專利名稱：稠合雙環mTOR抑制劑的制作方法
f周合雙環mTOR抑制劑技術領域
本申請是分案申請，原申請的申請日為2006年11月15日、申請號為 200680043078. 5 (PCT/US2006/044461)、發明名稱為“稠合雙環mTOR抑制劑”。本發明涉及為哺乳動物雷帕霉素靶點(mTOR)激酶(也稱FRAP、RAFT、RAPT、SEP)的抑制劑的雙環化合物。具體而言，本發明涉及稠合雙環化合物，其是用于癌癥治療中的mTOR抑制劑。
背景技術：
國際專利公開文本WO 2001019828描述了作為蛋白激酶抑制劑的雜芳胺的制備。國際專利公開文本WO 2005/047289描述了可用于癌癥治療中的吡咯并嘧啶化合物。Bergstrom等在J. Org. Chem.，56:5598-5602 (1991)中描述了自二硫化物和汞核苷 (Mercuri nucleoside)向C_5 B密唳核苷硫醚的鈕!介導合成。
已有證據表明，高度的mTOR活性紊亂與多種人類癌癥及一些錯構瘤綜合征包括結節性硬化癥復合物、PTEN有關的錯構瘤綜合征和Peutz-Jeghers綜合征有關。雖然雷帕霉素類似物作為mTOR激酶抑制劑用于癌癥治療正處于臨床開發中，但CCI-779在乳腺癌和腎癌病人中的臨床結果僅很一般。這很可能是因為雷帕霉素通過raptor-mTOR復合物 (mTORCl)部分抑制mTOR功能。也已發現，2/3的乳腺癌和1/2的腎癌病人對雷帕霉素療法有耐藥性。新近發現，AKT(S473)的磷酸化中涉及rictor-mTOR復合物(mT0RC2)，其對于細胞存活的調節以及在以雷帕霉素無關的方式在肌動蛋白細胞骨架組織的調節中起重要作用的PKC α的調節很重要，且mTOR這些活性的抑制對于更廣泛的抗癌活性和更好的功效很可能很重要。因此需要開發能抑制mTORCl和mT0RC2的為mTOR激酶直接抑制劑的新型化合物。
作為一種大環內酯抗生素，在若干研究中，雷帕霉素已表現出特異性地抑制體外和體內mTOR激酶活性。雖然對雷帕霉素抑制mTOR功能的準確機制尚未取得清楚的認識， 但已知道雷帕霉素首先與FKBP12 (FK506結合蛋白)結合、然后與mTOR的FRB域結合，從而通過誘導抑制底物結合的構象變化抑制mTOR活性。在臨床前研究中，雷帕霉素已廣泛用作特異的mTOR抑制劑來證實mTOR在信號轉導和癌癥中的作用。雖然在NCI篩選測試中觀察到顯著的抗癌活性，但由于穩定性和溶解性問題，雷帕霉素并未發展為癌癥療法。但具有較好溶解性和穩定性的雷帕霉素類似物的合成已使CCI-779、RAD001和AP23573的臨床試驗得以啟動。最高級的雷帕霉素類似物CCI-779在II期乳腺癌、腎癌和套細胞淋巴瘤中已表現出適度的抗癌活性。
作為藥物雷帕霉素的靶點，Tor基因最初是在酵母中發現的。作為酵母TOR的保留了結構和功能的哺乳動物對應物，mTOR是后來發現的。mTOR是磷酸肌醇激酶相關激酶 (PIKK)家族的成員，而不是磷酸化磷酸肌醇、絲氨酸上的磷酸化蛋白或蘇氨酸殘基。基因研究已表明，mTOR對于果蠅、線蟲和哺乳動物中的細胞生長和發育是必需的，且mTOR基因的中斷將導致全部物種的死亡。若干研究已證實mTOR在控制細胞生長、增殖和代謝中具有核心作用。mTOR調節廣泛的細胞功能,包括翻譯、轉錄、mRNA翻轉、蛋白質穩定性、肌動蛋白細胞骨架組織和自體吞噬。哺乳動物細胞中有兩種mTOR復合物。mTOR復合物I (mTORCl) 為raptor-mTOR復合物，其主要以對雷帕霉素敏感的方式調節細胞生長，而mTOR復合物II(mT0RC2)為rictor-mTOR復合物，其以對雷帕霉素不敏感的方式調節細胞骨架組織。
哺乳動物細胞中mTOR最具特征性的功能是翻譯調節。研究得最為廣泛的mTOR底物核蛋白體S6激酶(S6K)和真核細胞起始因子4E結合蛋白1(4E-BP1)是蛋白翻譯的關鍵調節因子。S6K是哺乳動物細胞中主要的核蛋白體蛋白激酶。S6蛋白通過S6K的磷酸化選擇性地增強含嘧啶基序片段的mRNA的翻譯；這些mRNA常為核蛋白體蛋白和其他翻譯調節因子編碼。因此，S6K增強細胞的整體翻譯能力。另一種很具特征性的mTOR靶點4E-BP1通過結合和抑制識別真核細胞mRNAs的5’端帽的真核細胞翻譯起始因子4E (eIF4E)起到翻譯抑制劑的作用。4E-BP1通過mTOR的磷酸化導致4E-BP1從eIF4E離解，從而減輕4E-BP1 對eIF4E相關翻譯起始的抑制。eIF4E過表達通過增強關鍵生長促進蛋白亞群(包括細胞周期蛋白Dl、c-Myc和VEGF)的翻譯而增強細胞的生長和轉化。因此，4E-BP1和S6K的 mTOR-相關調節可能是mTOR正性調節細胞生長的一種機制。mTOR整合細胞生長調節中涉及的兩種最重要的細胞外和細胞內信號生長因子和營養物。生長因子(如胰島素或IGF1) 和營養物(如氨基酸或葡萄糖)增強mTOR功能，這可從S6K和4E-BP1提高的磷酸化得到證明。雷帕霉素或顯性負mTOR抑制這些效應，表明mTOR整合來自生長因子和營養物的信號的調節。
