本發明涉及一種作為PI3K/mTOR抑制劑的化合物，其制備方法，含有它們作為活性成分的藥物組合物，以及其作為藥物用以治療與PI3K/mTOR相關的疾病，特別是PI3K/mTOR相關的癌癥的用途。

背景技術：
在腫瘤的發生發展過程中，“PI3K(phosphatidylinositol3-kinase)-Akt(PKB,proteinkinaseB)-mTOR(mammaliantargetofrapamycin)”信號通路控制著眾多的細胞生物學過程，包括腫瘤細胞凋亡、轉錄、翻譯、代謝、血管新生以及細胞周期的調控。該信號通路的過度活化會擾亂細胞的生長和存活，導致腫瘤細胞增殖加快、惡性轉移以及產生常見的藥物抗性。阻斷“PI3K-Akt-mTOR”信號通路能抑制腫瘤細胞生長甚至促進腫瘤細胞凋亡。因此，這條通路是新型抗腫瘤藥物研發的熱門靶點。（NatureReviewsDrugDiscovery2009,8,627-644）。PI3K是一種胞內磷酸酰肌醇激酶，可催化磷脂酰肌醇的3-羥基磷酸化而介導下游信號通路的活化。PI3K可分為I型、II型和III型。研究表明，I型PI3K在多種人類腫瘤中過表達、活化或突變，與癌癥的發生、發展密切相關。I型PI3K主要包括PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ和PI3Kγ四種亞型，其中PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ屬于IA型激酶，從受體型酪氨酸激酶（RTK）、G-蛋白偶聯受體等傳遞信號；PI3Kγ為IB型激酶，僅從G-蛋白偶聯受體（GPCR）傳遞信號。（NatureReviewsCancer2008,8,665-669）在“PI3K-Akt-mTOR”信號通路中，mTOR作為PI3K的下游信號分子，是Akt的重要底物之一。mTOR是絲/蘇氨酸激酶，抑制該信號分子已被證實可產生抑制腫瘤細胞增殖的作用。Sirolimus、Everolimus、Temsirolimus等作用于mTOR的雷帕霉素類化合物已經作為藥物上市，因此mTOR已被確認是治療腫瘤的有效靶點。（NatureReviewsCancer2006,6,729-734）目前，PI3K抑制劑或PI3K/mTOR雙重抑制劑已經被證實可以抑制腫瘤生長，多種PI3K抑制劑或PI3K/mTOR雙重抑制劑已經進入臨床研究。（AnticancerResearch2012,32,2463-2470）本發明將提供結構新穎、生物活性強的PI3K/mTOR抑制劑，對這類化合物的深入研究，有可能獲得不同于現有臨床研究化合物特點的新穎抗腫瘤藥物。

技術實現要素：
本發明所要解決的技術問題之一是提供一種作為PI3K/mTOR抑制劑的化合物。本發明所要解決的技術問題之二是提供一種制備作為PI3K/mTOR抑制劑的化合物的方法。本發明所要解決的技術問題之三是提供含有作為PI3K/mTOR抑制劑的化合物的藥物組合物。本發明所要解決的技術問題之四是提供含有作為PI3K/mTOR抑制劑的化合物的藥物組合物的應用。作為本發明第一方面的一種作為PI3K/mTOR抑制劑的化合物，為具有以下通式（IA）或（IB）的化合物：其中，R1選自氫、鹵素、烷基、烷氧基、胺基，或與R2形成并環；R2選自氫、胺基、磺酰胺基、磺酰脲基、烷基、烷氧基，或與R1形成并環；R3選自氫、C1-C6烷基；R4選自氫、胺基、酰胺基或磺酰胺基；R5選自氫、鹵素、烷基或烷氧基。并且，R1～R5中所述的烷基、烷氧基、胺基、酰胺基、脲基、磺酰胺基、磺酰脲基均可被一個或多個基團任選地取代，這些基團包括烷基、烯基、炔基、鹵素、烷氧基、芳基、雜芳基、雜環基、氨基、胺基、氰基、硝基、羧基、酯基、胺甲酰基、磺酰基或磺酰胺基。在本發明的一些實施方案中，R1選自氯，甲氧基或與R2并為苯環。在本發明的一些實施方案中，R2選自磺酰胺基、磺酰脲基或與R1并為苯環。在本發明的一些實施方案中，R3選自氫，甲基。在本發明的一些實施方案中，R4選自氫，胺基。在本發明的一些實施方案中，R5為氫。本發明包括但不限于對所述取代基做如下限定的化合物：通式（IA）或（IB）中R1選自氯，甲氧基或與R2并為苯環，同時R2選自磺酰胺基、磺酰脲基或與R1并為苯環；R3選自甲基；R4選自氫或胺基；R5為氫。本發明所述的化合物，可以是如下結構（I-1）至（I-27）中的任意一種：所述的通式（IA）或（IB）化合物為對映異構體、非對映異構體、構象異構體中的任意一種或任意兩者或三者的混合物。所述通式（IA）或（IB）化合物為藥學可接受的衍生物。本發明所述通式（IA）或（IB）化合物可以以藥學上可接受的鹽的形式存在，包括與酸所成的鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、甲磺酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、三氟甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽或蘋果酸鹽；或酸性質子被金屬離子所取代的鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽。作為本發明第二方面的上述化合物的制備方法，其中通式（IA）所示的化合物可以由以下方法制備而成：方法一：當R4為H，R1、R2、R3，R5如前所述時，通式（IA）所示的化合物的制備步驟是：將3-氨基-4-羥基-6-溴喹啉類化合物（A）與羧酸R3COOH進行環合，制備喹啉并噁唑類化合物（B），進一步將利用溴原子與硼酸酯（C）進行Suzuki偶聯反應，制備通式（IA）所示的化合物，具體反應式如下：上述基團方法二：當R4為H，R1、R2、R3，R5如前所述時，通式（IA）所示的化合物的制備步驟是：將3-氨基-4-羥基-6-溴喹啉類化合物（A）與羧酸R3COOH進行環合，制備喹啉并噁唑類化合物（B），然后將噁唑并喹啉類化合物（B）分子中的溴轉化為硼酸酯（D），進一步與溴化物（E）進行Suzuki偶聯，制備通式（IA）所示的化合物，具體反應式如下：上述基團方法三：當R4為胺基、酰胺基、磺酰胺基、脲基，R1、R2、R3，R5如前所述時，將3-氨基-4-羥基-6-溴喹啉類化合物（A）與羧酸R3COOH進行環合，制備喹啉并噁唑類化合物（B），將喹啉并噁唑類化合物（B）通過氮原子氧化進行喹啉-2位活化，進而引入喹啉-2-氨基（J），通過相應轉化制備化合物（K），進一步將其與硼酸酯（C）進行Suzuki偶聯，制備通式（IA）所示的化合物，具體反應式如下：上述基團作為本發明第二方面的上述化合物的制備方法，其中通式（IB）所示的化合物可以由以下方法制備而成：方法一：當R4為H，R1、R2、R3，R5如前所述時，將3-氨基-4-羥基-6-溴喹啉類化合物（A）與羰基二咪唑（CDI）試劑進行環合，制備喹啉并噁唑-2-酮類化合物（F），進一步將酰胺氮原子烷基化得到溴代的喹啉并噁唑-2-酮類化合物（G），將溴代的喹啉并噁唑-2-酮類化合物（G）與硼酸酯（C）進行Suzuki偶聯，制備通式（IB）所示的化合物，具體反應式如下：上述基團方法二當R4為H，R1、R2、R3，R5如前所述時，將3-氨基-4-羥基-6-溴喹啉類化合物（A）與羰基二咪唑（CDI）試劑進行環合，制備喹啉并噁唑-2-酮類化合物（F），進一步將酰胺氮原子烷基化得到溴代的喹啉并噁唑-2-酮類化合物（G），然后將溴代的喹啉并噁唑-2-酮類化合物（G）轉化為相應的硼酸酯（H），繼而與溴化物（E）進行Suzuki偶聯，制備通式（IB）所示的化合物，具體反應式如下：上述基團方法三當R4為胺基、酰胺基、磺酰胺基、脲基，R1、R2、R3，R5如前所述時，將3-氨基-4-羥基-6-溴喹啉類化合物（A）與羰基二咪唑（CDI）試劑進行環合，制備喹啉并噁唑-2-酮類化合物（F），進一步將酰胺氮原子烷基化得到溴代的喹啉并噁唑-2-酮類化合物（G），然后溴代的喹啉并噁唑-2-酮類化合物（G）的喹啉氮原子氧化活化，進而引入喹啉-2-氨基（L），通過相應轉化制備化合物（M），然后將6位溴原子與硼酸酯（C）進行Suzuki偶聯，制備通式（IB）所示的化合物，具體反應式如下：上述基團作為本發明第三方面的藥物組合物，其中所述藥物組合物包含治療有效量的通式（IA）或/和通式（IB）化合物和藥學可接受的賦形劑。