本發明是申請日為2014年7月15日、申請號為201410337267.x、名稱為“喹唑啉類化合物及其制備方法和在制備酪氨酸激酶抑制劑中的應用”的中國發明專利申請的分案申請。本發明涉及醫藥制備
技術領域：
，具體涉及喹唑啉類化合物，其制備方法和其在制備絡氨酸激酶抑制劑中的應用。
背景技術：
：cn102838550a公開了具有通式(i)的喹唑啉巴豆基化合物，其中：r1為ch2f，chf2，c2～c12氟代烴基，c2～c12氯代烴基；r2、r3獨立地為氫，c1～c12烴基。上述喹唑啉巴豆基化合物被證明是理想的高效雙重非可逆性酪氨酸激酶抑制劑，可通過作用于egfr細胞內部分與atp競爭性結合，抑制激酶的活性和磷酸化，并封閉egfr酪氨酸激酶atp結合位點從而達到特異性抑制egfr的目的。該類化合物可用于制備治療或預防各種與egfr和her2激酶功能有關的適應癥，包括但不限于乳腺癌、卵巢癌、胃腸癌、食管癌、肺癌、頭頸部鱗癌、胰腺癌、表皮鱗癌、前列腺癌、神經膠質瘤和鼻咽癌等多種惡性腫瘤疾病。cn102838550a還公開了結構式為式ia的喹唑啉巴豆基化合物的合成路線，具體如下：上述路線中，從化合物2到化合物ia的總摩爾收率僅有37％左右。其中從化合物2到化合物1的還原反應雖然能夠獲得97.8％的收率，但是，這只是僅10克規模工藝可以完全重現，無法放大生產；從化合物1到化合物ia的反應為無水反應，轉化率低于50％，粗產物純度低于70％；而且化合物1不能完全轉化，產物復雜、雜質多，所得粗產物為油狀物難以固化，必須要用柱層析來純化，批產量低。整體而言，該方法收率低、提純難、成本高，批產量低，不適于該類喹唑啉巴豆基化合物的工業化生產。技術實現要素：本發明所要解決的技術問題是克服現有技術的不足，提供一種新的喹唑啉類化合物，其是理想的制備喹唑啉巴豆基化合物的中間體。本發明同時還要提供喹唑啉類化合物的制備方法以及利用其制備喹唑啉巴豆基化合物的方法。為解決以上技術問題，本發明采取的一種技術方案如下：具有式(iv)所示結構的喹唑啉類化合物，其中，r1為ch2f，chf2，c2～c12氟代烴基或c2～c12氯代烴基。本發明上述的喹唑啉類化合物的制備方法如下：使式(iii)化合物、二乙基磷乙酸、n，n'-羰基二咪唑在溶劑中，溫度25～50℃下反應生成式(iv)化合物，反應方程式如下：根據本發明，所述溶劑可以為四氫呋喃、甲苯、二氧六環、二甲基甲酰胺、二氯甲烷等，其中優選四氫呋喃。優選地，式(iii)化合物、二乙基磷乙酸、n，n'-羰基二咪唑三者的投料摩爾比為1:2.05～2.2:2.05～2.2。根據一個具體和優選方面，上述方法具體實施如下：將式(iii)化合物和二乙基磷乙酸分別溶于所述溶劑中，升溫至25～50℃，將二乙基磷乙酸的溶液滴加至式(iii)化合物的溶液中，保溫攪拌反應，tlc監控至式(iii)化合物反應完全，結束反應。進一步地，結束反應后，加入甲基叔丁基醚攪拌反應1～2小時，過濾，濾餅用甲基叔丁基醚和所述溶劑的混合液洗滌，再水洗，再用甲基叔丁基醚和所述溶劑的混合液洗滌，洗滌后，真空干燥，得到式(iv)化合物。進一步地，真空干燥可在例如30～40℃下進行。進一步地，所述制備方法還包括使式(ii)化合物和氫氣在催化劑存在下，在混合溶劑中發生反應生成式(iii)化合物的步驟，該步驟中，混合溶劑由四氫呋喃和甲醇按重量比3～8:1組成，反應方程式如下：上述制備化合物(iii)的步驟中，所述催化劑可以是本領域常用的氫化催化劑，例如雷尼鎳、鉑、鈀和銠等。本發明式(iv)化合物是理想的喹唑啉巴豆基化合物中間體，為此，本發明還特別涉及該化合物用于制備具有通式(i)的喹唑啉巴豆基化合物的用途，其中：r1為ch2f，chf2，c2～c12氟代烴基，c2～c12氯代烴基；r2、r3獨立地為氫，c1～c12烴基。本發明采取的又一技術方案是：一種具有通式(i)的喹唑啉巴豆基化合物的制備方法，其中：r1為ch2f，chf2，c2～c12氟代烴基，c2～c12氯代烴基；r2、r3獨立地為氫，c1～c12烴基，該制備方法是使式(iv)化合物與n，n'-二取代乙醛在溶劑中，堿性物質存在下，以及溫度-30℃～-20℃下反應生成所述式(i)化合物，反應方程式如下：上式中，r4、r5獨立地為氫或烷基。進一步地，所述溶劑可以為水和選自四氫呋喃、甲苯、二氧六環、二甲基甲酰胺、二氯甲烷中的一種或多種的混合溶劑，其中優選水和四氫呋喃的組合。進一步地，所述的堿性物質可以為醇鈉、醇鉀中的一種或多種的組合。