mTOR上游區和下游區的信號通路在多種癌癥包括乳腺癌、肺癌、腎癌、前列腺癌、 血癌、肝癌、卵巢癌、甲狀腺癌、胃腸道癌和淋巴腺癌中通常是紊亂的。致癌基因包括過表達的受體酪氨酸激酶和組成激活突變體受體激活PI3K介導的信號通路。人類癌癥中 PI3K-mT0R通路的其它改變包括PI3K的pllO催化亞單位的擴增、PTEN磷酸酶功能的缺失、 AKT2的擴增、TSCl或TSC2中的突變和eIF4E或S6K1的過表達或擴增。TSCl和TSC2中雜合性的突變或缺失最易經常引起結節性硬化(TSC)綜合征。TSC很少與惡性腫瘤有關，但TSC 病人有透明細胞組織學(clear-cytohistology)惡性腎癌的危險。雖然TSC的失活本身不會導致惡性，但該通路的紊亂對于惡變中的血管生成似乎是決定性的。TSC2通過mTOR-相關和_無關的方式調節VEGF的產生。
隨著磷酸化AKT (S473處)中mTOR (通過mT0RC2)的雷帕霉素無關功能(其對于細胞存活的調節以及在肌動蛋白細胞骨架組織的調節中起重要作用的PKCa的調制很重要) 的新近發現，據認為，通過雷帕霉素對mTOR功能的抑制是部分的。因此需要發現能完全抑制mTORCl和mT0RC2的功能的直接的mTOR激酶抑制劑，以實現更廣泛的抗癌活性和更好的功效。這里我們將描述我們所發現的直接的mTOR激酶抑制劑，其可用于多種癌癥(包括乳腺癌、肺癌、腎癌、前列腺癌、血癌、肝癌、卵巢癌、甲狀腺癌、胃腸道癌和淋巴腺癌)以及其他適應癥(如類風濕性關節炎、錯構瘤綜合征、移植排斥、IBD、多發性硬化和免疫抑制)的治療中。
最近TarcevaTM( —種用于治療NSCLC的EGFR激酶抑制劑)的成功以及先前用 Gleevec 治療CML的成功表明可為癌癥的有效治療開發選擇性的激酶抑制劑。雖然已有若干抗癌劑(包括激酶抑制劑)，但仍繼續需要改進的抗癌藥物，且需要開發具有更佳選擇性、效力或具有較低毒性或副作用的新的化合物。
因此需要開發具有mTOR抑制作用的化合物以治療癌癥病人。此外，這類化合物在其他激酶如PI3K、Src、KDR中是具有活性的，以增加在乳腺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、腎細胞癌、套細胞淋巴瘤、子宮內膜癌或其他錯構瘤綜合征中的功效。發明內容
式⑴所代表的化合物
權利要求
1. 一種用作HiTOR抑制劑的化合物
2.一種組合物，其包含權利要求I所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、和藥學上可接受的載體。
3.一種組合物，其包含權利要求I所述的化合物或其藥學上可接受的鹽；和抗腫瘤、抗癌、抗血管生成或化療劑。
4.一種組合物，其包含權利要求I所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、和抑制細胞毒素或血管生成的癌癥治療劑。
5.權利要求I所述化合物在制備用于治療增殖病的制劑中的應用，其中，所述增殖病為乳腺癌、肺癌、非小細胞肺癌、腎癌、腎細胞癌、前列腺癌、血癌、肝癌、卵巢癌、甲狀腺癌、 子宮內膜癌、胃腸道癌、淋巴瘤、腎細胞癌、套細胞淋巴瘤或子宮內膜癌。
6.權利要求I所述化合物在制備用于治療類風濕性關節炎、錯構瘤綜合征、移植排斥、 動脈粥樣硬化、IBD、多發性硬化或免疫抑制疾病的制劑中的應用。
全文摘要
本發明的名稱為稠合雙環mTOR抑制劑。式(I)所代表的化合物或其藥學上可接受的鹽為mTOR抑制劑，可用于癌癥的治療中。
文檔編號C07D487/04GK102936250SQ201210369830
公開日2013年2月20日 申請日期2006年11月15日 優先權日2005年11月17日
發明者陳昕, 希瑟·科特, 安德魯-菲利普·克魯, 董韓青, 本田彩子, 馬克·約瑟夫·馬維希爾, 保拉·A·R·塔瓦雷斯, 王晶, 道格拉斯·S·沃納, 克里斯滕·米歇爾·馬維希爾, 卡姆·W·希烏, 比喬伊·帕尼科, 阿波爾巴·巴德瓦杰, 李·D·阿諾德, 金美中, 布賴恩·沃爾克, 翁慶華, 詹姆斯·戴維·布雷爾德 申請人:Osi醫藥有限責任公司