本發(fā)明涉及復(fù)合納米纖維和復(fù)合納米纖維的制造方法。

背景技術(shù)：

緩釋技術(shù)是將內(nèi)容物(例如，藥物)一點(diǎn)一點(diǎn)地長(zhǎng)時(shí)間釋放的技術(shù)。這樣的緩釋技術(shù)在例如，醫(yī)藥品、防蟲劑、芳香除臭劑、香皂、電蚊香、農(nóng)藥、廢料、氈頭筆等中廣泛應(yīng)用。緩釋技術(shù)雖然是很久以前就已利用的技術(shù)，但目前仍在多種多樣的領(lǐng)域受到關(guān)注，尤其在醫(yī)藥品領(lǐng)域中進(jìn)行著活躍的技術(shù)開發(fā)，其作為控制釋放和藥物遞送體系的核心技術(shù)，具有與新藥開發(fā)同等的重要性。

關(guān)于作為用于這樣的緩釋技術(shù)的功能性材料(緩釋材料)而受到關(guān)注的材料中的一種，有多孔質(zhì)二氧化硅。多孔質(zhì)二氧化硅具有高比表面積和大細(xì)孔容積的特性，特別是，具有介孔(2～50nm)的介孔二氧化硅作為能夠包合具有微孔(細(xì)孔直徑2nm以下)的沸石等所不能應(yīng)對(duì)的大小的分子等的材料而受到期待。目前為止，多孔質(zhì)二氧化硅一直使用各種各樣的兩親性分子、二氧化硅源、添加劑等并通過多種多樣的合成方法(例如，水熱合成法和溶膠凝膠法)來合成(例如，參照專利文獻(xiàn)1)。

現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)

專利文獻(xiàn)

專利文獻(xiàn)：日本特開2010-228986號(hào)公報(bào)

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

所要解決的課題

隨著近年來的研究進(jìn)展，在利用多孔質(zhì)二氧化硅的緩釋材料領(lǐng)域中，要求新型的緩釋材料，特別是能夠降低環(huán)境負(fù)荷，而且能夠削減生產(chǎn)費(fèi)用的緩釋材料。本發(fā)明作為鑒于上述課題而完成的發(fā)明，其目的在于，提供一種復(fù)合納米纖維及其制造方法，所述復(fù)合納米纖維能夠用于緩釋技術(shù)，能夠降低環(huán)境負(fù)荷，而且能夠削減生產(chǎn)費(fèi)用。

解決課題的方法

本發(fā)明的發(fā)明人等關(guān)注稻科植物作為多孔質(zhì)二氧化硅材料。稻谷是被許多國(guó)家栽培并且作為食品而廣為普及的農(nóng)作物中的一種。其在世界上的年產(chǎn)量可實(shí)現(xiàn)6億1000萬噸。當(dāng)收獲稻谷時(shí)，稻殼被分離，該稻殼量可達(dá)收獲的米粒的約20wt％。

稻谷的稻殼包含稻殼總量的15～20wt％的二氧化硅。稻殼中的二氧化硅在保護(hù)稻谷不受來自昆蟲和細(xì)菌的外部攻擊方面發(fā)揮重要的作用，同時(shí)發(fā)揮確保稻殼內(nèi)部與外部的通氣性的作用。為了實(shí)現(xiàn)這樣的功能，稻殼中的二氧化硅具有獨(dú)特的多孔質(zhì)納米結(jié)構(gòu)。此外，稻殼中的二氧化硅具有非結(jié)晶性(無定形)結(jié)構(gòu)(參照后述實(shí)驗(yàn)例)，非結(jié)晶性二氧化硅是可用作食品添加物、顏料或健康食品等的生物體親和性高的材料。

本發(fā)明重點(diǎn)利用“從稻谷的稻殼去除有機(jī)成分而制造的來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體”從而完成了發(fā)明。本發(fā)明由以下構(gòu)成要素構(gòu)成。

[1]本發(fā)明的復(fù)合納米纖維的特征在于，包含：含藥物多孔質(zhì)二氧化硅體，其通過將藥物添加于從稻谷的稻殼去除金屬成分和有機(jī)成分而生產(chǎn)的來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體而成；和納米纖維，其擔(dān)載有上述含藥物多孔質(zhì)二氧化硅體。

[2]本發(fā)明的復(fù)合納米纖維中，上述含藥物多孔質(zhì)二氧化硅體優(yōu)選被納米粒子化。

[3]本發(fā)明的復(fù)合納米纖維的制造方法的特征在于，依次包括：含藥物多孔質(zhì)二氧化硅體準(zhǔn)備工序，其準(zhǔn)備通過將藥物添加于從稻谷的稻殼去除金屬成分和有機(jī)成分而制造的來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體而成的含藥物多孔質(zhì)二氧化硅體；及復(fù)合納米纖維制造工序，其將上述含藥物多孔質(zhì)二氧化硅體擔(dān)載于納米纖維而制造復(fù)合納米纖維。

[4]本發(fā)明的復(fù)合納米纖維的制造方法中，上述含藥物多孔質(zhì)二氧化硅體準(zhǔn)備工序優(yōu)選依次包括：來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體準(zhǔn)備工序，其準(zhǔn)備上述來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體；及藥物添加工序，其將上述藥物添加于上述來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體而成為上述含藥物多孔質(zhì)二氧化硅體。

[5]本發(fā)明的復(fù)合納米纖維的制造方法中，上述含藥物多孔質(zhì)二氧化硅體準(zhǔn)備工序優(yōu)選進(jìn)一步包括納米粒子化工序，其在上述來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體準(zhǔn)備工序后，將上述來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體粉碎而進(jìn)行納米粒子化。

[6]本發(fā)明的復(fù)合納米纖維的制造方法中，在上述來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體準(zhǔn)備工序中，優(yōu)選將上述稻谷的稻殼浸漬于鹽酸水溶液而去除上述金屬成分。

[7]本發(fā)明的復(fù)合納米纖維的制造方法中，在上述來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體準(zhǔn)備工序中，優(yōu)選將上述稻谷的稻殼以預(yù)定的溫度進(jìn)行加熱而去除上述有機(jī)成分。

[8]本發(fā)明的復(fù)合納米纖維的制造方法中，上述預(yù)定的溫度優(yōu)選在500～700℃的范圍內(nèi)。

[9]本發(fā)明的復(fù)合納米纖維的制造方法中，上述復(fù)合納米纖維制造工序優(yōu)選依次包括：原料溶液制造工序，其制造分散有上述含藥物多孔質(zhì)二氧化硅體的聚合物溶液即原料溶液；及靜電紡絲工序，其通過將上述原料溶液進(jìn)行靜電紡絲來制造復(fù)合納米纖維。

[10]本發(fā)明的復(fù)合納米纖維的制造方法中，在上述原料溶液制造工序中，為了形成上述聚合物溶液，優(yōu)選將上述含藥物多孔質(zhì)二氧化硅體分散于溶劑后，將用于形成上述聚合物溶液的聚合物原料溶解，從而制造上述原料溶液。

發(fā)明效果

如后述實(shí)驗(yàn)例所示，通過準(zhǔn)備將藥物添加于從稻谷的稻殼去除金屬成分和有機(jī)成分而制造的來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體而成的含藥物多孔質(zhì)二氧化硅體，本發(fā)明的復(fù)合納米纖維能夠用于緩釋技術(shù)。

此外，來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體能夠通過簡(jiǎn)單的工序由目前大部分以廢棄物處理的稻谷的稻殼制作。因此，本發(fā)明的復(fù)合納米纖維能夠降低環(huán)境負(fù)荷，而且削減生產(chǎn)費(fèi)用。