作為本發明第三方面的一種藥物組合物，其中所述藥物組合物包含治療有效量的通式（IA）或/和通式（IB）化合物的藥學可接受的衍生物和藥學可接受的賦形劑。作為本發明第三方面的一種藥物組合物，其中所述藥物組合物包含治療有效量的通式（IA）或/和通式（IB）化合物的藥學上可接受的鹽和藥學可接受的賦形劑。所述的藥物組合物制成片劑、膠囊劑、水性混懸劑、油性混懸劑、可分散的粉劑、顆粒劑、錠劑、乳劑、糖漿劑、乳膏劑、軟膏劑、栓劑或注射劑。作為本發明第四方面的應用，其中是通式（IA）或/和通式（IB）化合物在制備調節PI3K/mTOR信號通路催化活性制品中的應用。作為本發明第四方面的應用，其中是通式（IA）或/和通式（IB）化合物的藥學可接受的衍生物在制備調節PI3K/mTOR信號通路催化活性制品中的應用。作為本發明第四方面的應用，其中是通式（IA）或/和通式（IB）化合物的可藥用的鹽在制備調節PI3K/mTOR信號通路催化活性制品中的應用。作為本發明第四方面的應用，其中是藥物組合物在制備治療與PI3K/mTOR信號通路有關的疾病的藥物中的應用。所述與PI3K/mTOR信號通路有關的疾病為癌癥。所述癌癥為頭頸部癌癥、呼吸系統癌癥、消化系統癌癥、泌尿系統癌癥、骨骼系統癌癥、婦科癌癥、血液系統癌癥或其他類型癌癥。所述頭頸部癌癥為甲狀腺癌、鼻咽癌、腦膜癌、聽神經瘤、垂體瘤、口腔癌、顱咽管瘤、丘腦和腦干腫瘤、血管源性腫瘤或顱內轉移瘤。所述呼吸系統癌癥為肺癌。所述消化系統癌癥為肝癌、胃癌、食管癌、大腸癌、直腸癌、結腸癌或胰腺癌。所述泌尿系統癌癥為腎癌、膀胱癌、前列腺癌或睪丸癌。所述骨骼系統癌癥為骨癌。所述婦科癌癥為乳腺癌、宮頸癌或卵巢癌；所述血液系統癌癥為白血病、惡性淋巴瘤或多發性骨髓瘤。所述其他類型癌癥為惡性黑色素瘤、神經膠質瘤或皮膚癌。本發明所涉及的通式（IA）、（IB）的化合物還可用于PI3K-Akt-mTOR信號通路的生物學或藥理學現象的研究、以及對于新的PI3K或PI3K/mTOR雙重抑制劑的比較評價。具體實施方式本發明提供以上所定義的通式（IA）、（IB）化合物、制備這些化合物的方法、制備這些化合物的藥物組合物和使用這些化合物的方法。以下所列出的是對用于描述本發明化合物的各種術語的定義。將這些定義應用于在說明書各處所使用的術語（除非在特定的情況下另有限定），無論這些術語單獨使用還是作為更大基團的部分。除非另有定義，本文所使用的術語“烷基”（單獨使用或作為另一基團的部分）指烷烴衍生的包含1至12個碳原子的一價基團。優選的烷基具有1至6個碳原子。烷基為任選取代的直鏈、支鏈或環狀飽和烴基。示范性的烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、環丁基、環丙基甲基、戊基、環戊基、己基、異己基、環己基、庚基、4,4-二甲基戊基、辛基、2,2,4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等。且所述“烷基”可被選自以下的基團任意取代：烷基、鹵素（如氟、氯、溴、碘）、烷氧基、氨基/胺基、鹵代烷基（如三氯甲基、三氟甲基）、芳基、芳基氧基、烷硫基、羥基、氰基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨甲酰基、脲或巰基。本文所使用的術語“烷氧基”（單獨使用或作為另一個基團的部分）指通過氧原子連接的烷基，諸如-OR，其中R為所述烷基，優選具有1至6個碳原子的烷基。本文所使用的術語“氨基”（單獨使用或作為另一個基團的部分）指-NH2。“胺基”可任選取代有一或兩個取代基（-NR'R"），其中R'和R"可以是相同或不同的，諸如烷基、芳基、芳基烷基、烯基、炔基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環烷基、環烷基、環烷基烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷硫基、羰基或羧基。在一些實施方案中，胺基的兩個取代基形成環，例如氮雜環丁烷、四氫吡咯、哌啶、哌嗪、嗎啉、高嗎啉等以氮原子連接在取代位置上，也是本發明所述的胺基范疇。術語“磺酰胺基”指其中Ra為所述烷基、芳基或雜芳基；R’為氫或所述烷基。術語“磺酰脲基”指其中Rb為所述胺基；R’為氫或所述烷基。術語“酰胺基”指其中Rc為所述烷基、芳基或雜芳基；R’為氫或所述烷基。術語“鹵素”指獨立選擇的氟、氯、溴或碘。本文所使用的術語“芳基”（單獨使用或作為另一個基團的部分）指單環芳族環或多環芳族環，例如苯基、取代的苯基等及稠合的基團例如萘基、菲基等。因而，芳基包含至少一個具有至少6個原子的環，包含至多五個這樣的環（其中包含至多22個原子），并且相鄰的碳原子或合適的雜原子之間具有交替的（共軛的）雙鍵。優選的芳基在環中包含6至14個碳原子。且所述“芳基”可被任選取代有一或多個基團，所述基團包括但不限于鹵素（諸如氟、氯、溴）、烷基（諸如甲基、乙基、丙基）、取代烷基（如三氟甲基）、環烷基、烷氧基（諸如甲氧基或乙氧基）、羥基、羧基、胺甲酰基（-C(=O)NR'R"）、烷氧基羰基（-CO2R）、氨基/胺基、硝基、氰基、烯基氧基、芳基、雜芳基、磺酰基（-SO2R）等，其中，R、R'、R"為所述烷基。本文所使用的術語“雜芳基”（單獨使用或作為另一個基團的部分）指取代和未取代的芳族5或6元單環基團、9或10元雙環基團和11至14元三環基團，這些基團在至少一個環中具有至少一個雜原子（O、S或N）。包含雜原子的雜芳基的每個環都可包含一或兩個氧原子或硫原子和/或一至四個氮原子，條件為每個環中雜原子的總數均為四個或更少，并且每個環都具有至少一個碳原子，形成上述雙環基團和三環基團的稠合的環可只包含碳原子，并且可以是飽和或部分飽和的。氮原子和硫原子可以是氧化的，并且氮原子可以是季胺化的。雙環或三環的雜芳基必須包括至少一個完全芳族的環，但其它稠合的環或多個環可以是芳族或非芳族的。雜芳基可在任意環的任意可用氮原子或碳原子處連接。