血管緊張素轉化酶抑制劑的應用的制作方法
【專利摘要】本發明提供一種血管緊張素轉化酶抑制劑的應用，具體為血管緊張素轉化酶抑制劑在制備用于治療肥胖癥、肥胖相關疾病、提高能量代謝或促進發熱的藥物中的應用。本發明通過試驗證明，所述血管緊張素轉化酶抑制劑福辛普利處理可以有效地抑制高脂飲食誘導的肥胖，治療高脂飲食誘導的胰島素抵抗，通過增加機體的能量代謝水平，提高機體的葡萄糖耐受量，增強組織的胰島素靈敏性，并通過激活機體產熱來增強機體對寒冷刺激的適應性，為肥胖癥及相關疾病的治療開辟了新的途徑。
【專利說明】血管緊張素轉化酶抑制劑的應用
【技術領域】
[0001]本發明涉及生物醫藥領域。本發明具體涉及一種抑制劑的應用，尤其涉及一種血管緊張素轉化酶抑制劑的應用。
【背景技術】
[0002]肥胖的發生是機體能量代謝失調的結果，即當機體能量攝入超過能量消耗時，余下的能量幾乎完全轉化為脂肪，儲藏于全身白色脂肪中。肥胖的發生在全球呈爆發性流行。在我國，肥胖人口已占總人口的11.3%。肥胖誘發很多疾病包括:II型糖尿病、非酒精脂肪肝、膽結石、心血管病和老年癡呆癥，有些甚至是癌癥的主要危險因素。肥胖是指一定程度的明顯超重與脂肪層過厚，由于食物攝入過多或機體代謝的改變而導致體內脂肪積聚過多造成體重過度增長并引起人體病理、生理改變的一種表現。與正常體質者相比，肥胖本身并沒有太多明顯特征，但是肥胖會帶來很多嚴重的并發癥，包括高血壓、腦卒中、糖尿病、心血管疾病、脂代謝異常、腫瘤和其他代謝性疾病的發生率明顯增加，而且肥胖與II型糖尿病并存，表現為胰島素抵抗、糖耐量減低。肥胖已經成為21世紀影響人類健康的主要危險因素之一，嚴重危害人類的身體健康以及生活質量。
[0003]血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)是通過競爭性地抑制血管緊張素轉換酶(ACE)而發揮作用的一類藥物。ACE是一種非特異的酶，除可使血管緊張素I (Ang I)轉換成血管緊張素II (Ang II)外，還 催化緩激肽等肽類擴血管物質的降解，促進前列腺素釋放，也能抑制局部組織如腎臟、血管壁及腦內ACE，舒張血管，降低總外周阻力，降低血壓。
[0004]福辛普利是一種非巰基長效ACE抑制劑，每日口服一次，常用劑量為IOmg~40mg，臨床用于治療高血壓和心力衰竭。其他臨床常用的ACEI還包括:依那普利、卡托普利、西拉普利和雷米普利等。目前尚無將血管緊張素轉化酶抑制劑用于治療肥胖癥及肥胖癥相關疾病的相關研究。

【發明內容】

[0005]因此，本發明的目的是針對目前尚無將血管緊張素轉化酶抑制劑用于治療肥胖癥及肥胖癥相關疾病的相關研究的現狀，提供一種血管緊張素轉化酶抑制劑在制備用于治療肥胖癥或肥胖相關疾病的藥物中的應用，從而為肥胖癥或肥胖相關疾病的治療開辟新的治療途徑。
[0006]除非特別指明，本文中的“ACEI ”均指血管緊張素轉化酶抑制劑。
[0007]針對上述目的，本發明提供的技術方案如下:
[0008]一方面，本發明提供一種血管緊張素轉化酶抑制劑在制備用于治療肥胖癥或肥胖相關疾病的藥物中的應用。
[0009]另一方面，本發明提供一種血管緊張素轉化酶抑制劑在制備用于提高能量代謝或促進發熱的藥物中的應用。
[0010]優選地，所述血管緊張素轉化酶抑制劑為福辛普利。[0011]優選地，所述肥胖相關疾病為糖尿病或胰島素抵抗。
[0012]優選地，所述糖尿病為II型糖尿病。
[0013]還一方面，本發明提供一種用于治療肥胖癥、肥胖相關疾病、提高能量代謝或促進發熱的藥物組合物，所述藥物組合物包括有效量的本發明所述的血管緊張素轉化酶抑制劑和藥學上可接受的載體或輔料。
[0014]優選地，所述有效量的血管緊張素轉化酶抑制劑為1.34mg/kg體重/天。
[0015]優選地，所述藥學上可接受的載體或輔料可為淀粉和/或納米顆粒等。
[0016]再一方面，本發明提供一種本發明所述的藥物組合物在制備用于治療肥胖癥或肥胖相關疾病的藥物中的應用。