其結(jié)果，本發(fā)明的復(fù)合納米纖維能夠用于緩釋技術(shù)，能夠降低環(huán)境負(fù)荷，此外，會(huì)成為能夠削減生產(chǎn)費(fèi)用的復(fù)合納米纖維。

此外，本發(fā)明的復(fù)合納米纖維具備擔(dān)載有含藥物的多孔質(zhì)二氧化硅物質(zhì)的納米纖維，因此與僅利用容易松散的來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體的情況相比，更容易操作。

此外，如后述實(shí)驗(yàn)例所示，納米纖維也具有抑制藥物從含藥物多孔質(zhì)二氧化硅體脫離的作用。因此，根據(jù)本發(fā)明的復(fù)合納米纖維，能夠抑制藥物的快速脫離，其結(jié)果可更適合用于緩釋技術(shù)。

根據(jù)本發(fā)明的復(fù)合納米纖維的制造方法，能夠用于緩釋技術(shù)，能夠降低環(huán)境負(fù)荷，此外，能夠制造可削減生產(chǎn)費(fèi)用的本發(fā)明的復(fù)合納米纖維。

附圖說明

圖1是實(shí)施方式1的復(fù)合納米纖維1的示意圖，

圖2是實(shí)施方式1的復(fù)合納米纖維的制造方法的流程圖，

圖3是實(shí)施方式1的復(fù)合納米纖維制造裝置100的示意圖，

圖4是實(shí)驗(yàn)例中的稻谷的稻殼和來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體的照片，

圖5是實(shí)驗(yàn)例中的稻谷的稻殼和來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體的SEM圖像和FE-SEM圖像，

圖6是表示實(shí)驗(yàn)例中的稻谷的稻殼和來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體的利用XPS的分析結(jié)果的圖形，

圖7是表示實(shí)驗(yàn)例中的稻谷的稻殼和來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體的利用EDS的分析結(jié)果的圖形，

圖8是表示實(shí)驗(yàn)例中的稻谷的稻殼和來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體的利用FT-IR的分析結(jié)果的圖形，

圖9是表示實(shí)驗(yàn)例中的來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體的X射線衍射結(jié)果的圖形，

圖10是實(shí)驗(yàn)例中的納米粒子化的來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體的TEM圖像，

圖11是表示實(shí)驗(yàn)例中的納米粒子化的來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體的粒徑分布的圖形，

圖12是實(shí)驗(yàn)例中的納米粒子化的來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體的氮?dú)馕摳降葴鼐€的圖形，

圖13是表示IUPAC的等溫線分類和滯回模式(hysteresis pattern)的分類的圖形，

圖14是表示實(shí)驗(yàn)例中的納米粒子化的來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體的細(xì)孔直徑分布的圖形，

圖15是表示用于比較的不含二氧化硅體的納米纖維的利用SEM的觀察結(jié)果的圖，

圖16是表示實(shí)驗(yàn)例中由相對(duì)于PCL添加了10wt％的含藥物多孔質(zhì)二氧化硅體而成的溶液制造的復(fù)合納米纖維的利用SEM的觀察結(jié)果的圖，

圖17是表示實(shí)驗(yàn)例中由相對(duì)于PCL添加了20wt％的含藥物多孔質(zhì)二氧化硅體而成的溶液制造的復(fù)合納米纖維的利用SEM的觀察結(jié)果的圖，

圖18是表示實(shí)驗(yàn)例中由相對(duì)于PCL添加了30wt％的含藥物多孔質(zhì)二氧化硅體而成的溶液制造的復(fù)合納米纖維的利用SEM的觀察結(jié)果的圖，

圖19是實(shí)驗(yàn)例中由相對(duì)于PCL添加了10wt％的含藥物多孔質(zhì)二氧化硅體而成的溶液制造的復(fù)合納米纖維的TEM圖像，

圖20是表示尿囊素(allantoin)的紫外線可見光吸收光譜的標(biāo)準(zhǔn)曲線的圖形，

圖21是表示實(shí)驗(yàn)例中的尿囊素釋放的情況的圖形。

符號(hào)說明

1：復(fù)合納米纖維，2：含藥物多孔質(zhì)二氧化硅體，3：納米纖維，

10：無紡布，20：原料溶液，100：復(fù)合納米纖維制造裝置，

102：溶液槽，104：閥門，106：噴嘴，108：捕集器，

110：電源裝置

具體實(shí)施方式

以下，對(duì)本發(fā)明的復(fù)合納米纖維和復(fù)合納米纖維的制造方法進(jìn)行說明。

1.實(shí)施方式1的復(fù)合納米纖維1的構(gòu)成

圖1是實(shí)施方式1的復(fù)合納米纖維1的示意圖。

實(shí)施方式1的復(fù)合納米纖維1如圖1所示，包含將藥物添加于從稻谷的稻殼去除金屬成分和有機(jī)成分而制造的來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體而成的含藥物多孔質(zhì)二氧化硅體2和擔(dān)載有含藥物多孔質(zhì)二氧化硅體2的納米纖維3。

這里，含藥物多孔質(zhì)二氧化硅體2被納米粒子化。

本說明書中，“納米粒子”是指具有納米級(jí)大小的粒子。復(fù)合納米纖維1如后述那樣利用靜電紡絲(electrospinnig)法而得。

此外，對(duì)于來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體，如“從稻谷的稻殼去除金屬成分和有機(jī)成分而制造的來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體”那樣，不依賴結(jié)構(gòu)而依據(jù)制造方法進(jìn)行記載，其理由如下。

“稻谷的稻殼”中的二氧化硅如上所述，具有特有的結(jié)構(gòu)。本發(fā)明的來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅物質(zhì)由稻谷的稻殼直接制作，因此具有繼承了稻谷的稻殼所特有的結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu)(參照后述的實(shí)驗(yàn)例)。為了完全查明由該天然產(chǎn)物得到的結(jié)構(gòu)，需要極大規(guī)模的實(shí)驗(yàn)，因此是不現(xiàn)實(shí)的。

含藥物多孔質(zhì)二氧化硅體2的量相對(duì)于納米纖維3的重量?jī)?yōu)選設(shè)為10～30wt％。由于該量相對(duì)于納米纖維3的重量為10wt％以上，因而容易充分確保藥物的量。此外，由于該量相對(duì)于納米纖維3的重量為30wt％以下，因而能夠抑制含藥物多孔質(zhì)二氧化硅體2的分布變得不均勻。

納米纖維3由聚合物材料構(gòu)成。作為聚合物材料，可使用聚乳酸(PLA)、聚己內(nèi)酯(PCL),蛋白質(zhì)纖維(蠶絲、膠原等)、殼聚糖、聚丙烯(PP)、聚乙酸乙烯酯(PVAc)、聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚對(duì)苯二甲酸丁二醇酯(PB)、聚萘二甲酸乙二醇酯(PEN)、聚酰胺(PA)、聚氨酯(PUR)、聚乙烯醇(PVA)、聚丙烯腈(PAN)、聚醚酰亞胺(PEI)等多種多樣的物質(zhì)，但優(yōu)選使用對(duì)生物體無害的物質(zhì)。

對(duì)于含藥物多孔質(zhì)二氧化硅體所含有的藥物，只要是來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體所能夠含有的藥物，就沒有特別限制，但在來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體的表面存在具有強(qiáng)極性的官能團(tuán)，因此可合適地使用尿囊素等由極性分子構(gòu)成的藥物。

根據(jù)實(shí)施方式的復(fù)合納米纖維1可用于如創(chuàng)傷被覆劑那樣的外用醫(yī)藥品，也可用于如口服藥物那樣的內(nèi)用醫(yī)藥品。復(fù)合納米纖維1可單獨(dú)使用，也可混合其他成分后使用。此外，復(fù)合納米纖維1可以直接以單纖維使用，也可以以捻線使用，也可以以無紡布使用，還可以以織物使用。