所述“雜芳基”環系可包含零、一、二或三個選自以下的取代基：鹵素、烷基、取代的烷基、烯基、炔基、芳基、硝基、氰基、羥基、烷氧基、烷硫基、-CO2H、-C(=O)H、-CO2-烷基、-C(=O)烷基、苯基、芐基、苯基乙基、苯基氧基、苯硫基、環烷基、取代的環烷基、雜環烷基、雜芳基、-NR'R"、-C(=O)NR'R"、-CO2NR'R"、-C(=O)NR'R"、-NR'CO2R"、-NR'C(=O)R"、-SO2NR'R"和-NR'SO2R"，其中R'和R"各自獨立選自氫、烷基、取代的烷基和環烷基，或R'和R"一起形成雜環烷基或雜芳基環。單環雜芳基的實例包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、二唑基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、異噻唑基、呋喃基、噻吩基、惡二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基等。雙環雜芳基的實例包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并二氧雜環戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并呋喃基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基等。三環雜芳基的實例包括咔唑基、苯并吲哚基、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基等。本文所使用的術語“雜環”（單獨使用或作為另一個基團的部分）指環中的一個碳原子被選自O、S或N的雜原子代替和至多3個額外碳原子可被所述雜原子代替的環烷基（非芳族）。本申請所使用的術語“雜環基”（單獨使用或作為另一個基團的部分）指包含5至7個環原子（碳原子和選自氮、硫和/或氧的其它原子）的穩定的飽和或部分不飽和的單環環系。雜環可以是5、6或7元單環，并且包含一、二或三個選自氮、氧和/或硫的雜原子。雜環可以是任選取代的，這意味著雜環可在一或多個可取代的環位置取代有一或多個獨立選自以下的基團：烷基、雜環烷基、雜芳基、烷氧基、硝基、單烷基胺基、二烷基胺基、氰基、鹵素、鹵代烷基、烷酰基、氨/胺基羰基、單烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、烷基酰胺基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基和芳基，所述芳基任選取代有鹵素、烷基和烷氧基。這些雜環烷基的實例包括但不限于：哌啶、嗎啉、高嗎啉、哌嗪、硫嗎啉、吡咯烷和氮雜環丁烷。術語“抗癌藥”包括可用于治療癌癥的任意已知的藥物，包括：（1）細胞毒類藥物：氮芥類藥物，如美法侖、環磷酰胺；鉑配位絡合物，諸如順鉑、卡鉑和奧沙利鉑；（2）抗代謝類抗腫瘤藥：5-氟尿嘧啶、卡培他濱、甲氨蝶呤、亞葉酸鈣、雷替曲塞、嘌呤拮抗劑（例如6-硫代鳥嘌呤和6-巰基嘌呤）；（3）激素類：17α-炔雌醇、己烯雌酚、睪酮、潑尼松、氟甲睪酮、丙酸屈他雄酮、睪內酯、醋酸甲地孕酮、甲潑尼龍、甲基睪酮、潑尼松龍、曲安西龍、氯烯雌醚、羥孕酮、氨魯米特、雌莫司汀、醋酸甲羥孕酮、托瑞米芬；（4）酪氨酸激酶抑制劑：EGFR抑制劑，包括吉非替尼（Gefitinib）、厄羅替尼（Erlotinib）、西妥昔單抗（Cetuximab）、赫賽汀（Herceptin）等；VEGF抑制劑，諸如抗VEGF抗體（阿瓦斯丁（Avastin））和小分子抑制劑諸如Sunitinib、Sorafenib、Vandetanib、Pazopanib、Axitinib等；Bcr-Abl抑制劑如Imatinib、Nilotinib、Dasatinib；Src抑制劑、MEK激酶抑制劑、MAPK激酶抑制劑、PI3K激酶抑制劑、c-Met抑制劑、ALK抑制劑等；（5）作用于微管蛋白的藥物，諸如長春堿類藥物、紫杉醇類藥物、埃坡霉素類藥物如伊沙匹隆（Ixabepilone）等；（6）拓撲異構酶I抑制劑，如拓撲替康、伊立替康；（7）組蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制劑如Vorinostat、Romidepsin；（8）蛋白酶體抑制劑如硼替佐米（Bortezomib）；（9）其他類別的抗癌藥如極光激酶（aurorakinase）抑制劑、生物應答調節劑、生長抑制劑、抗血管生成和抗脈管藥物、基質金屬蛋白酶抑制劑等。“哺乳動物”包括人類和家畜，如貓、狗、豬、牛、綿羊、山羊、馬、兔等。優選地，為了本發明的目的，所述哺乳動物為人類。“藥學可接受的衍生物”表示向接受者給藥時，能夠直接或間接提供本發明的化合物或其抑制性的活性代謝物或殘余物的任何無毒的鹽、酯、酯的鹽、酰胺、酰胺的鹽或其他衍生物。“藥學可接受的賦形劑”包括但不限于已由國家食品和藥品監督管理局批準作為可用于人類或家畜的任何輔劑、載體、賦形劑、助流劑、甜味劑、分散劑、稀釋劑、防腐劑、助懸劑、穩定劑、染料/著色劑、增味劑、表面活性劑、潤濕劑、等滲劑、溶劑或乳化劑。“藥學可接受的鹽”包括酸加成鹽和堿加成鹽。“藥學可接受的酸加成鹽”指這樣的鹽，它們保留了游離堿的生物學效應和性質，不會在生物學或其他方面產生不良后果，并且是與無機酸例如但不限于鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，以及有機酸例如但不限于下列酸：甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗壞血酸、天冬氨酸、苯甲酸、對乙酰氨基苯甲酸、樟腦酸、樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、檸檬酸、環己烷氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、延胡索酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代-戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、馬尿酸、異丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、粘酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、煙酸、油酸、乳清酸、草酸、棕桐酸、雙羥萘酸、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水楊酸、4-氨基水楊酸、癸二酸、硬脂酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、十一烯酸等形成。“藥學可接受的堿加成鹽”指這樣的鹽，它們保留了游離酸的生物學效應和性質，不會在生物學或其他方面不合適。這些鹽由將無機堿或有機堿加成到游離酸上而制得。源自無機堿的鹽包括但不限于鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁鹽等。優選的無機鹽是銨、鈉、鉀、鈣和鎂鹽。