應(yīng)釜中加入800L1, 2， 3_三氯丙烷，220L水，122Kg 二甲氨基氯乙 烷鹽酸鹽，滴加113Kg30% NaOH水溶液，攪拌條件下，控制溫度在20°C以下，滴加完成后繼 續(xù)反應(yīng)20分鐘。分層移除水相，有機(jī)相備用。 2、(+)-cis-5-[(2-二甲氨基)乙基]_2_ (4_甲氧基苯基)_3_羥基_2， 3_ 二氫_1， 5_苯并硫氮雜卓_4-(5氫)酮(結(jié)構(gòu)式IV)的制備 在上述有機(jī)相中加入260Kg經(jīng)過超細(xì)化研磨和干燥處理的K2C03， 134Kg手性中間
體(1-(^8-2-(4-甲氧基苯基)-3-羥基-2，3-二氫-l，5-苯并硫氮雜卓-4-(5氫)酮(結(jié)
構(gòu)式ni)，反應(yīng)回流2小時(shí)，TLC跟蹤反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，無機(jī)鹽離心去除。 有機(jī)相水洗，用NaOH水溶液調(diào)節(jié)水洗pH在7_9之間。有機(jī)相經(jīng)MgS04干燥，過濾
后，備用。 3、(+)-cis-5-[(2-二甲氨基)乙基]_2_ (4-甲氧基苯基)_3_乙酰氧基_2， 3_ 二 氫-l，5-苯并硫氮雜卓-4-(5氫)酮(結(jié)構(gòu)式I)的制備 在上述有機(jī)相中，加入195Kg醋酐，控制溫度在7(TC，反應(yīng)5小時(shí)。反應(yīng)完成后， 緩慢加入1000L10% NaOH水溶液調(diào)節(jié)pH到8. 5。快速加入5Kg左右的K2C03將pH調(diào)節(jié)到 IO以上，移除水相。有機(jī)相水洗，用少量冰醋酸調(diào)節(jié)到pH在7左右。有機(jī)相經(jīng)MgS(^干燥 處理，過濾后，備用。 取樣分析，有機(jī)相中產(chǎn)品I的得率約93. 5% 。 4、(+)-cis-5-[(2-二甲氨基)乙基]_2_ (4-甲氧基苯基)_3_乙酰氧基_2， 3_ 二 氫-l，5-苯并硫氮雜卓-4-(5氫)酮鹽酸鹽(結(jié)構(gòu)式II)的制備 向上述已干燥處理后的有機(jī)相中通入HC1氣體，保持溫度在3(TC作為。反應(yīng)體系 中不段生產(chǎn)固體沉淀物，離心，干燥得到鹽酸地爾硫卓173Kg。以手性中間體III計(jì)，其得率 為86. 2%。
權(quán)利要求
一種從手性中間體制備地爾硫卓I和鹽酸地爾硫卓II的簡便化方法，其包括N-烷基化工序、O-酰基化工序、鹽酸化工序等三個(gè)步驟(1)以手性中間體III為原料，以以ClCH2CH2N(CH3)2作為烷基化劑，經(jīng)過N-烷基化工序得到化合物IV；(2)以醋酐作為酰基化劑，經(jīng)過O-酰基化工序得到地爾硫卓I；(3)再經(jīng)鹽酸化工序后得到鹽酸地爾硫卓II；(4)上述三個(gè)工序的溶劑體系為同一體系。FSA00000036656100011.tif,FSA00000036656100012.tif
2. 如權(quán)利要求1 ，本發(fā)明N-烷基化工序的溶劑為鹵代烴，優(yōu)選的鹵代烴沸點(diǎn)在140°C以 上，其中最優(yōu)選的溶劑為1，2，3-三氯丙烷。該溶劑在后續(xù)的0-酰基化工序、鹽酸化工序中 不進(jìn)行更換和特別處理，工業(yè)生產(chǎn)中可直接進(jìn)行套用。
3. 如權(quán)利要求1，本發(fā)明N-烷基化工序的堿性物質(zhì)為Na2C03、K2C03，在添加之前對其進(jìn) 行超細(xì)化研磨，其中最優(yōu)選的堿性物質(zhì)為經(jīng)過超細(xì)化研磨和干燥處理的1(20)3。
4. 如權(quán)利要求l，本發(fā)明N-烷基化工序溫度優(yōu)選為140-180°C。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種從手性中間體制備地爾硫卓(結(jié)構(gòu)式I)及鹽酸地爾硫卓(結(jié)構(gòu)式II)的簡便化方法。采用本方法，可以通過相應(yīng)的順-羥基內(nèi)酰胺在同一化的含鹵有機(jī)溶劑中完成地爾硫卓化合物的生產(chǎn)制備。本項(xiàng)技術(shù)應(yīng)用于地爾硫卓原料藥的工業(yè)生產(chǎn)，可明顯縮短生產(chǎn)周期，降低生產(chǎn)成本。
文檔編號C07D281/10GK101781271SQ20101902604
公開日2010年7月21日 申請日期2010年2月8日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月8日
發(fā)明者俞宏峰, 朱月珍, 陸幫榮, 陸雅臣 申請人:江蘇華榮生物科技有限公司