一種洛鉑的制備方法
【專利摘要】本發明提供了一種洛鉑及其三水合物的制備方法，以反式-二氨甲基環丁烷、氯亞鉑酸鹽為原料，以水為溶劑，惰性氣體氛圍下，反應合成二氯化物；二氯化物與硝酸銀置換反應，過濾生成的氯化銀沉淀，將濾液與L-乳酸和/或或其鹽在一定的pH值條件下反應合成洛鉑，然后經水/丙酮重結晶，即得到高純度的洛鉑三水合物。本發明所述制備方法反應步驟少，反應時間短，反應效率高，操作簡便，適宜工業化生產。
【專利說明】一種洛鉑的制備方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及化學合成領域，特別涉及一種洛鉬的制備方法。
【背景技術】
[0002]洛鉬(Lobaplatin，D19466)是繼順鉬、卡鉬之后的第三代鉬類抗腫瘤藥，洛鉬化學名為順式-[反式-1，2-環丁基雙(甲胺)-N，N' ]-[(25)-乳酸-01，02]-鉬(11)。式-1
所示為洛鉬三水合物的結構。:
[0003]
【權利要求】
1.一種制備洛鉬的方法，包含以下步驟: (1)將氯亞鉬酸鹽溶于水中得氯亞鉬酸鹽水溶液，在惰性氣體保護下，向氯亞鉬酸鹽水溶液中加入反式-二氨甲基環丁烷，避光攪拌反應得二氯-1，2- 二氨甲基環丁烷合鉬； (2)將二氯-1，2-二氨甲基環丁烷合鉬加入水中，向水中加入硝酸銀和丙酮，避光攪拌反應; (3)過濾步驟(2)所得反應液，所得濾液中加入L-乳酸和/或其鹽，調節pH值為5.0~8.0，反應得洛鉬； 所述氯亞鉬酸鹽選自氯亞鉬酸鉀、氯亞鉬酸鈉或氯亞鉬酸銨中的一種或多種。
2.根據權利要求1所述的制備洛鉬的方法，其特征在于步驟(I)中: 所述氯亞鉬酸鹽為氯亞鉬酸鉀； 所述氯亞鉬酸鹽水溶液中水與氯亞鉬酸鹽質量比為(5~50):1 ； 所述惰性氣體選自氮氣、氦氣或氬氣中的一種或多種； 氯亞鉬酸鹽與反式-二氨甲基環丁烷的摩爾比為1: (I~1.1)。
3.根據權利要求1所述的制備洛鉬的方法，其特征在于步驟(I)中: 所述避光攪拌反應的反應溫度為10~40°c ； 所述避光攪拌反應的反應時間為I~24小時。
4.根據權利要求1所述的制備洛鉬的方法，其特征在于步驟(I)中: 過濾避光攪拌反應后的反應液，濾餅經洗滌、干燥得二氯-1，2- 二氨甲基環丁烷合鉬。
5.根據權利要求1所述的制備洛鉬的方法，其特征在于步驟(2)中: 水與二氯-1,2-二氨甲基環丁烷合鉬的質量比為(5~50):1 ； 二氯-1，2-二氨甲基環丁烷合鉬與硝酸銀的摩爾比為1:(1.9~2.0); 水與丙酮的體積比為(5~20):1。
6.根據權利要求1所述的制備洛鉬的方法，其特征在于步驟(2)中: 所述避光攪拌反應的反應溫度為30~50°C ； 所述避光攪拌反應的反應時間為I~6小時。
7.根據權利要求1所述的制備洛鉬的方法，其特征在于步驟(3)中: 步驟(2)所得反應液在過濾前，降溫至-5~15°C，冷卻3~12小時。
8.根據權利要求1所述的制備洛鉬的方法，其特征在于步驟(3)中: L-乳酸和/或其鹽與二氯-1,2-二氨甲基環丁烷合鉬的摩爾比為(0.8~1.2):1 ； 反應溫度為30~80°C ; 反應時間為3~24小時。
9.根據權利要求1所述的制備洛鉬的方法，其特征在于步驟(3)中: 含有洛鉬的反應液經活性炭脫色、過濾，濾液除去水得洛鉬； 所述活性炭加入量為二氯-1，2- 二氨甲基環丁烷合鉬的質量的5%~20%，脫色溫度為30~100°C，脫色時間為10~80分鐘。
10.一種制備洛鉬三水合物的方法，其特征在于將權利要求1~9中任一項所述洛鉬的制備方法制得的洛鉬，用水與丙酮的混合溶液加熱溶解后，降溫析晶，過濾、干燥得洛鉬三水合物； 所述水與丙酮混合溶液中，水與丙酮的體積比為1: (I~10)；所述水與丙酮混合溶液中，水的質量為洛鉬質量的0.5~5倍；所述降溫析晶的冷卻溫度為-30~10°C ；所述降溫析晶的析晶時間為2~24小時；所述干燥為25~60°C真空干燥3~ 24小時。
【文檔編號】C07F15/00GK103467528SQ201310367025
【公開日】2013年12月25日 申請日期:2013年8月21日 優先權日:2013年8月21日
【發明者】趙小偉, 蔡繼蘭, 杜有國, 李振 申請人:江蘇奧賽康藥業股份有限公司