具體的可以為例如叔丁醇鈉。根據本發明，n，n'-二取代乙醛可以由二取代氨基乙醛縮二醇水解得到。二取代氨基乙醛縮二醇的結構通式如下：其中，r4，r5的定義同上，r6，r7可以為任意烷基，優選為c1～c6烷基，具體可以為甲基，乙基等。優選地，r4，r5獨立地為c1～c6烷基，具體可以為氫、甲基、乙基、丙基、叔丁基或正己基等。進一步地，該方法具體實施如下：將二取代氨基乙醛縮二乙醇滴加至鹽酸中，于20～35℃下攪拌反應生成n，n'-二取代乙醛，反應完畢后，加入堿中和至體系呈中性，過濾除去鹽，得到n，n'-二取代乙醛的溶液，備用；將式(iv)化合物溶于溶劑中，降溫至-30℃～-20℃，加入所述堿性物質，保持溫度在-30℃～-20℃之間，攪拌下，滴加所述n，n'-二取代乙醛的溶液，滴加過程中控制溫度在-30℃～-20℃之間，滴加完畢，保溫反應，tlc監控至式(iv)化合物反應完全，結束反應。進一步地，反應結束后，加入水，充分攪拌，過濾，濾餅用水洗滌至中性，再用庚烷漿洗，真空干燥，得到所述式(i)化合物。進一步地，真空干燥可在20～30℃下進行。優選地，所述方法還包括采取本發明上述的方法來制備式(iv)化合物。優選地，式(iv)化合物、二取代氨基乙醛縮二乙醇、堿性物質的投料摩爾比為1:3～5:8～12。根據本發明，優選的通式(i)化合物中，r1為ch2f，chf2，c2～c6氟代烴基，c2～c6氯代烴基；r2、r3獨立地為c1～c6烴基。更優選地，通式(i)化合物中，r1為chf2，r2、r3均為甲基。優選地，步驟(2)中，n，n'-二取代乙醛具體為n，n'-二甲基乙醛。由于以上技術方案的采用，本發明與現有技術相比具有如下優點：本發明式(iv)化合物是制備喹唑啉巴豆基化合物的理想中間體。本發明提出的從式(iii)化合物到目標產物的新路線，通過簡單的后處理無需柱層析純化即可得到純度大于98％的目標產物，目標產物總收率高達74％以上；此外，本發明方法已成功實現公斤級目標產物的制備，易批量生產。具體實施方式以下結合具體實施例對本發明做進一步詳細說明。應理解，這些實施例是用于說明本發明的基本原理、主要特征和優點，而本發明不受以下實施例的限制。實施例中采用的實施條件可以根據具體要求做進一步調整，未注明的實施條件通常為常規實驗中的條件。實施例1催化加氫制備化合物iiia1、反應方程式如下：2、投料配比如下表：物料名稱分子量實際投料量摩爾比重量比化合物iia384.70600.0g11thf(1)72.114.0kg6.7甲醇32.040.7kg1.2雷尼鎳85.67120.0g0.90.2氯化銨53.4960.0g0.70.1飽和食鹽水(1)/4.2kg7飽和食鹽水(2)/3.2kg5.3thf(2)72.111000ml0.753、工藝操作步驟將化合物iia加入到10l雙層夾套玻璃反應釜中，再向反應釜中加入thf(1)和甲醇，攪拌使化合物ii溶解。再加入雷尼鎳和氯化銨，升溫至約35℃，氮氣置換后通入氫氣，保溫攪拌反應，用tlc監控至反應完畢(24-48h)，展開劑dcm:meoh＝8：1。反應結束后，減壓抽濾，濾去雷尼鎳，雷尼鎳回收。濾液用飽和食鹽水(1)洗一次，再用飽和食鹽水(2)再洗一次，水層合并用thf(2)反萃，有機層合并旋干，再于約35℃真空干燥至水分小于1％，即得542g化合物iiia，純度97％，摩爾收率98％。實施例2化合物iva的制備1、反應方程式如下：2、投料配比如下表：物料名稱分子量實際投料量摩爾比重量比化合物iiia354.71516.5g11二乙基磷乙酸196.14599.9g2.11.2n，n'-羰基二咪唑(cdi)162.15495.9g2.11.0thf(1)72.111.81kg3.5thf(2)72.11729.3g1.4thf(3)72.112.29kg4.4甲基叔丁基醚(mtbe)88.1512.91kg25mtbe：thf混合液(1)/2804.8g5.4純化水181452.7g2.8mtbe：thf混合液(2)/1874.9g3.63、工藝操作步驟將cdi加入到10l反應釜中，再加入thf(1)，攪拌并升溫至30℃。將二乙基磷乙酸溶于thf(2)中，滴加至反應釜中，混合物攪拌60min，標記為溶液a，備用。將化合物iii溶于thf(3)中，升溫至30℃，滴加溶液a，3.5h滴加完畢，保溫攪拌反應過夜，tlc監控至化合物iii完全消失。將甲基叔丁基醚(mtbe)加入到反應體系中，攪拌反應1h。