藥物的含量可以以作為醫(yī)藥品的形態(tài)、有效使用量和給藥量、使用量和給藥量的數(shù)據(jù)等為基礎(chǔ)，對(duì)各給藥方式設(shè)定合適的量。

2.根據(jù)實(shí)施方式的復(fù)合納米纖維的制造方法

圖2是根據(jù)實(shí)施方式1的復(fù)合納米纖維的制造方法的流程圖。

圖3是根據(jù)實(shí)施方式1的復(fù)合納米纖維制造裝置100的示意圖。圖3示出了進(jìn)行靜電紡絲時(shí)的情況。實(shí)施方式1的復(fù)合納米纖維的制造方法如圖2所示，依次包括：含藥物多孔質(zhì)二氧化硅體準(zhǔn)備工序S10，其準(zhǔn)備將藥物添加于從稻谷的稻殼去除金屬成分和有機(jī)成分而制造的來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體而成的含藥物多孔質(zhì)二氧化硅體2；及復(fù)合納米纖維制造工序S20，其將含藥物多孔質(zhì)二氧化硅體2擔(dān)載于納米纖維3而生產(chǎn)復(fù)合納米纖維1。

此外，含藥物多孔質(zhì)二氧化硅體準(zhǔn)備工序S10依次包括：來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體準(zhǔn)備工序S12，其準(zhǔn)備來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體；及藥物添加工序S16，其將藥物添加于來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體而形成含藥物多孔質(zhì)二氧化硅體2。

此外，含藥物多孔質(zhì)二氧化硅體準(zhǔn)備工序S10進(jìn)一步包括納米粒子化工序S14，其在來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體準(zhǔn)備工序S12后，將來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體粉碎而進(jìn)行納米粒子化。

在來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體準(zhǔn)備工序S12中，將稻谷的稻殼浸漬于鹽酸水溶液而去除金屬成分。

此外，在來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體準(zhǔn)備工序S12中，將稻谷的稻殼以預(yù)定的溫度進(jìn)行加熱而去除有機(jī)成分。預(yù)定的溫度例如可設(shè)為500～700℃的范圍。

此外，通過將預(yù)定的溫度設(shè)為500℃以上，從而能夠有效地進(jìn)行有機(jī)成分的去除，充分地去除有機(jī)成分。此外，通過將預(yù)定的溫度設(shè)為700℃以下，從而能夠減少高溫對(duì)微細(xì)結(jié)構(gòu)產(chǎn)生的影響，并形成維持稻谷的稻殼所具有的多孔質(zhì)結(jié)構(gòu)的來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體。

復(fù)合納米纖維制造工序S20依次包括：原料溶液制造工序S22，其制作分散有含藥物多孔質(zhì)二氧化硅體2的聚合物溶液即原料溶液20；及靜電紡絲工序S24，其將原料溶液20進(jìn)行靜電紡絲而生產(chǎn)復(fù)合納米纖維1。

在原料溶液制造工序S22中，使含藥物多孔質(zhì)二氧化硅體2分散在用于成為聚合物溶液的溶劑后，將用于形成聚合物溶液的聚合物原料溶解，從而制作原料溶液20。

靜電紡絲工序S24例如可利用如圖3那樣的裝置來實(shí)施。

此外，圖3中，符號(hào)102所示的是裝入聚合物溶液的溶液槽，符號(hào)104所示的是閥門，符號(hào)106所示的是噴嘴，符號(hào)108所示的是捕集器，符號(hào)110所示的是供電裝置。

實(shí)施方式中，復(fù)合納米纖維1可作為堆積于捕集器108上的無紡布10而得到。之后，可將復(fù)合納米纖維1以每一纖維取出而加工成線或以每一無紡布10捻線而加工成線。

3.根據(jù)實(shí)施方式的復(fù)合納米纖維1和復(fù)合納米纖維制造方法的效果

根據(jù)實(shí)施方式的復(fù)合納米纖維1具備將藥物添加于從稻谷的稻殼去除金屬成分和有機(jī)成分而制造的來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體而成的含藥物多孔質(zhì)二氧化硅體2，因此能夠如后述實(shí)驗(yàn)例所示用于緩釋技術(shù)。

此外，來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體能夠通過簡(jiǎn)單的工序從目前大部分以廢棄物處理的稻谷的稻殼來制作。因此，根據(jù)實(shí)施方式的復(fù)合納米纖維1能夠降低環(huán)境負(fù)荷，能夠削減生產(chǎn)費(fèi)用。

其結(jié)果，根據(jù)實(shí)施方式的復(fù)合納米纖維能夠用于緩釋技術(shù)，能夠降低環(huán)境負(fù)荷，會(huì)成為可削減生產(chǎn)費(fèi)用的復(fù)合納米纖維。

此外，根據(jù)實(shí)施方式的復(fù)合納米纖維1具備擔(dān)載有含藥物多孔質(zhì)二氧化硅體2的納米纖維3，因此與僅利用容易松散的來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體的情況相比，更容易操作。

此外，納米纖維3如后述實(shí)驗(yàn)例所示，也發(fā)揮抑制藥物從含藥物多孔質(zhì)二氧化硅體2脫離的作用。因此，根據(jù)實(shí)施方式的復(fù)合納米纖維1，能夠抑制藥物的快速脫離，其結(jié)果可更適合用于緩釋技術(shù)。

根據(jù)實(shí)施方式的復(fù)合納米纖維1，含藥物多孔質(zhì)二氧化硅體2被進(jìn)行了納米粒子化，因此能夠使含藥物多孔質(zhì)二氧化硅體穩(wěn)定地?fù)?dān)載于納米纖維。

根據(jù)實(shí)施方式的復(fù)合納米纖維的制造方法依次包括含藥物多孔質(zhì)二氧化硅體準(zhǔn)備工序S10及復(fù)合納米纖維制造工序S20，因此能夠用于緩釋技術(shù)，能夠降低環(huán)境負(fù)荷，并且能夠制造可削減生產(chǎn)費(fèi)用的實(shí)施方式1的復(fù)合納米纖維1。

此外，根據(jù)實(shí)施方式的復(fù)合納米纖維的制造方法，使含藥物多孔質(zhì)二氧化硅體2擔(dān)載于納米纖維3，因此與僅利用容易松散的來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體的情況相比，更容易操作。

納米纖維3也具有抑制藥物從含藥物多孔質(zhì)二氧化硅體2脫離的作用。因此，根據(jù)實(shí)施方式的復(fù)合納米纖維的制造方法，能夠抑制藥物的快速脫離，其結(jié)果，能夠制造可更適合用于緩釋技術(shù)的復(fù)合納米纖維。

此外，根據(jù)實(shí)施方式的復(fù)合納米纖維的制造方法，含藥物多孔質(zhì)二氧化硅體準(zhǔn)備工序S10依次包括來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體準(zhǔn)備工序S12及藥物添加工序S16，因此能夠?qū)⑷我馑幬锾砑佑趤碓从诘竟鹊亩嗫踪|(zhì)二氧化硅體。

此外，根據(jù)實(shí)施方式的復(fù)合納米纖維的制造方法，含藥物多孔質(zhì)二氧化硅體準(zhǔn)備工序S10包括在來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體準(zhǔn)備工序S12后的納米粒子化工序S14，因此通過將來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體，進(jìn)一步將含藥物多孔質(zhì)二氧化硅體進(jìn)行納米粒子化，能夠使含藥物多孔質(zhì)二氧化硅體穩(wěn)定地?fù)?dān)載于納米纖維。

此外，根據(jù)實(shí)施方式的復(fù)合納米纖維的制造方法，在來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體準(zhǔn)備工序S12中，將稻谷的稻殼浸漬于鹽酸水溶液而去除金屬成分，因此能夠利用這樣的較簡(jiǎn)單的操作來從稻谷的稻殼去除金屬成分。