源自有機堿的鹽包括但不限于下述物質的鹽：伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺，包括天然存在的取代胺、環胺和堿性離子交換樹脂，如氨、甲胺、二甲胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、異丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二環己胺、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、咖啡因、普魯卡因、海巴明（hydrabamine）、膽堿、甜菜堿、苯乙胺、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可堿、三乙醇胺、氨丁三醇、嘌呤、哌啶、哌嗪、N-乙基哌啶、聚胺樹脂等。優選的有機堿是異丙胺、二乙胺、乙醇胺、三乙胺、二環己胺、膽堿和咖啡因。“藥物組合物”指本發明的化合物與將生物學活性化合物遞送至哺乳動物如人類中的通常接受的介質所組成的制劑。這樣的介質包括對此的所有的藥學可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。“治療有效量”指當向哺乳動物給藥時（優選人類），足以對哺乳動物（優選人類）的相關疾病或病癥實現如下文所定義的治療的本發明的化合物的量。構成“治療有效量”的本發明的化合物的量會根據例如所應用的具體化合物的活性；所述化合物的代謝穩定性和作用時長；患者的年齡、體重、整體健康、性別和飲食；給藥模式和時間；排泄速率；聯合用藥；特定疾患或病癥的嚴重性；以及經歷治療的個體而變化，但它可以由本領域普通技術人員根據其自身知識和本公開常規地確定。“進行治療”或“治療”用于本文時涵蓋對具有相關疾病或病癥的哺乳動物，優選人類的相關疾病或病癥的治療，并且包括：（i）預防哺乳動物中發生疾病或病癥，尤其是當這樣的哺乳動物已患病但還沒有診斷出患病時；（ii）抑制疾病或病癥，即阻止它發展；（iii）緩解疾病或病癥，即引起疾病或病癥消退；（iv）穩定疾病或病癥。用于本文時，術語“疾病”和“病癥”可以互換使用或者可以不同，原因是特定疾病或病癥可能沒有己知的誘因（從而還沒有研究出病因），因此還沒有被認為是疾病而只作為非正常的狀況或綜合征，其中臨床醫生已經或多或少地識別出了具體的癥候群。本文所示的本發明化合物和它們的結構還表示包括所有異構體（例如對映異構體、非對映異構體、幾何異構、或構象異構）形式，它們可以根據對于氨基酸的絕對立體化學定義為(R)-/(S)-或者(D)-/(L)-或者(R,R)-/(R,S)-/(S,S)-。本發明表示包括所有這些可能的異構體，以及它們的外消旋的、對映體富集的和任選的純的形式。旋光(+)和(-)，(R)-和(S)-以及(R,R)-/(R,S)-/(S,S)-或(D)-和(L)-異構體可以使用手性合成、手性拆分制備，或者可以使用常規技術例如但不限于使用手性柱的高效液相（HPLC）拆分。當本文所述的化合物包含烯基雙鍵或其他幾何不對稱中心時，除非另有說明，所述化合物包括E和Z幾何異構體兩者。同樣，還包括所有互變異構體形式。“立體異構體”指由相同的原子以相同的化學鍵鍵合構成但具有不同三維結構的化合物，它們不可互換。本發明涵蓋各種立體異構體及其混合物并包括“對映異構體”和“非對映異構體”，對映異構體指其分子互為不可重疊的鏡像的兩種立體異構體；非對映異構體是指分子具有兩個或多個手性中心，并且分子間為非鏡像關系的立體異構體。“互變異構體”指質子從分子的一個原子從原位置移動到同一分子的另一個位置上。本發明包括任何所述化合物的互變異構體。另外，除非另有說明，本發明的化合物還包括結構不同僅在于存在一種或多種同位素富集原子的化合物。例如，具有本發明的結構，除了用“氘”或“氚”代替氫，或者用18F-氟標記（18F同位素）代替氟，或者用11C-，13C-，或者14C-富集的碳（11C-，13C-，或者14C-碳標記；11C-，13C-，或者14C-同位素）代替碳原子的化合物處于本發明的范圍內。這樣的化合物可用作例如生物學測定中的分析工具或探針，或者可以用作疾病的體內診斷成像示蹤劑，或者作為藥效學、藥動學或受體研究的示蹤劑。本發明還提供以下方法：通過將治療有效量的如以上所定義的通式（IA）或/和通式（IB）化合物與至少一種其它抗癌藥組合給予（同時或先后）需要這種治療的患者，經由調節PI3K/mTOR信號通路來治療增生性疾病（諸如癌癥）。在優選的實施方案中，增生性疾病為癌癥。具體地，通式（IA）或/和通式（IB）化合物可用于治療多種癌癥，最具體為依賴于PI3K/mTOR信號活化的那些癌癥。通常，可將本發明的化合物用于治療以下癌癥：1.頭頸部癌癥，包括甲狀腺癌、鼻咽癌、腦膜癌、聽神經瘤、垂體瘤、口腔癌、顱咽管瘤、丘腦和腦干腫瘤、血管源性腫瘤、顱內轉移瘤；2.呼吸系統癌癥，包括肺癌；3.消化系統癌癥，包括肝癌、胃癌、食管癌、大腸癌、直腸癌、結腸癌、胰腺癌；4.泌尿系統癌癥，包括腎癌、膀胱癌、前列腺癌、睪丸癌；5.骨骼系統癌癥，骨癌；6.婦科癌癥，包括乳腺癌、宮頸癌、卵巢癌；7.血液系統癌癥，包括白血病、惡性淋巴瘤、多發性骨髓瘤；8.其他類型癌癥，包括惡性黑色素瘤、神經膠質瘤、皮膚癌。通式（IA）或/和通式（IB）化合物還可用于治療特征為細胞異常增殖的任意疾病過程，例如良性前列腺增生、神經纖維瘤病、動脈粥樣硬化、肺纖維化、關節炎、牛皮癬、腎小球腎炎、血管成形術或脈管手術之后出現的再狹窄、炎性腸病、移植排斥反應、內毒素性休克和真菌感染。通式（IA）或/和通式（IB）化合物可調節細胞RNA和DNA合成的水平。因此，可將這些物質用于治療病毒感染（包括但不限于HIV、人乳頭瘤病毒、皰疹病毒、痘病毒、EB病毒、辛德畢斯病毒和腺病毒）。通式（IA）或/和通式（IB）化合物可用于癌癥的化學預防。將化學預防定義為通過阻斷初始的致突變事件或通過阻斷已遭受損傷的惡變前細胞的進展來抑制侵襲性癌癥的發展或抑制腫瘤復發。通式（IA）或/和通式（IB）化合物可用于抑制腫瘤血管生成和轉移。本發明的化合物也可與已知的抗癌藥（包括但不限于上述“抗癌藥”中提到的那些）或抗癌治療（諸如放射治療）組合使用（一起給予或先后給予）。某些通式（IA）或/和通式（IB）化合物通常可按照如下方法來制備。通式（IA）、（IB）化合物的互變異構體和溶劑化物（例如水合物、乙醇合物）也在本發明的范圍內。溶劑化物的制備方法在本領域中通常是已知的。因此，本發明的化合物可以是游離形式或水合物形式。在下文所述的方法中，中間體化合物的官能團可能需要被適宜的保護基保護。這樣的官能團包括羥基、氨基、巰基和羧酸。用于羥基的適合的保護基包括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基（例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基）、四氫吡喃基、芐基、對甲氧基芐基等。用于氨基的適宜保護基包括叔丁氧羰基、芐氧羰基、乙酰基、苯甲酰基、三氟乙酰基、對甲氧基芐基等。用于羧酸的適宜保護基包括烷基、芳基或芳基烷基酯。用于雜芳基比如例如吲哚或吲唑環的NH官能團的適宜保護基包括叔丁氧羰基、芐氧羰基、乙酰基、苯甲酰基、2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基、對甲氧基芐基等。保護基可以根據本領域技術人員已知的方法（Greene,T.W.，ProtectiveGroupsinOrganicSy-hesis，1999年，第3版，Wiley）和本文所述的標準技術添加或去除。