專利名稱：作為cetp抑制劑的芐胺衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及芐胺化合物、制備和使用芐胺化合物的方法和組合物、和用于治療或預防與脂蛋白代謝相關的病癥或疾病的組合物和方法。
背景技術：
在脂蛋白例如高密 度脂蛋白(HDL)的代謝中，膽固醇酯-轉移蛋白(CETP)是重要的角色。CETP是與HDL微粒物理相關的70kDa血漿糖蛋白。它促進了膽固醇酯從HDL向含有載脂蛋白B的脂蛋白的輸送。這種轉移伴隨有甘油三酯在相反方向上的轉移。由此，CETP活性的降低可以導致HDL膽固醇水平的增加，并降低極低密度脂蛋白(VLDL)和低密度脂蛋白(LDL)的水平。因此，CETP可以同時影響前-動脈粥樣化(例如LDL)和抗-動脈粥樣化(例如HDL)脂蛋白的濃度。人類和臨床研究已經表明，CETP的抑制劑可以有效升高30-60% HDL水平。流行病學研究已經表明，降低高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)是冠狀動脈病(CAD)的極大的危險因素。Gordon 等人 Circulation, 79,第 8-15 頁，1989 ；Despres 等人，Atherosclerosis153 =263-272, 2000ο升高HDL-C已經顯示了這種危險的降低，并且據估計，每升高Img/dl(0.02mmol/l)的HDL-C，可以減少冠心病(CHD)危險2_3 %，量度可與低密度脂蛋白(LDL)降低相比較。人們認為血清HDL-C水平>40mg/dl是原發性和繼發性預防中的治療學目標。這個目標似乎對于患有低血清HDL-C水平和缺血性心臟病(IHD)或其等價物的患者尤其重要，即使已經達到了血清低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平(< 100mg/dl)的治療學目標。人們相信，HDL的抗動脈粥樣化作用，部分地由于其具有促進游離膽固醇從細胞中流出并轉運至肝的能力，這稱作膽固醇逆向轉運的過程。通過一些其它機理，HDL可以防止動脈粥樣硬化。例如，一些研究顯示，HDL具有抗氧化和抗炎癥效果。脂類代謝的氧化產物引起血管細胞中的炎性細胞募集。HDL微粒攜帶著延緩LDL氧化的酶，包括對氧磷酶(paraoxonase)、血小板活化因子乙酰基水解酶和卵磷脂-膽留醇酰基轉移酶。這些酶可以降低前炎癥性、氧化的磷脂、限制它們在LDL中的積聚。此外，apoA-1可以結合氧化的脂質，并從LDL中將它們除去。進一步的，HDL也可以充當小分子的載體賦形劑，小分子包括細菌脂多糖(LPS)，由此調節LPS的炎癥性效果。在內毒素性休克的動物模型中，HDL減少器官損傷和粘附分子的表達。由此，升高HDL不僅僅可以抗動脈粥樣化，其還可以潛在地抗炎癥。現有的治療，例如HDL-升高治療和抗動脈粥樣硬化治療，具有局限性，包括嚴重的耐受性。目前需要發現另一種治療方法，包括預防或治療與脂蛋白代謝相關的病癥或疾病例如動脈粥樣硬化的方法。

發明內容
本發明涉及新的芐胺化合物、包含這些芐胺化合物的新的組合物、和使用這種芐胺化合物和其組合物的新方法。本文公開的是制備芐胺化合物、包含這些芐胺的組合物的方法和使用這些芐胺的方法和組合物。芐胺化合物和包含這些化合物的組合物在各種疾病的治療中具有應用性。芐胺化合物的某些方面公開在PCT出版物WO 2004/020393和U.S.專利 6，710，089 和 6，723，753 中。在一方面，本發明提供了化合物和包含這些化合物的組合物，其中化合物具有下式:
權利要求
1.具有下細化合物
2.具有下細化合物:
3.按照權利要求2的化合物，其中 R1和R2獨立地選自:1)被取代或未被取代的烷基；2) (CH2)n環烷基，其中η在各種情況下是I或2 ; R3選自被取代或未被取代的選自下列的基團:四唑基、1，.3，4-噁二唑基、噁唑基、嘧啶基、4，5- 二氫噁唑基、吡啶基、噻唑基或異噁唑基；其中R3上的任一任選的取代基獨立地選自烷基或鹵代烷基，它們中的任何一個具有至多6個碳原子； R1和R2任選和獨立地被I或2個獨立選自下列的取代基取代:鹵素、氰基、羥基、烷基、環燒基、齒代燒基或燒氧基； Ra在各種情況下獨立地選自齒素、羥基、氰基、烷基或烷氧基；且 P是O至3的整數，包括端值。
4.按照權利要求3的具有下式的化合物:
5.選自下列的化合物:`
6.藥物組合物,其包含權利要求1-4之任一項的化合物。
7.藥物組合物，其包含藥學可接受的載體和至少一種選自下列的化合物
8.按照權利要求6或權利要求7的藥物組合物，其還包含: 任選存在的藥學可接受的助劑； 任選存在的藥學可接受的防腐劑； 任選存在的藥學可接受的賦形劑； 任選存在的藥學可接受的稀釋劑；和 任選存在的藥學可接受的溶劑化物。
9.按照權利要求6-8之任一項的藥物組合物，其中所述組合物是下列形式:片劑、膠囊、扁囊劑、散劑、顆粒劑、溶液、懸浮液、乳劑、大丸劑、錠劑、栓劑、陰道栓、衛生栓、乳膏、凝膠、糊劑、泡沫、噴霧劑、氣溶膠、微囊劑、脂質體、透皮貼劑、軟錠劑、糊劑或漱口劑。
10.按照權利要求1-5之任一項的化合物，其用于治療血脂障礙，動脈粥樣硬化，外周性血管疾病，高甘油三酯血癥,高膽固醇血癥,高β_脂蛋白血癥,高α-脂蛋白血癥，心血管病癥例如心絞痛、缺血、中風、心肌梗塞(MI)、再灌注損傷、再狹窄和高血壓癥，和糖尿病性的血管疾病例如糖尿病性視網膜病和內毒素血癥。
全文摘要
本發明提供了作為CETP抑制劑的芐胺化合物、包含芐胺化合物的組合物、制備芐胺化合物的方法、和使用芐胺化合物用于治療或預防與脂蛋白代謝相關的各種病癥或疾病的方法。
文檔編號A61K31/506GK103102303SQ201210404509
公開日2013年5月15日 申請日期2005年12月28日 優先權日2004年12月31日
發明者阿尼馬·巴魯阿, 迪比恩杜·德, 伊什·K·卡納, 西瓦拉姆·皮拉里塞蒂, 桑塔努·梅特拉, 克里斯托弗·W·亞歷山大, 詹納帕利·斯里納, 因杜·戴杰, 沙納瓦斯·阿里昆珠 申請人:雷迪博士實驗室有限公司