此外，根據(jù)實(shí)施方式的復(fù)合納米纖維的制造方法，在來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體準(zhǔn)備工序S12中，將稻谷的稻殼以預(yù)定的溫度進(jìn)行加熱而去除有機(jī)成分，因此能夠利用這樣的較簡(jiǎn)單的操作來從稻谷的稻殼去除有機(jī)成分。

此外，根據(jù)實(shí)施方式的復(fù)合納米纖維的制造方法，預(yù)定的溫度在500～700℃的范圍內(nèi)，因此能夠充分地去除有機(jī)成分，能夠形成維持稻谷的稻殼所具有的多孔質(zhì)結(jié)構(gòu)的來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體。

此外，根據(jù)實(shí)施方式的復(fù)合納米纖維的制造方法，復(fù)合納米纖維制造工序S20依次包括原料溶液制造工序S22及靜電紡絲工序S24，因此通過由分散有含藥物多孔質(zhì)二氧化硅體的聚合物溶液即原料溶液制造復(fù)合納米纖維，從而能夠使復(fù)合納米纖維的含藥物多孔質(zhì)二氧化硅體較均勻地分散。

此外，根據(jù)實(shí)施方式的復(fù)合納米纖維的制造方法，在原料溶液制造工序S22中，在使含藥物多孔質(zhì)二氧化硅體2分散于用于形成聚合物溶液的溶劑后，將用于形成聚合物溶液的聚合物原料溶解，從而制作原料溶液，因此能夠使含藥物多孔質(zhì)二氧化硅體在原料溶液中較均勻地分散。

[實(shí)驗(yàn)例]

實(shí)驗(yàn)例中，根據(jù)本發(fā)明的復(fù)合納米纖維的制造方法實(shí)際制造本發(fā)明的復(fù)合納米纖維，并確認(rèn)其物性以及效果。

1.實(shí)驗(yàn)例中所使用的原料、試劑和裝備

首先，對(duì)實(shí)驗(yàn)例中所使用的原料、試劑和裝置進(jìn)行說明。此外，對(duì)于一般實(shí)驗(yàn)器具和實(shí)驗(yàn)裝置，不會(huì)進(jìn)行特別描述。

作為來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體的原料的稻谷的稻殼，使用從日本愛知縣為食用而栽培的稻谷中獲得的稻谷的稻殼。

關(guān)于處理稻谷的稻殼的鹽酸，將通過日本和光純藥工業(yè)株式會(huì)社購(gòu)得的5mol/l鹽酸用純水稀釋后使用。

作為納米纖維的原料的聚己內(nèi)酯(PCL，Mn:70,000～90,000)，直接使用通過美國(guó)西格瑪奧德里奇公司購(gòu)得的聚己內(nèi)酯。

作為用于制造納米纖維的溶劑的二氯甲烷(DCM)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，直接使用通過日本和光純藥工業(yè)株式會(huì)社購(gòu)得的二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺。

作為用于添加于來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體的藥物的尿囊素，直接使用通過日本和光純藥工業(yè)株式會(huì)社購(gòu)得的尿囊素。

用于溶出試驗(yàn)的磷酸緩沖液(PBS，1/15mol/l,pH 7.2)直接使用通過日本和光純藥工業(yè)株式會(huì)社購(gòu)得的磷酸緩沖液。

作為小型爐底升降式電爐，使用株式會(huì)社元山的NHV-1515D。作為離心分離機(jī)，使用日本millipore株式會(huì)社的XX42CFO RT。

作為高電壓供給裝置，使用松定Precision株式會(huì)社的Har-100*12。

作為掃描電子顯微鏡(SEM)，使用日本電子株式會(huì)社(JEOL)的JSM-6010LA。

作為場(chǎng)發(fā)射掃描電子顯微鏡(FE-SEM)，使用株式會(huì)社日立制作所的S-5000。

作為透射電子顯微鏡(TEM)，使用日本電子株式會(huì)社的2010FasTEM。

作為濺射裝備，使用日本電子公司的JFC-1600。

作為鋨蒸鍍機(jī)(osmium coater)，使用Meiwa fosis株式會(huì)社的Neoc-STB。

作為FT-IR分析裝置，使用株式會(huì)社島津制作所的IR Prestige-21。

作為X射線光電子分光裝置(XPS)，使用株式會(huì)社島津制作所的Axis-Ultra DLD。

作為X射線衍射裝置，使用株式會(huì)社理學(xué)的MiniFlex300。

作為光動(dòng)態(tài)散射粒徑測(cè)定裝置，使用英國(guó)馬爾文儀器有限公司的Zetasizer-nano。

作為自動(dòng)比表面積測(cè)定裝置，使用株式會(huì)社島津制作所的TriStar3000。

作為恒溫器，使用東京理化器械株式會(huì)社的SLI-200。

作為振動(dòng)器，使用株式會(huì)社日伸理化的NX-20。作為UV-可見光分光光度計(jì)，使用JASCO公司的Jasco V-530。

2.實(shí)驗(yàn)例的復(fù)合納米纖維的制造方法

接下來，對(duì)實(shí)驗(yàn)例的復(fù)合納米纖維的制造方法進(jìn)行說明。

實(shí)驗(yàn)例的復(fù)合納米纖維的制造方法與實(shí)施方式的復(fù)合納米纖維的制造方法基本相同，依次包括含藥物多孔質(zhì)二氧化硅體準(zhǔn)備工序及復(fù)合納米纖維制造工序。

(1)含藥物的二氧化硅體準(zhǔn)備工序

(1－1)來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體準(zhǔn)備工序

首先，將稻谷的稻殼用自來水清洗，于60℃干燥24小時(shí)。之后，為了將稻谷的稻殼中的鉀、鈣等金屬成分去除，將干燥后的稻谷的稻殼50g浸漬于0.1mol/l鹽酸500ml中24小時(shí)。之后，將稻谷的稻殼用蒸餾水清洗，再次于60℃干燥24小時(shí)。

接著，為了將纖維素和木質(zhì)素等有機(jī)成分去除，將干燥后的稻谷的稻殼在小型爐底升降式電爐中進(jìn)行燒成。升溫速度設(shè)為10℃/分鐘，在空氣氣氛下于600℃維持3小時(shí)。如此，將稻谷的稻殼所包含的金屬成分和有機(jī)成分去除，得到來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體。

(1－2)納米粒子化工序

將如上得到的來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體用乳缽進(jìn)行粉碎。將粉碎的來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體分散于蒸餾水而形成分散液，在該狀態(tài)下放置1小時(shí)。之后，提取分散液的上清液，利用離心分離機(jī)以6200rpm進(jìn)行離心分離。之后，通過實(shí)施6小時(shí)真空干燥，從而得到納米粒子化的來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體。

(1－3)藥物添加工序

向蒸餾水50ml添加尿囊素0.3g和納米粒子化的來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體2.5g后，在暗處實(shí)施6小時(shí)攪拌。之后，利用離心分離機(jī)以6200rpm進(jìn)行離心分離，得到含藥物多孔質(zhì)二氧化硅體和尿囊素的混合物。之后，為了將多余的尿囊素去除，將混合物分散于蒸餾水，進(jìn)行5分鐘攪拌，再次利用離心分離機(jī)對(duì)含藥物多孔質(zhì)二氧化硅體進(jìn)行分離。