過濾，濾餅用mtbe：thf混合液(1)(mtbe：thf＝1：1.2(w/w))漿洗，再用純化水洗，然后用mtbe：thf混合液(2)(mtbe：thf＝1：1.2(w/w))漿洗。30-40℃真空干燥過夜，得到620g固體，即為化合物iva，純度98.5％，摩爾收率80％。化合物iva表征數據如下：1h-nmr(500mhz,dmso)譜圖中吸收峰：δ10.07(h-9,s,1h),9.86(h-4,s,1h),8.92(h-5,s,1h),8.58(h-8,s,1h),8.10-8.08(h-12,dd,1h),7.77-7.74,(h-10,m,1h),7.55(h-7,s,1h),7.45-7.42(h-11,t,1h)(h-6,t,1h),4.12-4.07(h-2,q,4h),3.32(h-3,m,2h),1.27-1.14(h-1,t,6h).13c-nmr(500mhz,dmso)譜圖中吸收峰：δ164.1(c-4),157.5(c-10,1c),155.0(c-13,1c),154.9-153.0(c-17,d,1c,jf-c＝972hz),148.4-147.6(c-6,1c,jf-c＝429hz),136.8(c-14,1c),127.7(c-5,1c),124.6(c-19,1c),123.5(c-15,1c),119.3(c-12,1c),119.1(c-18,1c),118.1(c-11,1c),117.0-116.9(c-16,1c),118.5-116.5-114.4(c-7,t,1c,jf-c＝198hz),113.7(c-8,1c),112.2(c-9,1c),62.3(c-2,2c),36.1-35.0(c-3,1c,jp-c＝520hz),16.6(c-1,2c).質譜m/s:[mh]+:533.2。實施例3-7實施例3～7分別提供由不同化合物(iii)制備相應化合物(iv)的方法，步驟基本同實施例2，條件參照表1(化合物(iii)的制備方法參考cn10283550a實施例1)。表1實施例8化合物ia的制備1、反應方程式如下：2、投料配比如下表：物料名稱分子量實際投料量摩爾比重量比化合物iva532.85576.7g11二甲氨基乙醛縮二乙醇161.24688.2g41.2叔丁醇鈉96.11039.8g101.8濃鹽酸36.46840.9g1.5純化水(1)18926.2g1.6四氫呋喃(thf)72.117.55kg13純化水(2)1885.4kg150正庚烷100.28.89l103、工藝操作步驟①濃鹽酸加純化水(1)稀釋后，轉移至10l反應釜中，升溫至約30℃。在氮氣保護下，將二甲氨基乙醛縮二乙醇慢慢滴加至稀釋后的鹽酸中，約2h滴加完畢，30℃左右攪拌反應過夜。使用前用固體碳酸鈉中和至中性，濾去無機鹽備用。②將化合物iv加入到20l反應釜中，再將thf加入，攪拌，降溫至約-30℃。將叔丁醇鈉分批加入到反應釜中，保持溫度在-30℃～-20℃，加料完畢攪拌15min。再滴加①制備的溶液，滴加過程需要快速攪拌并控制溫度在-30℃～-20℃，2.5-3h滴加完畢。取樣加thf稀釋，tlc監控(ea：meoh＝15：1)至化合物iv反應完畢，轉移至100l后處理釜中(事先加純化水(2))，充分攪拌，過濾，濾餅用純化水洗至中性。用正庚烷漿洗，約25℃條件下真空干燥，得到479g化合物ia，純度98.5％，摩爾收率95％，低溫保存。化合物ia的氫核磁共振1h-nmr(400mhz,cd3od)結果如下：δ8.91(s,1h),8.51(s,1h),8.03-8.01(dd,1h),7.68-7.61(dd,1h),7.50(s,1h),7.33-6.97(t,j＝72hz,1h),7.26-7.22(t,1h),7.06-6.99(m,1h),6.52-6.49(d,1h),3.30-3.21(d,2h),3.32(s,6h)。實施例9-13實施例9～13分別提供由不同化合物(iv)制備相應化合物(i)的方法，步驟基本同實施例8，條件參見表2。表2實施例14進一步的放大制備按照實施例1、2、8相同的工藝操作進一步放大制備了化合物ia，投料配比如下表：以上對本發明做了詳盡的描述，實施例的說明只是用于幫助理解本發明的方法及其核心思想，其目的在于讓熟悉此領域技術的人士能夠了解本發明的內容并據以實施，并不能以此限制本發明的保護范圍。凡根據本發明精神實質所作的等效變化或修飾，都應涵蓋在本發明的保護范圍之內。當前第1頁12