本發明涉及藥物化學合成，尤其涉及一種1-boc-2,2-二甲基哌啶-4-酮的制備方法。

背景技術：

1、1-boc-2,2-二甲基哌啶-4-酮是一種應用廣泛的醫藥中間體，尤其在新藥物的研究中起到重要作用。如公開號為us2004/0006229?a1的美國專利公開文本中記載，1-boc-2,2-二甲基哌啶-4-酮可作為中間體制備5-羥色胺(5-ht)激動劑，用于抑制神經原蛋白質外滲和治療或預防偏頭痛；又如公開號為wo?2016/046755的國際專利公開文本中記載，1-boc-2,2-二甲基哌啶-4-酮可作為中間體制備調節roryt活性的化合物，用于治療免疫和發炎性障礙疾病等方面的疾病。

2、關于1-boc-2,2-二甲基哌啶-4-酮的合成，專利us2005/239781中報道了如下的制備方法：

3、

4、試劑與收率：(a)氫化鈉，碘甲烷，四氫呋喃，0～20℃°，12h，32％。

5、該方法以化合物ⅷ為原料，使用危險試劑氫化鈉，有異構副產物，收率低，難于純化，因此不適宜大規模生產。

6、關于1-boc-2,2-二甲基哌啶-4-酮的合成，專利us2003/232833報道了另外一種類似的制備方法如下：

7、

8、試劑：(a)叔丁酸鉀，四氫呋喃，0～20℃，4.5h；(b)乙酸乙酯，5n?hcl，回流，14.5h；(c)氫氧化鈉，二碳酸二叔丁酯，四氫呋喃，20℃，96h，ph＝8～9。

9、該方法以化合物ix為原料，先經過關環、脫羧基-脫叔丁氧羰基保護基、上叔丁氧羰基。反應過程中原料昂貴不易得，用柱層析純化，不適宜大規模制備。專利中介紹了1-boc-2,2-二甲基哌啶-4-酮，以化合物?為原料采用上述類似方法制備得到，同樣原料昂貴不易得，且無收率報道，需要嘗試。其制備方法大致如下：

10、

技術實現思路

1、針對現有技術中對于1-boc-2,2-二甲基哌啶-4-酮的路線和制備方法原料昂貴不易得，產率低，分離純化困難等問題，本發明提供了1-boc-2,2-二甲基哌啶-4-酮的制備方法，反應式如下所示：

2、

3、包括以下步驟:

4、s1、將式ⅱ化合物溶于溶劑中，加入芐胺，加料完成后，升溫到60-65度，然后攪拌32小時，減壓濃縮至干，得到無色液體，加入甲基叔丁基醚，向混合物中加入10％的檸檬酸溶液，兩層分離，分出有機層，有機層無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到無色液體，即式ⅲ化合物；

5、s2、將式ⅲ化合物溶于四氫呋喃中，氮氣保護，加入堿1，控溫在10℃以下，滴加氯甲酰乙酸甲酯，將反應混合物自然升溫至室溫20℃，然后攪拌12小時，加入10％碳酸氫鈉水溶液，分出有機層，有機層用10％氯化鈉水溶液洗滌，分液，無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，得到棕色固體，加正庚烷/乙酸乙酯打漿，抽濾，濾餅得到黃色固體，即式ⅳ化合物；

6、s3、將式ⅳ化合物溶于甲醇中，氮氣保護，控制溫度在10度左右，分批緩慢加入堿2，加料完畢，加熱升溫到65-70度，攪拌2h，減壓濃縮掉甲醇，加入到2n鹽酸中，加入甲基叔丁基醚，分出有幾層，水相用甲基叔丁基醚萃取，合并有機相，無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮得黃色固體,即式ⅴ化合物；

7、s4、將式ⅴ化合物溶于水和乙酸混合溶液中，加熱升溫到90-100度，控攪拌12小時，降溫到20度，緩慢滴加飽和碳酸鈉水溶液，攪拌析出大量固體，抽濾，濾餅用水漂洗，過濾，固體懸浮于正庚烷和甲基叔丁基醚的混合溶液中，攪拌打漿，得到黃色固體，即式ⅵ化合物；

8、s5、將式ⅵ化合物溶于四氫呋喃中，氮氣保護，控溫10度左右，分批加入硼氫化鈉，加料完畢，緩慢滴加三氟化硼乙醚，加料過程，放熱放氣，加完后升溫到55度，攪拌12小時，降溫到10度，緩慢滴加甲醇，放熱放氣，滴加完畢，升溫回流，攪拌6h，減壓濃縮反應液，加入2n鹽酸水溶液，攪拌30分鐘，向體系加入甲基叔丁基醚萃取，重復該操作兩次，合并有機相，無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮得到類白色固體，即式ⅶ化合物；