之后，實(shí)施6小時(shí)真空干燥，得到含藥物多孔質(zhì)二氧化硅體。

(2)復(fù)合納米纖維制造工序

(2－1)原料溶液制造工序

首先，為了調(diào)查最佳的紡絲條件，實(shí)施了預(yù)先研究，從而采用了PCL濃度為10wt％、DCM:DMF＝8:2(體積比)這樣的條件。對(duì)PCL分別以成為10wt％、20wt％和30wt％的方式添加含藥物多孔質(zhì)二氧化硅體并進(jìn)行12小時(shí)攪拌，制作靜電紡絲的原料溶液。此時(shí)，以如下順序進(jìn)行：將含藥物多孔質(zhì)二氧化硅體分散于混合溶劑后，進(jìn)行攪拌5分鐘使其分散，然后添加PCL使其溶解。這是因?yàn)椋绻砑覲CL后添加含藥物多孔質(zhì)二氧化硅體，則無法充分地分散含藥物多孔質(zhì)二氧化硅體。此外，為了制造比較用納米纖維，制造了未添加含藥物多孔質(zhì)二氧化硅體的溶液和向如上所述的混合溶劑分別添加了10wt％的PCL、相對(duì)于PCL為5wt％的尿囊素的溶液。

(2－2)靜電紡絲工序

利用圖3所示的靜電紡絲裝置實(shí)施靜電紡絲。然而，作為捕集器，使用轉(zhuǎn)鼓捕集器。

首先，向設(shè)置有毛細(xì)作用片(Microcapillary Chip)(內(nèi)徑:0.6mm)的5ml塑料注射器注入制作的原料溶液，并將與陽極連接的銅線插入溶液內(nèi)。將轉(zhuǎn)鼓捕集器用鋁箔覆蓋，在其上靜電紡絲復(fù)合納米纖維。毛細(xì)作用片-捕集器之間的距離設(shè)為15cm，施加電壓設(shè)為10kV。

此外，該工序所制造的物質(zhì)中，對(duì)于屬于本發(fā)明的物質(zhì)，記載為“復(fù)合納米纖維”，對(duì)于由未添加含藥物多孔質(zhì)二氧化硅體的溶液制造的物質(zhì)，記載為“不含二氧化硅體的納米纖維”，對(duì)于由分別向混合溶劑添加了10wt％的PCL、相對(duì)于PCL為5wt％的尿囊素的溶液制造的物質(zhì)，記載為“含尿囊素納米纖維”。

3.觀察等的方法的說明

這里，說明對(duì)復(fù)合納米纖維以及來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體等的試樣進(jìn)行的觀察等的方法。

當(dāng)利用掃描電子顯微鏡(SEM)進(jìn)行觀察時(shí)，為了向試樣賦予導(dǎo)電性，利用濺射裝置涂覆約20nm的厚度的鉑鈀。

當(dāng)利用場(chǎng)發(fā)射掃描電子顯微鏡(FE-SEM)對(duì)來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體進(jìn)行觀察時(shí)，為了使由涂覆導(dǎo)致的細(xì)孔的掩埋最小化，利用鋨蒸鍍機(jī)涂覆約2nm厚度的鋨。

當(dāng)利用透射電子顯微鏡(TEM)進(jìn)行觀察時(shí)，通過靜電紡絲來將復(fù)合納米纖維紡絲于TEM用細(xì)網(wǎng)(網(wǎng)格)，從而制作觀察試樣。

關(guān)于元素分析，利用隨附于SEM的能量分散型X射線分光儀(EDS)實(shí)施。

關(guān)于FT-IR分析，利用全反射測(cè)定法(ATR法)以測(cè)定范圍600～4000cm^-1、分解能4cm^-1、累積次數(shù)30次的條件實(shí)施。關(guān)于各試樣的構(gòu)成元素和電子狀態(tài)，利用光電子分光測(cè)定裝置進(jìn)行分析。

關(guān)于晶體結(jié)構(gòu)，利用X射線衍射裝置進(jìn)行分析。分析時(shí)，將少量蒸餾水加入被乳缽搗碎的試樣，將其涂布于玻璃試樣板上并干燥，從而將試樣固定于玻璃試樣板。分析時(shí)以Cu Kα射線、30kV、100mA、掃描范圍2θ＝2～80°、掃描速度1°/分鐘這樣的條件實(shí)施。

關(guān)于納米粒子化的來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體的粒徑，利用光動(dòng)態(tài)散射粒徑測(cè)定裝置進(jìn)行測(cè)定。

關(guān)于納米粒子化的來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體的比表面積、細(xì)孔直徑分布和細(xì)孔結(jié)構(gòu)的分析，利用自動(dòng)比表面積測(cè)定裝置制作氮吸附等溫線，通過BET法和BJH法來實(shí)施。

關(guān)于含藥物多孔質(zhì)二氧化硅體和復(fù)合納米纖維的藥物釋放特性，通過分別浸漬于pH7.2的50ml磷酸緩沖液(PBS)5天來調(diào)查。試驗(yàn)溫度利用恒溫器維持在36℃，試驗(yàn)中利用振動(dòng)器以100rpm搖動(dòng)試驗(yàn)溶液。

為了測(cè)定藥物濃度，在任意的時(shí)間提取試驗(yàn)液4ml，并加入新的試驗(yàn)液4ml以調(diào)整容量。試驗(yàn)后，對(duì)于各試樣，實(shí)施24小時(shí)真空干燥。之后，利用紫外可見光分光光度計(jì)測(cè)定從提取的試驗(yàn)液釋放的尿囊素的濃度。此外，為了求出尿囊素的濃度，預(yù)先制作尿囊素的利用紫外可見光分光光度計(jì)得到的標(biāo)準(zhǔn)曲線(參照后述的圖20)。

4.觀察等的結(jié)果和考察

以下，分為來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅(粉碎前)、納米粒子化的來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅、復(fù)合納米纖維，分別記載觀察等的結(jié)果和考察。

4－1.來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅

首先，對(duì)稻谷的稻殼和來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體(粉碎前，以下對(duì)于無“納米粒子化的”這樣的記載的來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體同樣)用肉眼實(shí)施觀察。

圖4是實(shí)驗(yàn)例的稻谷的稻殼和來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體的照片。圖4(a)是稻谷的稻殼的照片，圖4(b)是來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體的照片。

稻谷的稻殼為橘黃色，具有舟形的形狀(參照?qǐng)D4(a))。與此相對(duì)，燒成后得到的來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體為白色，可見使稻殼的形狀變細(xì)的那樣的形狀(參照?qǐng)D4(b))。

稻谷的稻殼的顏色主要來自有機(jī)成分木質(zhì)素。因此，可認(rèn)為通過燒成稻谷的稻殼中的有機(jī)成分被去除，因而來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體變白。

接著，對(duì)稻谷的稻殼和來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體實(shí)施利用SEM和FE-SEM的觀察。

圖5是實(shí)驗(yàn)例的稻谷的稻殼和來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體的SEM圖像和FE-SEM圖像。圖5(a)是稻谷的稻殼的SEM圖像，圖5(b)是來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體的FE-SEM圖像，圖5(c)和圖5(e)是稻谷的稻殼的FE-SEM圖像，圖5(d)和圖5(f)是來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體的FE-SEM圖像。

此外，圖5(c)、圖5(e)、圖5(d)和圖5(f)分別是放大率不同的圖像。

從圖5(a)和圖5(b)的圖像可以確認(rèn)到，稻谷的稻殼表面的可見的凹凸結(jié)構(gòu)在成為來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體后也得到維持。另一方面，從圖5(c)～圖5(f)的圖像可以確認(rèn)到，稻谷的稻殼的表面比較光滑，相反，來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體的表面形成了如聚集了小粒子那樣的多孔質(zhì)結(jié)構(gòu)。此外，如圖5(f)所示，可以確認(rèn)到該多孔質(zhì)結(jié)構(gòu)通過集合數(shù)nm～數(shù)十nm的粒子狀結(jié)構(gòu)而形成。FE-SEM觀察時(shí)所實(shí)施的鋨的涂覆厚度為約2nm，因此微細(xì)的多孔質(zhì)結(jié)構(gòu)可能會(huì)被鋨掩埋。因此，可認(rèn)為實(shí)際來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體的表面具有可從圖5(d)和圖5(f)確認(rèn)到的微細(xì)結(jié)構(gòu)以上的微細(xì)結(jié)構(gòu)。通過以上的形態(tài)觀察，可以確認(rèn)到從稻谷的稻殼可得到具有非常微細(xì)的多孔質(zhì)結(jié)構(gòu)的來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體。