[0017]又一方面，本發明提供一種本發明所述的藥物組合物在制備用于提高能量代謝或促進發熱的藥物中的應用。
[0018]本發明通過試驗證明，所述血管緊張素轉化酶抑制劑福辛普利可以有效地抑制高脂飲食誘導的肥胖，治療高脂飲食誘導的胰島素抵抗，通過增加機體的能量代謝水平，提高機體的葡萄糖耐受量，增強組織的胰島素靈敏性，并通過激活機體產熱來增強機體對寒冷刺激的適應性，從而為肥胖癥及相關疾病的治療開辟了新的途徑。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0019]以下，結合附圖來詳細說明本發明的實施方案，其中:
[0020]圖1表明ACE的信號轉導通路圖；
[0021]圖2表明血管緊張素轉化酶抑制劑福辛普利對體重的影響，其中，“LFD”代表正常飲食組，“HFD”代表肥胖對照組，“HFD+ACEI ”代表肥胖福辛普利組；
[0022]圖3表明血管緊張素轉化酶抑制劑福辛普利對體脂含量的影響，其中:“LFD”代表正常飲食組，“HFD”代表肥胖對照組，“HFD+ACEI ”代表肥胖福辛普利組；
[0023]圖4表明血管緊張素轉化酶抑制劑福辛普利對各種臟器重量的影響，其中:“LFD”代表正常飲食組，“HFD”代表肥胖對照組，“HFD+ACEI ”代表肥胖福辛普利組；
[0024]圖5表明血管緊張素轉化酶抑制劑福辛普利對葡萄糖耐量的影響，其中:“LFD”代表正常飲食組，“HFD”代表肥胖對照組，“HFD+ACEI ”代表肥胖福辛普利組；
[0025]圖6表明血管緊張素轉化酶抑制劑福辛普利對葡萄糖耐量曲線面積的影響，其中:“LFD”代表正常飲食組，“HFD”代表肥胖對照組，“HFD+ACEI”代表肥胖福辛普利組；
[0026]圖7表明血管緊張素轉化酶抑制劑福辛普利對胰島素耐量的影響，其中:“LFD”代表正常飲食組，“HFD”代表肥胖對照組，“HFD+ACEI ”代表肥胖福辛普利組；
[0027]圖8表明血管緊張素轉化酶抑制劑福辛普利對耗氧量的影響，其中:“LFD”代表正常飲食組，“HFD”代表肥胖對照組，“HFD+ACEI ”代表肥胖福辛普利組；
[0028]圖9表明血管緊張素轉化酶抑制劑福辛普利對體溫的影響，其中:
[0029]“ LFD ”代表正常飲食組，“ HFD ”代表肥胖對照組，“ HFD+ACEI ”代表肥胖福辛普利組。
【具體實施方式】
[0030]除非特別指明，以下實施例中所用的C57BL/6J小鼠均購自北京維通利華實驗動物技術有限公司。[0031]除非特別指明，以下實施例中所用的試劑均為分析純級別的試劑，且可從正規渠道商購獲得。
[0032]除非特別指明，以下實施例中所用的福辛普利購自上海施貴寶公司。
[0033]除非特別指明，以下實施例中所用的胰島素購自諾和諾德制藥有限公司。
[0034]實施例1福辛普利可以抑制高脂飲食誘導的肥胖
[0035]為了驗證ACE抑制劑的抗肥胖作用，我們制備了以下的高脂飼料誘導肥胖組小鼠模型:取6周齡的C57BL/6J雄性小鼠，飼喂60Kcal%的高脂飼料(Research diet，D12451 )，每周記錄體重。誘導8周待其肥胖后將高脂飲食誘導肥胖組隨機分為肥胖對照組(HFD，10只)和肥胖福辛普利組(HFD+ACEI，14只)；然后將肥胖福辛普利組，用福辛普利處理，以134mg/10kg/天的量(相當于1.34mg/kg體重/天)給藥；并將肥胖對照組和正常飲食組(7只，LFD,飼喂10Kcal%低脂飼料，Research diet, D12450B)，用同樣劑量的淀粉處理，以混合到飼料中的方式給藥，連續給藥，給藥的前2周檢測各實驗組動物每天平均攝食量，并在給藥的每周記錄體重。連續給藥10周后，斷頸處死小鼠，取出肝臟、附睪脂肪和皮下脂肪，稱重。
[0036]結果如圖2-4所示，圖2表明福辛普利處理可以有效地抑制高脂飲食誘導的肥胖，而且這一效果可以從福辛普利處理第一周開始出現，到實驗結束的第十周體重達到最大的差異，具體為肥胖對照組為46.02±2.5g，肥胖福辛普利組為40.45±3.9g，p〈0.001。