所述保護基也可以是聚合物樹脂如Wang樹脂、Rink樹脂或2-氯三苯甲基氯樹脂。同時，盡管本發明化合物的這些受保護衍生物本身可能不具有藥理學活性，但它們可以被給藥至哺乳動物，然后在體內代謝以形成具有藥理學活性的本發明化合物。這樣的衍生物因此被描述為“前藥”。本發明化合物的所有前藥均包括在本發明的范圍內。作為本發明第二方面的上述化合物的制備方法，其中通式（IA）所示的化合物可以由以下方法制備而成：方法一：當R4為H，R1、R2、R3，R5如前所述時，通式（IA）所示的化合物的制備步驟是：將3-氨基-4-羥基-6-溴喹啉類化合物（A）與羧酸R3COOH進行環合，制備喹啉并噁唑類化合物（B），進一步將利用溴原子與硼酸酯（C）進行Suzuki偶聯反應，制備通式（IA）所示的化合物，具體反應式如下：上述基團方法二：當R4為H，R1、R2、R3，R5如前所述時，通式（IA）所示的化合物的制備步驟是：將3-氨基-4-羥基-6-溴喹啉類化合物（A）與羧酸R3COOH進行環合，制備喹啉并噁唑類化合物（B），然后將噁唑并喹啉類化合物（B）分子中的溴轉化為硼酸酯（D），進一步與溴化物（E）進行Suzuki偶聯，制備通式（IA）所示的化合物，具體反應式如下：上述基團方法三：當R4為胺基、酰胺基、磺酰胺基、脲基，R1、R2、R3，R5如前所述時，將3-氨基-4-羥基-6-溴喹啉類化合物（A）與羧酸R3COOH進行環合，制備喹啉并噁唑類化合物（B），將喹啉并噁唑類化合物（B）通過氮原子氧化進行喹啉-2位活化，進而引入喹啉-2-氨基（J），通過相應轉化制備化合物（K），進一步將其與硼酸酯（C）進行Suzuki偶聯，制備通式（IA）所示的化合物，具體反應式如下：上述基團作為本發明第二方面的上述化合物的制備方法，其中通式（IB）所示的化合物可以由以下方法制備而成：方法一：當R4為H，R1、R2、R3，R5如前所述時，將3-氨基-4-羥基-6-溴喹啉類化合物（A）與羰基二咪唑（CDI）試劑進行環合，制備喹啉并噁唑-2-酮類化合物（F），進一步將酰胺氮原子烷基化得到溴代的喹啉并噁唑-2-酮類化合物（G），將溴代的喹啉并噁唑-2-酮類化合物（G）與硼酸酯（C）進行Suzuki偶聯，制備通式（IB）所示的化合物，具體反應式如下：上述基團方法二當R4為H，R1、R2、R3，R5如前所述時，將3-氨基-4-羥基-6-溴喹啉類化合物（A）與羰基二咪唑（CDI）試劑進行環合，制備喹啉并噁唑-2-酮類化合物（F），進一步將酰胺氮原子烷基化得到溴代的喹啉并噁唑-2-酮類化合物（G），然后將溴代的喹啉并噁唑-2-酮類化合物（G）轉化為相應的硼酸酯（H），繼而與溴化物（E）進行Suzuki偶聯，制備通式（IB）所示的化合物，具體反應式如下：上述基團方法三當R4為胺基、酰胺基、磺酰胺基、脲基，R1、R2、R3，R5如前所述時，將3-氨基-4-羥基-6-溴喹啉類化合物（A）與羰基二咪唑（CDI）試劑進行環合，制備喹啉并噁唑-2-酮類化合物（F），進一步將酰胺氮原子烷基化得到溴代的喹啉并噁唑-2-酮類化合物（G），然后溴代的喹啉并噁唑-2-酮類化合物（G）的喹啉氮原子氧化活化，進而引入喹啉-2-氨基（L），通過相應轉化制備化合物（M），然后將6位溴原子與硼酸酯（C）進行Suzuki偶聯，制備通式（IB）所示的化合物，具體反應式如下：上述基團本領域技術人員可以使用適當的原料、采用類似的方法，制備上文反應路線中沒有具體公開的本發明的其他化合物。通過用適宜的無機或有機堿或酸處理，可以將按照上文制備以游離堿或酸形式存在的所有本發明化合物轉化成它們的藥學可接受的鹽。上文制備的化合物的鹽可以通過標準技術轉化成它們的游離堿或酸形式。本發明的化合物包括其所有晶型、無定型形式、脫水物、水合物、溶劑合物和鹽。此外，所有包含酯基團和酰胺基團的本發明的化合物都可以通過本領域技術人員己知的方法或者通過本文描述的方法轉化成相應的酸。同樣，包含羧酸基團的本發明化合物可以通過本領域技術人員己知的方法轉化為相應的酯和酰胺。也可以通過本領域技術人員己知的方法（例如氫化、烷基化、與酰氯反應等）進行分子上的其他取代和替換。要制備本發明的環糊精包合物，可以將上文發明概述中定義的通式（IA）、（IB）的化合物溶于藥理學可接受的溶劑例如（但不限于）醇（優選乙醇）、酮（例如丙酮）或醚（例如乙醚）中，并在20℃至80℃與α-環糊精、β-環糊精或γ-環糊精，優選β-環糊精的水溶液混合；或者可以將上文發明概述中定義的通式（IA）、（IB）的化合物的酸性質子以其鹽（例如鈉或鉀鹽）的水溶液形式與環糊精共混，然后與等當量酸（例如HCl或H2SO4）的溶液共混，以提供相應的環糊精包合物。此時或者在冷卻后，相應的環糊精包合物晶體能夠結晶析出。或者當通式（IA）、（IB）化合物為油狀和結晶時，通過在室溫下長時間的攪拌（例如1小時至14天），加入環糊精的水溶液處理，也可以轉化為相應的環糊精包合物。然后通過過濾和干燥，可以將包合物分離為固體或晶體。用于本發明的環糊精可商購（例如從AldrichChemicalCo.），或者通過本領域技術人員采用已知的方法制備。參見例如Croft,A.P.等人，"SythesisofChemicallyModifiedCyclodextrins",Tetrahedron1983,39,9,1417-1474。適宜的環糊精包括可與上文所列式（IA）、（IB）的化合物制備包合物的各種類型。通過選擇適量的環糊精和水，可以按照化學計量組成獲得可重復的有效物質含量的包合物。包合物可以為干燥吸水形式或者含水、但較不吸水的形式使用。環糊精與通式（IA）、（IB）的化合物的典型摩爾比為2：1（環糊精：化合物）。包含通式（IA）或/和通式（IB）化合物作為活性成分的藥物組合物可以是適于口服的形式，例如為片劑、膠囊劑、水性混懸劑、油性混懸劑、可分散的粉劑或顆粒劑、糖漿劑等。可口服使用的組合物可按照本領域已知的用于制備藥物組合物的任意方法來制備，并且這些組合物可包含一或多種選自甜味劑、調味劑、著色劑和防腐劑的物質，以便提供藥學上美觀和適口的制劑。片劑包含活性成分，及混有適于制備片劑的無毒可藥用賦形劑或載體。這些賦形劑或載體可為惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；造粒劑和崩解劑，例如維晶纖維素、羧甲纖維素鈉、玉米淀粉或藻酸；粘合劑，例如淀粉、明膠、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯膠；和潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。片劑可以是未包衣的，或可通過已知的技術來包衣，從而遮蔽令人不悅的藥物味道，或在胃腸道中延遲崩解和吸收，由此在較長的時段內提供持續的作用。例如，可使用水溶性的味道遮蔽物質（諸如羥丙基-甲基纖維素或羥丙基-纖維素）或時間延遲物質（諸如乙基纖維素、乙酸丁酸纖維素）。膠囊劑包含硬明膠膠囊劑、軟明膠膠囊劑。硬明膠膠囊劑由活性成分與惰性固體稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合；軟明膠膠囊劑由活性成分與水溶性載體（諸如聚乙二醇）或油介質（例如花生油、液體石蠟或橄欖油）混合。水性混懸劑包含活性物質和適于制備水性混懸劑的賦形劑。