為了確認(rèn)是否真正得到了由二氧化硅構(gòu)成的來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體，對(duì)稻谷的稻殼和來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體實(shí)施利用XPS和EDS的元素分析。

圖6是表示實(shí)驗(yàn)例中的稻谷的稻殼和來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體的利用XPS的分析結(jié)果的圖形。符號(hào)a的圖形是來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體的圖形，符號(hào)b的圖形是稻谷的稻殼的圖形。圖6的縱軸表示光電子檢測(cè)強(qiáng)度(Intensity，單位：CPS)，橫軸表示結(jié)合能(Binding Energy，單位：eV)。關(guān)于圖6中的圖形a和圖形b，為了便于比較對(duì)峰的位置進(jìn)行了垂直排列，并不表示圖形a側(cè)的光電子檢測(cè)強(qiáng)度比圖形b大。這在后述的圖8的圖形中也同樣。

圖7是實(shí)驗(yàn)例的稻谷的稻殼和來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體的利用EDS的分析結(jié)果的圖形。圖7(a)是表示來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體的利用EDS的分析結(jié)果的圖形，圖7(b)是表示稻谷的稻殼的利用EDS的分析結(jié)果的圖形。圖7(a)和圖7(b)的縱軸表示計(jì)數(shù)(Counts，單位：103個(gè))，橫軸表示X射線的能量(單位：keV)。此外，圖7(a)和圖7(b)的縱軸的尺度不同。

首先，根據(jù)XPS的結(jié)果，如圖6所示，在所有樣品中，在530eV、100eV和145eV附近分別確認(rèn)到O 1s、Si 2p和Si 2s的峰。此外，關(guān)于稻谷的稻殼，在280eV和400eV附近分別確認(rèn)到C 1s和K 2s的峰。即，可以確認(rèn)到通過鹽酸處理和燒成，稻谷的稻殼所包含的金屬成分(尤其鉀)和有機(jī)成分被去除而殘留二氧化硅。

對(duì)于EDS也同樣，確認(rèn)到在來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體(參照?qǐng)D7(a))中，與稻谷的稻殼(參照?qǐng)D7(b))相比，在0.3eV附近的碳的峰減小，在1.75eV附近的硅的峰和在0.5eV附近的氧的峰增加。

此外，圖7(b)中，檢測(cè)到的稻谷的稻殼的硅比一般值多。這可認(rèn)為，硅所集中存在的稻谷的稻殼表面被EDS讀取。

此外，根據(jù)XPS和EDS這兩個(gè)結(jié)果，可以確認(rèn)到實(shí)驗(yàn)例的來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體中殘存有微量的碳。該結(jié)果顯示了如下可能性：一部分碳未因燒成而損失，以碳化硅殘留在多孔質(zhì)二氧化硅中。

接下來，為了實(shí)施來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體的表面的化學(xué)結(jié)構(gòu)調(diào)查，實(shí)施利用FT-IR的分析。

圖8是表示實(shí)驗(yàn)例的稻谷的稻殼和來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體的利用FT-IR的分析結(jié)果的圖形。圖8(a)是整體圖形，圖8(b)是將圖8(a)的4000～2800cm^-1的部分放大而表示的圖形，圖8(c)是將圖8(a)的1200～800cm^-1的部分放大而表示的圖形。符號(hào)a的圖形是來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體的圖形，符號(hào)b的圖形是稻谷的稻殼的圖形。圖8(a)～8(c)的縱軸表示紅外線吸收率(Absorbance，單位：a.u)，橫軸表示波數(shù)(Wavenumbers，單位：cm^-1)。

首先，如圖8所示，來自稻谷的稻殼和多孔質(zhì)二氧化硅均可以確認(rèn)到來源于Si-O-Si的非對(duì)稱振動(dòng)的1027cm^-1附近和793cm^-1附近的峰。此外，關(guān)于稻谷的稻殼，確認(rèn)到來自纖維素等有機(jī)成分的起因于C-H伸縮的3000～2870cm^-1附近的峰和起因于變角振動(dòng)的1430～1250cm^-1附近的峰等。關(guān)于來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體，可以確認(rèn)到在稻谷的稻殼的光譜中確認(rèn)到的來自有機(jī)成分的峰消失。此外，關(guān)于來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體如圖8(b)所示，雖然微弱，但在3800～3000cm^-1附近可以確認(rèn)到緩慢的峰。此外，如圖8(c)所示，也可以確認(rèn)到在945cm^-1附近存在Si-O-Si的肩峰。這來自Si-OH。因此，可認(rèn)為在來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體的表面存在Si-OH，其形成與二氧化硅內(nèi)部的Si-O-Si結(jié)構(gòu)連接的結(jié)構(gòu)。

接下來，為了調(diào)查來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體的晶體結(jié)構(gòu)，實(shí)施利用X射線衍射的分析。

圖9是表示實(shí)驗(yàn)例的來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體的X射線衍射結(jié)果的圖形。圖9的縱軸表示強(qiáng)度(Intensity，單位：a.u)，橫軸表示2θ(單位：°)。

結(jié)晶性二氧化硅中的一部分被IARC定為1類(表現(xiàn)人類致癌性的物質(zhì))。與此相對(duì)，非結(jié)晶性二氧化硅被定為2類(無法對(duì)人類致癌性分類的物質(zhì))，是用于食品添加物或醫(yī)療用材料等中的生物體親和性高的物質(zhì)。當(dāng)將二氧化硅應(yīng)用于醫(yī)療用途時(shí)，結(jié)晶性評(píng)價(jià)是重要的要素。

對(duì)于實(shí)驗(yàn)例的來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體實(shí)施利用X射線衍射的分析，結(jié)果如圖9所示，在2θ＝22.5°附近可以確認(rèn)到緩慢的峰。因此，來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體的二氧化硅可以說是非結(jié)晶性。

4－2.納米粒子化的來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體

首先，對(duì)納米粒子化的來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體實(shí)施利用TEM的觀察和利用光動(dòng)態(tài)散射法的粒徑分布測(cè)定。

圖10是實(shí)驗(yàn)例的納米粒子化的來源于稻谷的的多孔質(zhì)二氧化硅體的TEM圖像。圖11是表示實(shí)驗(yàn)例的納米粒子化的來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體的粒徑分布子的圖形。符號(hào)a所表示的圖形是將來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體粉碎后，分散于蒸餾水而形成分散液，并在該狀態(tài)下放置1小時(shí)后的上清液的中的粒子的粒徑分布。符號(hào)b所表示的圖形是將來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體粉碎后，分散于蒸餾水中而成的分散液中的粒子的粒徑分布。圖11的縱軸表示散射強(qiáng)度(Intensity，單位：％)，橫軸表示粒徑(Size，單位：nm)。

首先，如圖10所示，在納米粒子化的來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體的內(nèi)部可看到來自微細(xì)孔的孔隙(圖10的亮點(diǎn)模樣的部分)。因此，可以確認(rèn)到即使將來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體粉碎，也維持微細(xì)孔。

此外，如圖11所示，上清液所包含的粒子的平均粒徑為220nm。表現(xiàn)粒徑的分散性的PDI為0.221，可以說得到了單分散的粒子(參照?qǐng)D11的圖形a)。