[0037]圖3表明相對于肥胖對照組，福辛普利處理組機體體脂的重量百分比含量減少了13%左右。
[0038]圖4表明福辛普利處理減少機體的脂肪沉積，尤其是顯著性地減少肝臟和皮下脂肪的重量(p〈0.01)。
[0039]實施例2福辛普利可以提高高脂飲食i秀導的胰島素抵抗
[0040]很多研究結果表明，肥胖往往伴隨著嚴重的胰島素抵抗；為此，我們取實施例1中的給藥第9周的小鼠，進行了以下試驗:
[0041]1.腹腔注射葡萄糖耐量試驗(intraperitoneal glucosetolerancetest, IPGTT):將實施例1中給藥10周后的小鼠禁食過夜，稱重后，腹腔注射葡萄糖1.5g/kg體重，注射后，用血糖儀分別于Omin、15min、30min、45min、60min、90min和120min測血糖量。
[0042]結果如圖5所示，高脂飲食誘導的肥胖對照組的空腹血糖(8.51±1.46mM)顯著高于正常飲食組的空腹血糖(6.35±0.73mM)，而福辛普利處理可以有效地恢復高脂飲食誘導的高血糖(6.83±0.98mM，p〈0.05);并繪制葡萄糖耐量檢查的曲線下面積圖，結果如圖6所示，表明福辛普利可以顯著性的提高血糖的清除(P〈0.05)。
[0043]2.胰島素耐量試驗(insulin tolerance test, ITT):將實施例1中給藥10周后的小鼠禁食6個小時，稱重后腹腔注射胰島素lIU/kg體重，在注射后，用血糖儀分別于Omin、5min、30min、45min、60min、90min 和 120min 測血糖量。
[0044]結果如圖7所示，表明福辛普利可以顯著性的提高胰島素靈敏度。
[0045]總而言之，從圖5-7的結果，可以看出福辛普利可以提高高脂飲食誘導的胰島素抵抗。
[0046] 實施例3福辛普利可以提高能暈消耗[0047]取實施例1中的給藥第10周后的小鼠，用TSE公司的LabMaster檢測其耗氧量，并將其分別置于25°C和4°C的條件下，測量小鼠的體溫。
[0048]結果如圖8-9所示，其可以解釋福辛普利對體重，胰島素敏感度的影響。由圖8我們可以看到福辛普利增加機體的耗氧量，說明福辛普利提高機體的整體能量代謝(p〈0.05)。不僅如此，圖9表明，福辛普利可以有效地提高寒冷刺激下的發熱作用(ρ〈0.05)。
[0049]綜上，圖8-9的結果提示我們，福辛普利能夠增加機體的能量代謝水平。
【權利要求】
1.一種血管緊張素轉化酶抑制劑在制備用于治療肥胖癥或肥胖相關疾病的藥物中的應用。
2.—種血管緊張素轉化酶抑制劑在制備用于提高能量代謝或促進發熱的藥物中的應用。
3.根據權利要求1或2所述的應用，其特征在于，所述血管緊張素轉化酶抑制劑為福辛普利。
4.根據權利要求1所述的應用，其特征在于，所述肥胖相關疾病為糖尿病或胰島素抵抗。
5.根據權利要求4所述的應用，其特征在于，所述糖尿病為II型糖尿病。
6.一種用于治療肥胖癥、肥胖相關疾病、提高能量代謝或促進發熱的藥物組合物，所述藥物組合物包括有效量的權利要求1至5任一項中所述的血管緊張素轉化酶抑制劑和藥學上可接受的載體或輔料。
7.根據權利要求6所述的藥物組合物，其特征在于，所述有效量的血管緊張素轉化酶抑制劑為1.34mg/kg體 重/天。
8.根據權利要求6或7所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥學上可接受的載體或輔料為淀粉和/或納米顆粒。
9.根據權利要求6至8中任一項所述的藥物組合物在制備用于治療肥胖癥或肥胖相關疾病的藥物中的應用。
10.根據權利要求6至8中任一項所述的藥物組合物在制備用于提高能量代謝或促進發熱的藥物中的應用。
【文檔編號】A61P3/10GK104013962SQ201310062913
【公開日】2014年9月3日 申請日期:2013年2月28日 優先權日:2013年2月28日
【發明者】金萬洙, 劉曉萌, 黃園園 申請人:中國科學院動物研究所