這些賦形劑為助懸劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基-纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮和阿拉伯膠；分散劑或潤濕劑，可以是天然存在的磷脂（例如卵磷脂）或氧化乙烯與脂肪酸的縮合產物（例如聚氧乙烯硬脂酸酯）或氧化乙烯與長鏈脂肪醇的縮合產物（例如十七氧乙烯鯨蠟醇（heptadecaethylene-oxycetanol））或氧化乙烯與從脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯的縮合產物（諸如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯）或氧化乙烯與從脂肪酸和己糖醇醚混合物衍生的偏酯的縮合產物（例如聚乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯）。水性混懸劑也可包含一種或多種防腐劑（例如對羥基苯甲酸乙酯或正丙酯）、一或多種著色劑、一或多種調味劑和一或多種甜味劑（諸如蔗糖、糖精或阿司帕坦）。油性混懸劑可通過將活性成分混懸在植物油（例如花生油、橄欖油、麻油或椰油）或礦物油（諸如液體石蠟）中來配制。油性混懸劑可包含增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可添加甜味劑（諸如以上所列出的那些）和調味劑，從而提供適口的口服制劑。這些組合物可通過添加抗氧化劑（諸如丁羥茴醚或α-生育酚）來防腐。可分散的粉劑和顆粒劑包含活性成分，及混有分散劑或潤濕劑、助懸劑和一或多種防腐劑。合適的分散劑或潤濕劑和助懸劑的實例為以上所已提及的那些。也可包含其它賦形劑，例如甜味劑、調味劑和著色劑。這些組合物可通過添加抗氧化劑（諸如抗壞血酸）來防腐。可分散的粉劑和顆粒劑可通過添加水來制備水性混懸劑。糖漿劑可用甜味劑（例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖）來配制。這些制劑也可包含緩和劑、防腐劑、調味劑、著色劑和抗氧化劑。本發明的藥物組合物也可以是水包油型乳劑的形式。油相可以是植物油（例如橄欖油或花生油）或礦物油（例如液體石蠟）或它們的混合物。合適的乳化劑可以是天然存在的磷脂（例如大豆卵磷脂）、從脂肪酸和己糖醇混合物衍生的酯或偏酯（例如脫水山梨糖醇單油酸酯）和所述偏酯與氧化乙烯的縮合產物（例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯）。乳劑也可包含甜味劑、調味劑、防腐劑和抗氧化劑。藥物組合物可以是無菌可注射水溶液的形式。可使用的可接受載體和溶劑有水、林格溶液（Ringer'ssolution）、等滲的氯化鈉溶液和葡萄糖溶液。無菌可注射制劑也可以是無菌可注射水包油型微乳，其中將活性成分溶解在油相中。例如，首先將活性成分溶解在大豆油和卵磷脂的混合物中。然后，將所得到的油溶液倒入到水和甘油的混合物中并且處理，從而形成微乳。可注射溶液或微乳可通過局部推注來導入到患者的血流中，或以某種方式給予所述溶液或微乳，從而維持恒定的本發明化合物的循環濃度。為了維持這種恒定的濃度，可使用輸液泵等連續靜脈內給藥裝置。藥物組合物可以是用于肌內或皮下給藥的無菌可注射水性或油性混懸液的形式。這種混懸液可按照已知的技術使用以上所已提及的那些合適的分散劑或潤濕劑和助懸劑來配置。無菌可注射制劑也可以是無毒可藥用稀釋劑或溶劑的無菌可注射溶液或混懸液，例如1,3-丁二醇的溶液。另外，無菌非揮發油可方便地用作溶劑或混懸介質。為了這個目的，任意溫和的非揮發油都可使用，包括合成的單甘油酯或二甘油酯。另外，脂肪酸（諸如油酸）可在制備注射劑中使用。通式（IA）或/和通式（IB）化合物也可按用于直腸給藥的栓劑的形式來給予。這些組合物可通過混合藥物與合適的無刺激性賦形劑來制備，所述賦形劑在常溫為固體但在直腸溫度為液體，因此在直腸中融化，從而釋放藥物。這些物質包括可可脂、甘油明膠、氫化植物油、不同分子量的聚乙二醇的混合物和聚乙二醇的脂肪酸酯。就局部使用而言，可制備和使用包含通式（IA）或/和通式（IB）化合物的乳膏劑、軟膏劑、膠凍劑、溶液劑或混懸劑等。本發明的化合物可通過局部使用合適的鼻內載體和給藥裝置以鼻內形式來給予，或使用那些本領域技術人員眾所周知的經皮皮膚貼劑的形式通過經皮途徑來給予。本發明的化合物也可按使用諸如以下那樣的基質的栓劑的形式來給予：可可脂、甘油明膠、氫化植物油、不同分子量的聚乙二醇的混合物和聚乙二醇的脂肪酸醋。當將本發明的化合物給予到人類受試對象體內時，每日劑量一般由開具處方的醫生確定，并且所述劑量通常隨患者的年齡、體重、性別和反應及患者的癥狀的嚴重程度而變化。通常，對于70kg的患者有效日劑量約為0.001mg/kg至100mg/kg，優選為0.01mg/kg至20mg/kg。如果配制成固定劑量，那么這些組合產品使用在以上所描述的劑量范圍內的本發明化合物和在其批準的劑量范圍內的其它藥用活性劑治療。當組合制劑不合適時，通式（IA）或/和（IB）化合物也可與已知的抗癌藥或細胞毒性藥先后給予。本發明不受給藥順序的限制；通式（IA）或/和通式（IB）化合物可在給予已知的抗癌藥（多種抗癌藥）或細胞毒性藥（多種細胞毒性藥）之前或之后來給予。本發明的化合物是PI3K/mTOR介導的疾病或PI3K/mTOR介導的病癥的抑制劑。術語“PI3K/mTOR介導的疾病”和“PI3K/mTOR介導的病癥”表示已知PI3K/mTOR具有作用的任何疾病狀態或其他有害病癥。術語“PI3K/mTOR介導的疾病”和“PI3K/mTOR介導的病癥”還表示通過用PI3K/mTOR抑制劑治療得到緩解的那些疾病或病癥。這些疾病和病癥包括但不限于癌癥和其他增殖性疾患。因此，所述化合物可用于治療例如哺乳動物，尤其是人類中的下列疾病或疾患：胃癌、肺癌、食道癌、胰腺癌、腎癌、結腸癌、甲狀腺癌、腦癌、乳腺癌、前列腺癌、以及其他實體瘤；淋巴瘤；白血病；調節血管發生；調節血栓形成和肺纖維化。本發明所涉及的化合物還可用于PI3K-Akt-mTOR信號通路的生物學或藥理學現象的研究、以及對于新的PI3K或PI3K/mTOR雙重抑制劑的比較評價。本文所涉及的化合物包括但不局限于上述合成路線所給出的結構類型，熟知本領域技術的人員可通過適當的起始原料，應用類似的方法獲得沒有具體列舉的化合物。實施例下面提供的實施例（用于制備本發明的化合物）和生物測試例（用于證明本發明化合物用途的檢測）是為了幫助實踐本發明，它們不應被認為是限制本發明的范圍。實施例1：化合物I-1：2-甲基-8-(喹啉-3-基)噁唑并[4,5-c]喹啉的制備，反應式如下：步驟1：將NaOH(18.6g,465mmol)的水(39mL)溶液冷卻，滴加硝基甲烷(9.3g,153mmol)，保持溫度在25-30℃。滴畢，加熱至40℃，然后冷卻，再滴加硝基甲烷(9.325g,152.76mmol)，保持溫度在40-45℃。滴畢，保持在40-45℃直到固體完全消失，呈現紅色澄清的溶液。然后將反應液加熱至50-55℃反應2-5分鐘，再將反應液降至30℃，倒入冰（21g）中，用濃鹽酸（41.7mL）酸化，所得反應液迅速加入2-氨基-5-溴苯甲酸(30g,138.87mmol)的濃鹽酸(13mL)和水(280mL)的混合溶液中，所得反應液室溫下攪拌18小時。