另外，本次實(shí)驗(yàn)中所使用的裝置在粒徑的分散很大或存在明顯的粗大粒子的情況下無法進(jìn)行正確的測(cè)定。因此，對(duì)于分散液中所包含的粒子，由于存在超出測(cè)定范圍的粗大粒子，因此未能夠進(jìn)行正確的測(cè)定(參照?qǐng)D11的圖形b)。

接下來，利用通過自動(dòng)比表面積測(cè)定裝置所測(cè)定的氮?dú)馕摳降葴鼐€求出納米粒子化的來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體的表面積和細(xì)孔直徑。

圖12是實(shí)驗(yàn)例的納米粒子化的來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體的氮?dú)馕摳降葴鼐€的圖形。+所表示的曲線表示吸附，○所表示的曲線表示脫離。圖12的縱軸表示吸附量(Volume Absorbed，單位：/g STP)，橫軸表示相對(duì)壓力(Relative Pressure，P/P0)。

圖13是表示IUPAC的等溫線分類和滯回模式分類的圖形。圖13(a)是表示等溫線分類(I～VI 6種)的圖形，圖13(b)是表示滯回模式分類(H1～H4 4種)的圖形。此外，圖13的圖形的縱軸和橫軸所表示的意義與圖12的縱軸和橫軸相同。

圖14是表示實(shí)驗(yàn)例的納米粒子化的來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體的細(xì)孔直徑分布的圖形。圖14的縱軸表示細(xì)孔容積(Pore Volume，單位：cm³/g·nm)，橫軸表示細(xì)孔直徑(Pore Diameter，單位：nm)。

對(duì)于納米粒子化的來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體，從圖12所示的吸脫附等溫線通過BET法求出比表面積和平均細(xì)孔直徑，結(jié)果，比表面積為334m²/g，平均細(xì)孔的大小為3.57nm。因此，可以確認(rèn)到實(shí)驗(yàn)例的納米粒子化的來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體是具有介孔的多孔質(zhì)物質(zhì)。

關(guān)于氮?dú)馕摳降葴鼐€的形狀，IUPAC公開了以細(xì)孔形狀與氮?dú)馕摳降葴鼐€的關(guān)系性為模型的分類(參照?qǐng)D13)。在該分類中，I型表示微孔(2nm以下的細(xì)孔)的存在可能性，IV型和V型表示介孔(2～50nm的細(xì)孔)的存在可能性。此外，II型和III型表示不存在細(xì)孔或大孔(50nm以上的細(xì)孔)的存在可能性。VI型是少見的類型，表示在沒有細(xì)孔的平滑表面吸附有階段性的多分子層。

同樣地，對(duì)于滯回模式，IUPAC也公開了分類。H1型是在具有大小的球形粒子的聚集體(或其團(tuán)塊)的情況下可見的滯回模式。H2型是在二氧化硅凝膠等中可見的難以確定細(xì)孔直徑和細(xì)孔形狀的滯回模式。H3型和H4型是表示存在狹縫型細(xì)孔的滯回模式。此外，H3型在存在平板狀粒子的聚集體等的情況下也可能看到，H4型與等溫線的I型同樣，在存在微孔的情況下也可能看到。

實(shí)驗(yàn)例的納米粒子化的來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體的吸脫附等溫線中，如圖12所示，可以確認(rèn)到吸附過程(參照+所表示的曲線)和脫離過程(參照○所表示的曲線)不一致的滯回。由于低壓時(shí)的吸附量的上升急，因此可以判斷相當(dāng)于IV型的等溫曲線。此外，關(guān)于滯回，吸附側(cè)和脫離側(cè)的曲線微微水平地接近，因此可認(rèn)為相當(dāng)于H3型或H4型的等溫曲線。

與上述FE-SEM圖像(參照?qǐng)D5(f))比較后可以認(rèn)為，由于從FE-SEM圖像確認(rèn)到了數(shù)nm～數(shù)十nm程度的細(xì)孔，因此不僅來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體的表面存在微細(xì)結(jié)構(gòu)，內(nèi)部也同樣存在微細(xì)結(jié)構(gòu)。

此外，從FE-SEM圖像無法確認(rèn)到狹縫狀或平板狀細(xì)孔的存在。

接下來，為了求出納米粒子化的來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體的細(xì)孔直徑分布，利用BJH法從圖12的吸脫附等溫線求出細(xì)孔直徑分布。其結(jié)果，如圖14所示，可以確認(rèn)到來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體具有大致均勻的多孔質(zhì)結(jié)構(gòu)。

4－3.復(fù)合納米纖維

首先，對(duì)實(shí)驗(yàn)例的復(fù)合納米纖維和用于比較的不含二氧化硅體的納米纖維實(shí)施利用SEM和TEM的觀察。

圖15是表示用于比較的不含二氧化硅體的納米纖維的利用SEM的觀察結(jié)果的圖。圖15(a)和圖15(b)分別是倍率不同的SEM圖像，圖15(c)是從SEM圖像求出的表示纖維直徑分布的圖形。圖15(c)以及后述的圖16(c)、圖17(c)、圖18(c)的縱軸表示頻度(Frequency，單位：％)，橫軸表示纖維直徑(Diameter，單位：nm)。

圖16是表示在實(shí)驗(yàn)例中由相對(duì)于PCL添加了10wt％的含藥物多孔質(zhì)二氧化硅體而成的溶液制造的復(fù)合納米纖維(以下，稱為復(fù)合納米纖維A)的利用SEM的觀察結(jié)果的圖。圖16(a)和圖16(b)分別是倍率不同的SEM圖像，圖16(c)是從SEM圖像求出的表示纖維直徑分布的圖形。

圖17是表示在實(shí)驗(yàn)例中由相對(duì)于PCL添加了20wt％的含藥物多孔質(zhì)二氧化硅體而成的溶液制造的復(fù)合納米纖維(以下，稱為復(fù)合納米纖維B)的利用SEM的觀察結(jié)果的圖。圖17(a)和圖17(b)分別是倍率不同的SEM圖像，圖17(c)是從SEM圖像求出的表示纖維直徑分布的圖形。

圖18是表示在實(shí)驗(yàn)例中由相對(duì)于PCL添加了30wt％的含藥物多孔質(zhì)二氧化硅體而成的溶液制造的復(fù)合納米纖維(以下，稱為復(fù)合納米纖維C)的利用SEM的觀察結(jié)果的圖。圖18(a)和圖18(b)分別是倍率不同的SEM圖像，圖18(c)是從SEM圖像求出的表示纖維直徑分布的圖形。

圖19是在實(shí)驗(yàn)例中由相對(duì)于PCL添加了10wt％的含藥物多孔質(zhì)二氧化硅體而成的溶液制造的復(fù)合納米纖維的TEM圖像。圖19(a)和圖19(b)分別是倍率不同的TEM圖像，但是圖19(b)表示是將圖19(a)中示出的四邊形框附近放大后的圖。

首先，如圖15～18所示，確認(rèn)到在所有試樣中，均可制造由具有納米大小的纖維直徑的納米纖維構(gòu)成的無紡布。此外，如圖15(c)、圖16(c)、圖17(c)和圖18(c)所示，不含二氧化硅體的納米纖維的平均纖維直徑為637nm，復(fù)合納米纖維A的平均纖維直徑為684nm，復(fù)合納米纖維B的平均纖維直徑為750nm，復(fù)合納米纖維C的平均纖維直徑為885nm。因此，可以確認(rèn)到平均纖維直徑隨著含藥物多孔質(zhì)二氧化硅體的添加量的增加而增加。