9、s6、將式ⅶ化合物溶于甲醇中，加入(boc)2o和10％鈀碳，加畢高壓釜通入氫氣，在50℃下攪拌反應16h，體系抽濾，濾液濃縮，除去溶劑，加入正庚烷打漿，得到白色固體物，即式ⅰ化合物。

10、優選地，s1中，溶劑選自甲醇、乙醇或水的一種或兩種的混合物。

11、優選地，s2中，式ⅲ化合物:堿1:氯甲酰乙酸甲酯的摩爾比為1:1～1.5:1～2:1。

12、優選地，s2中，堿1為三乙胺、n,n'-二異丙基乙胺或1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯。

13、優選地，s3中，堿2為叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、甲醇鈉、乙醇鈉或者氫化鈉。

14、優選地，式ⅴ至式ⅵ化合物的反應中，酸為三氟乙酸、鹽酸、硫酸、乙酸或對甲苯磺酸。

15、優選地，式ⅵ至式ⅶ化合物的反應中，還原劑選自氫化鋰鋁、硼氫化鈉、三氟化硼乙醚、硼烷四氫呋喃絡合物、硼烷二甲硫醚絡合物或紅鋁。

16、優選地，式ⅵ至式ⅶ化合物的反應中，式ⅵ化合物與還原劑的摩爾比為1:1～1:1.5。

17、優選地，式ⅶ至式ⅰ化合物的反應中，催化劑選自pd/c，pd(oh)2/c或雷尼鎳。

18、更優選地，式ⅶ至式ⅰ化合物的反應中，氫氣壓力為2～4個大氣壓。

19、本發明的有益效果是：提供了一種1-boc-2,2-二甲基哌啶-4-酮的制備方法，以3,3-二甲基丙烯酸甲酯、芐胺作為起始原料，經加成、酰化、dieckmann縮合，脫羧、還原、加氫等步驟制得，原料廉價易得且產率較高，操作簡便，可控性好，總體收率合適，適宜大規模生產。

技術特征：

1.一種1-boc-2,2-二甲基哌啶-4-酮的制備方法，其特征在于：反應式如下所示：

2.根據權利要求1所述的一種1-boc-2,2-二甲基哌啶-4-酮的制備方法，其特征在于：s1中，溶劑選自甲醇、乙醇或水的一種或兩種的混合物。

3.根據權利要求1所述的一種1-boc-2,2-二甲基哌啶-4-酮的制備方法，其特征在于：s2中，式ⅲ化合物:堿1:氯甲酰乙酸甲酯的摩爾比為1:1～1.5:1～2:1。

4.根據權利要求3所述的一種1-boc-2,2-二甲基哌啶-4-酮的制備方法，其特征在于：s2中，堿1為三乙胺、n,n'-二異丙基乙胺或1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯。

5.根據權利要求1所述的一種1-boc-2,2-二甲基哌啶-4-酮的制備方法，其特征在于：s3中，堿2為叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、甲醇鈉、乙醇鈉或者氫化鈉。

6.根據權利要求1所述的一種1-boc-2,2-二甲基哌啶-4-酮的制備方法，其特征在于：式ⅴ至式ⅵ化合物的反應中，酸為三氟乙酸、鹽酸、硫酸、乙酸或對甲苯磺酸。

7.根據權利要求1所述的一種1-boc-2,2-二甲基哌啶-4-酮的制備方法，其特征在于：式ⅵ至式ⅶ化合物的反應中，還原劑選自氫化鋰鋁、硼氫化鈉、三氟化硼乙醚、硼烷四氫呋喃絡合物、硼烷二甲硫醚絡合物或紅鋁。

8.根據權利要求1所述的一種1-boc-2,2-二甲基哌啶-4-酮的制備方法，其特征在于：式ⅵ至式ⅶ化合物的反應中，式ⅵ化合物與還原劑的摩爾比為1:1～1:1.5。

9.根據權利要求1所述的一種1-boc-2,2-二甲基哌啶-4-酮的制備方法，其特征在于：式ⅶ至式ⅰ化合物的反應中，催化劑選自pd/c，pd(oh)2/c或雷尼鎳。

10.根據權利要求1所述的一種1-boc-2,2-二甲基哌啶-4-酮的制備方法，其特征在于：式ⅶ至式ⅰ化合物的反應中，氫氣壓力為2～4個大氣壓。

技術總結
本發明屬于涉及藥物化學合成技術領域，尤其涉及一種1?BOC?2,2?二甲基哌啶?4?酮的制備方法，包括Ⅲ化合物的制備，式Ⅳ化合物的制備，式Ⅴ化合物的制備，式Ⅵ化合物的制備，式Ⅶ化合物的制備以及式Ⅰ化合物的制備。本發明的有益效果是，原料易得、價格便宜，操作方便，反應易于控制，無副產物，總體收率合適，適宜大規模生產。

技術研發人員：徐明,孫光明,黃爾青,劉冬平
受保護的技術使用者：南京艾康生物科技有限公司
技術研發日：
技術公布日：2025/4/24