過濾，濾除物經水洗，干燥，得5-溴-2-((2-硝基乙基烯)氨基)苯甲酸(39.9g,100%粗品收率)。LC-MS(ESI+)：287,289[M+1]+。步驟2：將5-溴-2-((2-硝基乙基烯)氨基)苯甲酸(19.93g,69.4mmol)加入醋酸酐(360mL)中，加入無水K2CO3(28.79g,208.276mmol)，加熱至90℃攪拌1小時，冷卻，過濾，濾出物經水洗，干燥，所得3-硝基-4-羥基-6-溴喹啉(5.936g,31.7%)粗品直接用于下一步反應。LC-MS(ESI+):269,271[M+1]+。步驟3：將3-硝基-4-羥基-6-溴喹啉(4.0g,14.9mmol)溶于1NNaOH(148mL,148mmol)中，分批加入偏二亞硫酸鈉(15.3g,87.7mmol)。加畢，反應液避光攪拌30分鐘。冷卻至0℃，用6N的鹽酸酸化至pH=7左右，將產生的固體過濾，用少量丙酮洗滌，干燥，所得產物3-氨基-4-羥基-6-溴喹啉鹽酸鹽(3.07g,86%)粗品直接用于下一步反應。LC-MS(ESI+):239,241[M+1]+。步驟4：將3-氨基-4-羥基-6-溴喹啉鹽酸鹽(400mg,1.45mmol)溶于醋酸酐(5mL)中，加入無水醋酸鈉(154mg,1.57mmol)，加熱至回流反應4小時。冷卻至室溫，加入濃硫酸（0.1mL），加熱至回流攪拌2小時。反應混合物冷卻至室溫，倒入水（30mL）中，攪拌直到均相，加入濃氫氧化鈉溶液，二氯甲烷萃取。二氯甲烷萃取液合并，用飽和食鹽水洗滌，干燥，濃縮后柱層析(二氯甲烷：甲醇=100:1)得8-溴-2-甲基噁唑并[4,5-c]喹啉(262mg,69%)。LC-MS(ESI+)：263,265[M+1]+。步驟5：8-溴-2-甲基噁唑并[4,5-c]喹啉(132mg,0.50mmol)溶于1,4-二氧六環(10mL)和水(2.0mL)中，加入喹啉-3-硼酸(173mg,1.0mmol)，Pd(dppf)Cl2(36mg,0.05mmol)和Cs2CO3(489mg,1.50mmol)。氮氣置換三次后加熱至100℃反應3小時，冷卻至室溫，乙酸乙酯萃取，萃取液合并，無水硫酸鈉干燥，濃縮，柱層析純化（乙酸乙酯：石油醚=4：1）得2-甲基-8-(喹啉-3-基)噁唑并[4,5-c]喹啉（125mg,80%）。LC-MS(ESI+):312[M+1]+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)9.01(s,1H),8.62(d,1H,J=3.6Hz),8.32-7.98(m,5H),7.90-7.57(m,3H),2.77(s,3H)。實施例2：化合物I-2：N-(2-氯-5-(2-甲基噁唑并[4,5-c]喹啉-8-基)吡啶-3-基)-4-氟苯基磺酰胺的制備，反應式如下：步驟1：將2-氯-3-氨基-5-溴吡啶(500mg,2.46mmol)溶于THF(10mL)中，加入LiHMDS(7.4mL,7.4mmol)，攪拌十分鐘，再加入4-氟苯磺酰氯(1.44g,7.4mmol)，室溫下攪拌過夜。加入二氯甲烷(20mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉洗滌，用二氯甲烷(4×30mL)萃取，合并有機相，干燥，濃縮，殘余物柱層析(石油醚：乙酸乙酯=20:1)得N-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-4-氟苯磺酰胺(770mg,87%)。LC-MS(ESI+):361,363[M+1]+。步驟2：將N-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-4-氟苯磺酰胺(770mg,2.1mmol)溶于1,4-二氧六環(25mL)中，加入聯硼酸頻那醇酯(704mg,2.8mmol)，Pd(dppf)Cl2(156mg,0.213mmol)和KOAc(628mg,6.396mmol)，氮氣置換三次后加熱至100℃攪拌3小時。冷卻至室溫，用乙酸乙酯(30mL)稀釋，用水和飽和食鹽水洗滌，干燥，濃縮，殘余物柱層析(石油醚：乙酸乙酯=10:1)得(6-氯-5-(4-氟苯磺酰胺基)吡啶-3-基)硼酸(861mg,99%)。LC-MS(ESI+):331[M+1]+。步驟3：將8-溴-2-甲基噁唑并[4,5-c]喹啉(75mg,0.285mmol)溶于1,4-二氧六環(9mL)和水(1.5mL)中，加入(6-氯-5-(4-氟苯磺酰胺基)吡啶-3-基)硼酸(141mg,0.428mmol)，Pd(dppf)Cl2(21mg,0.029mmol)和Cs2CO3(279mg,0.855mmol)。氮氣置換三次后加熱至100℃反應3小時，冷卻至室溫，用二氯甲烷(30mL)稀釋，加水萃取，先分離掉有機相，水相用1N鹽酸調pH至7-8，再用二氯甲烷(3×10mL)萃取，二氯甲烷合并，無水硫酸鈉干燥，濃縮，柱層析純化（二氯甲烷：甲醇=80：1）得N-(2-氯-5-(2-甲基噁唑并[4,5-c]喹啉-8-基)吡啶-3-基)-4-氟苯基磺酰胺（91mg,68%）。LC-MS(ESI+):469[M+1]+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)9.24(s,1H),8.23(d,1H,J=9.0Hz),8.03(d,2H,J=9.9Hz),7.90(d,1H,J=10.8Hz),7.81(t,2H,J=6.9Hz),7.73(s,1H),7.28(t,2H,J=8.7Hz),2.80(s,3H)。實施例3：化合物I-3：4-氟-N-(2-甲氧基-5-(2-甲基噁唑并[4,5-c]喹啉-8-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺的制備，反應式如下：步驟1：將2-甲氧基-3-氨基-5-溴吡啶(500mg,2.5mmol)溶于四氫呋喃(10mL)中，加入LiHMDS(7.4mL,7.4mmol)，攪拌十分鐘，再加入4-氟苯磺酰氯(1.44g,7.4mmol)，室溫下攪拌過夜。加入二氯甲烷(20mL)稀釋反應液，用飽和碳酸氫鈉洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，殘余物柱層析(石油醚：乙酸乙酯=20:1)得N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-氟苯磺酰胺(770mg,87%)。LC-MS(ESI+):361,363[M+1]+。步驟2：將N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-氟苯磺酰胺(770mg,2.1mmol)溶于1,4-二氧六環(25mL)中，加入聯硼酸頻那醇酯(704mg,2.8mmol)，Pd(dppf)Cl2(156mg,0.21mmol)和KOAc(628mg,6.4mmol)。氮氣置換三次后加熱至100℃攪拌3小時，冷卻至室溫，用乙酸乙酯(30mL)稀釋，用水和飽和食鹽水洗滌，干燥，濃縮，殘余物柱層析(石油醚：乙酸乙酯=10:1)得4-氟-N-(2-甲氧基-5-(頻哪醇硼酸基)吡啶-3-基)苯磺酰胺(861mg,99%)。