如圖16～18所示，在添加有含藥物多孔質(zhì)二氧化硅體的試樣中，在纖維表面可以確認(rèn)到疙瘩狀突起。

如圖19所示，可以確認(rèn)到復(fù)合納米纖維的納米纖維的內(nèi)部也掩埋有含藥物多孔質(zhì)二氧化硅體，其一部分推壓納米纖維的表面而形成疙瘩狀突起。也可以確認(rèn)到納米粒子化的含藥物多孔質(zhì)二氧化硅體的粒子與納米纖維的纖維直徑為相同程度的大小，因此含藥物多孔質(zhì)二氧化硅體一個(gè)一個(gè)并排存在于納米纖維中。

此外，如圖19(b)所示，可以確認(rèn)到含藥物多孔質(zhì)二氧化硅體的看起來像小粒子聚在一起那樣的多孔質(zhì)結(jié)構(gòu)(參照?qǐng)D19(b)的中央附近)。即，可以確認(rèn)到即使經(jīng)由靜電紡絲工序，也維持構(gòu)成含藥物多孔質(zhì)二氧化硅體的來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體的微細(xì)孔。

接下來，對(duì)含藥物多孔質(zhì)二氧化硅體和復(fù)合納米纖維實(shí)施尿囊素的釋放試驗(yàn)。

圖20是表示尿囊素的紫外可見光吸光光譜的標(biāo)準(zhǔn)曲線的圖形。圖20的縱軸表示吸光度(Absorbance，單位：Abs)，橫軸表示濃度(Concentration，單位：ppm)。

圖21是表示實(shí)驗(yàn)例的尿囊素釋放的樣子的圖形。圖21(a)是表示實(shí)驗(yàn)例的含藥物多孔質(zhì)二氧化硅體的尿囊素釋放的情況的圖形，圖21(b)是表示含尿囊素納米纖維、復(fù)合納米纖維A、復(fù)合納米纖維B和復(fù)合納米纖維C的尿囊素釋放的情況的圖形。圖21(b)的符號(hào)a所表示的是含尿囊素納米纖維的圖形，符號(hào)b所表示的是復(fù)合納米纖維A的圖形，符號(hào)c所表示的是復(fù)合納米纖維B的圖形，符號(hào)d所表示的是復(fù)合納米纖維C的圖形。圖21的縱軸表示尿囊素的釋放率(Cumulative release，單位：％)，橫軸表示時(shí)間(Time，單位：圖21(a)為分鐘，圖21(b)為小時(shí))。此外，關(guān)于含藥物多孔質(zhì)二氧化硅體的尿囊素的釋放比率將最終的釋放量作為100％進(jìn)行計(jì)算。另一方面，對(duì)于含尿囊素納米纖維，根據(jù)其添加量求出100％的釋放。

首先，如圖21(a)所示，來自含藥物多孔質(zhì)二氧化硅體的尿囊素釋放從1小時(shí)左右開始達(dá)到平衡狀態(tài)。之后，由于尿囊素濃度幾乎不增加，因此認(rèn)為在實(shí)驗(yàn)開始1小時(shí)左右釋放了幾乎全部尿囊素。由此，根據(jù)預(yù)先制作的尿囊素紫外可見光吸收光譜的標(biāo)準(zhǔn)曲線(參照?qǐng)D20)計(jì)算含藥物多孔質(zhì)二氧化硅體的尿囊素含量。其結(jié)果，含藥物多孔質(zhì)二氧化硅體的尿囊素含量相對(duì)于來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體為16wt％。

接著，從上述尿囊素含量求出各復(fù)合納米纖維中的尿囊素量，計(jì)算各復(fù)合納米纖維的尿囊素的釋放率(參照?qǐng)D21(b))。

關(guān)于含尿囊素納米纖維，在實(shí)驗(yàn)開始后的10小時(shí)內(nèi)，快速地釋放尿囊素，然后慢慢地釋放變緩，在120小時(shí)后，釋放了所含的尿囊素的80％。實(shí)驗(yàn)初期快速地釋放尿囊素顯示出尿囊素可能集中存在于納米纖維的表面附近。尿囊素是極性分子，因此與DMF的親和性高，與DCM和PCL的親和性低。因此認(rèn)為，在靜電紡絲工序中，當(dāng)溶劑揮發(fā)時(shí)，隨著DMF濃度的變化尿囊素移動(dòng)到了納米纖維表面。緩釋開始初期釋放出大量藥物的現(xiàn)象稱為初期突釋，在不易控制藥物濃度方面考慮，認(rèn)為不宜作為緩釋劑來使用。

另一方面，對(duì)于各復(fù)合納米纖維，在實(shí)驗(yàn)開始初期的10小時(shí)，從復(fù)合納米纖維C(添加了30wt％的含藥物多孔質(zhì)二氧化硅體)中釋放了約20％的尿囊素，從復(fù)合納米纖維B(添加了20wt％的含藥物多孔質(zhì)二氧化硅體)中釋放了約15％的尿囊素，從復(fù)合納米纖維A(添加了10wt％的含藥物多孔質(zhì)二氧化硅體)中釋放了約5％的尿囊素。該值與含尿囊素納米纖維相比明顯小，認(rèn)為這與存在于來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體的表面的Si-OH基和Si-O-Si鍵的作用有關(guān)。Si-OH基是具有強(qiáng)極性的官能團(tuán)，Si-O-Si鍵雖然不及Si-OH基，但也具有極性。因此認(rèn)為來源于稻谷的多孔質(zhì)二氧化硅體與尿囊素的親和性高，在其微細(xì)孔中含有尿囊素，從而能夠防止靜電紡絲時(shí)尿囊素向納米纖維的表面移動(dòng)。

此外，尿囊素的初期釋放隨著含藥物多孔質(zhì)二氧化硅體的添加量的增加而增多。認(rèn)為與在納米纖維的表面向外部露出的含藥物多孔質(zhì)二氧化硅體的量有關(guān)。隨著含藥物多孔質(zhì)二氧化硅體的添加量的增加，納米纖維中的含藥物多孔質(zhì)二氧化硅體的密度升高，其結(jié)果可能使在納米纖維表面露出的含藥物多孔質(zhì)二氧化硅體增加。

此外，關(guān)于30小時(shí)之后的釋放速度，可以確認(rèn)到含尿囊素納米纖維最快，復(fù)合納米纖維的釋放速度較慢。認(rèn)為這是因?yàn)椋瑏碓从诘竟鹊亩嗫踪|(zhì)二氧化硅體的微細(xì)孔切斷著其內(nèi)部所含有的尿囊素的溶出路徑。

各復(fù)合納米纖維中，即使含藥物多孔質(zhì)二氧化硅體的添加量增加，在30小時(shí)以上的釋放速度上也未見較大差異。認(rèn)為這是因?yàn)椋幬锒嗫踪|(zhì)二氧化硅體在納米纖維中一個(gè)一個(gè)并排存在，所以含藥物多孔質(zhì)二氧化硅體不會(huì)妨礙來自其他含藥物多孔質(zhì)二氧化硅體的尿囊素的釋放。因此認(rèn)為，為了控制藥物釋放，有必要控制單位面積的納米纖維的量。由于納米纖維非常細(xì)，因此為了控制單位面積的納米纖維的量，即使層疊納米纖維，例如，用作創(chuàng)傷被覆劑時(shí)也不會(huì)存在障礙。即，認(rèn)為實(shí)驗(yàn)例的復(fù)合納米纖維作為用于創(chuàng)傷被覆劑的緩釋材料具有優(yōu)異的性能。

5.結(jié)論

依據(jù)以上實(shí)驗(yàn)例，可以確認(rèn)到根據(jù)本發(fā)明的復(fù)合納米纖維的制造方法確實(shí)能夠制造本發(fā)明的復(fù)合納米纖維。

此外，可以確認(rèn)到本發(fā)明的復(fù)合納米纖維能夠優(yōu)選用作緩釋材料。