LC-MS(ESI+):409[M+1]+。步驟3：將8-溴-2-甲基噁唑并[4,5-c]喹啉(75mg,0.285mmol)溶于1,4-二氧六環(9mL)和水(1.5mL)中，加入4-氟-N-(2-甲氧基-5-(頻哪醇硼酸基)吡啶-3-基)苯磺酰胺(177mg,0.428mmol)，Pd(dppf)Cl2(21mg,0.029mmol)和Cs2CO3(279mg,0.855mmol)。氮氣置換三次后加熱至100℃反應3小時，冷卻至室溫，用二氯甲烷(30mL)稀釋，加水萃取，先分離掉有機相，水相用1N鹽酸調pH至7-8，再用二氯甲烷(3×10mL)萃取，該二氯甲烷溶液干燥，濃縮，殘余物柱層析（二氯甲烷：甲醇=80：1）得4-氟-N-(2-甲氧基-5-(2-甲基噁唑并[4,5-c]喹啉-8-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺（45mg,34%）。LC-MS(ESI+):465[M+1]+；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)10.12(br,1H),9.26(s,1H),8.51(s,1H),8.27(t,2H,J=11.0Hz),8.04(d,2H,J=15.3Hz),7.83(t,2H,J=6.6Hz),7.42(t,2H,J=8.7Hz),3.68(s,3H),2.79(s,3H)。仿照實施例2、3的方法，以2,4-二氟苯磺酰氯代替其中的4-氟苯磺酰氯，可分別制備得到如下I-4化合物和I-5化合物：實施例6：化合物I-6：N-(2-氯-5-(2-甲基噁唑并[4,5-c]喹啉-8-基)吡啶-3-基)甲磺酰胺的制備，反應式如下：步驟1：將2-氯-3-氨基-5-溴吡啶(2.5g,12.05mmol)溶于吡啶(30mL)中，加入甲烷磺酰氯(4.66mL,60.25mmol)，室溫攪拌48小時。將反應液減壓濃縮，殘余物中加入甲醇(50mL)和1,4-二氧六環(50mL)，再加入無水碳酸鉀(16.65g,120.5mmol)，加熱至60℃攪拌5小時。冷卻至室溫，將反應液倒入水中(500mL)，用濃鹽酸調至pH5。用乙酸乙酯萃取，合并有機相，分別用水，飽和食鹽水洗滌，干燥，濃縮，殘余物柱層析(石油醚：乙酸乙酯=10:1)得N-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)甲磺酰胺(2.70g,79%)。LC-MS(ESI+):285[M+1]。步驟2：氮氣保護將8-溴-2-甲基噁唑并[4,5-c]喹啉（2.63g，10mmol）溶于1,4-二氧六環（100mL）中，加入聯硼酸頻那醇酯（5.08g，20mmol），Pd(dppf)Cl2（732mg，1mmol），KOAc（1.47g，15mmol），加熱至100℃攪拌5小時，濃縮，經硅膠柱層析得(2-甲基噁唑并[4,5-c]喹啉-8-基)硼酸（2.12g，93%）。步驟3：將(2-甲基噁唑并[4,5-c]喹啉-8-基)硼酸(114mg,0.50mmol)溶于1,4-二氧六環（10mL）和水（1.5mL）中，加入N-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)甲磺酰胺（157mg，0.55mmol），Pd(dppf)Cl2（37mg，0.05mmol）及Cs2CO3（245mg,0.75mmol），氮氣充分置換后加熱至100℃，攪拌1小時。冷卻至室溫，用1N的鹽酸調節pH5-6，濃縮，經硅膠柱層析，得N-(2-氯-5-(2-甲基噁唑并[4,5-c]喹啉-8-基)吡啶-3-基)甲磺酰胺（141mg，73%）。MS(ESI+):389[M+H];1HNMR(300MHz,DMSO-d6)10.03(br,1H),9.43(s,1H),9.05(s,1H),8.50-8.51(m,1H),7.93-8.21(m,3H),3.52(s,3H),2.85(s,3H)。實施例7：化合物I-7：N-(2-甲氧基-5-(2-甲基噁唑并[4,5-c]喹啉-8-基)吡啶-3-基)甲磺酰胺的制備，反應式如下：步驟1：將2-甲氧基-3-氨基-5-溴吡啶(1g,4.925mmol)溶于吡啶(15mL)中，加入MsCl(1.9mL,24.626mmol)，室溫下攪拌48小時。將反應液濃縮干，殘余物中加入甲醇(20mL)和1,4-二氧六環(20mL)，再加入無水碳酸鉀(16.81g,49.25mmol)，加熱至60℃反應5小時。將反應液倒入水中(100mL)，用濃鹽酸調節pH=5.用乙酸乙酯萃取，合并有機相，分別用水，飽和食鹽水洗滌，干燥，濃縮，殘余物柱層析(石油醚：乙酸乙酯=10:1)得N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)甲磺酰胺(994mg,72%)。LC-MS(ESI+):281,283[M+1]+。步驟2：將(2-甲基噁唑并[4,5-c]喹啉-8-基)硼酸(114mg,0.50mmol)溶于1,4-二氧六環（10mL）和水（1.5mL）中，加入N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)甲磺酰胺（154mg，0.55mmol），Pd(dppf)Cl2（37mg，0.05mmol）及Cs2CO3（245mg,0.75mmol），氮氣充分置換后加熱至100℃，攪拌1小時。冷卻至室溫，用1N的鹽酸調節pH5-6，濃縮，經硅膠柱層析，得N-(2-甲氧基-5-(2-甲基噁唑并[4,5-c]喹啉-8-基)吡啶-3-基)甲磺酰胺（117mg，61%）。MS(ESI+):385[M+H];1HNMR(300MHz,DMSO-d6)9.46(s,1H),9.01(s,1H),8.52(m,1H),7.91-8.07(m,3H),3.91(s,3H),3.52(s,3H),2.86(s,3H)。仿照實施例6和實施例7的方法，分別以環丙基磺酰氯（CAS:139631-62-2）和二甲胺基磺酰氯（CAS:13360-57-1）代替其中的甲基磺酰氯，可分別制備得到以下化合物I-8、化合物I-9、、化合物I-10和、化合物I-11：實施例12：化合物I-12：N-(5-(4-氨基-2-甲基噁唑并[4,5-c]喹啉-8-基)-2-氯吡啶-3-基)-4-氟苯基磺酰胺的制備，反應式如下：步驟1：將8-溴-2-甲基噁唑并[4,5-c]喹啉(980mg,3.725mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(15mL)和石油醚(30mL)的混合溶液中，分批加入mCPBA(1.021g,5.066mmol)。加畢，室溫下攪拌2小時。補加mCPBA(481mg,0.64mmol)，繼續攪拌1.5小時。過濾，濾除物經N,N-二甲基乙酰胺/石油醚=1/2（20mL）洗滌，干燥后溶解于二氯甲烷(40mL)、甲醇(20mL)和水(20mL)的混合溶液中，加入碳酸鉀(612mg,4.428mmol)，攪拌反應30分鐘，分離掉有機相，水相用二氯甲烷萃取三次，合并有機相，用飽和食鹽水洗，干燥，濃縮，殘余物柱層析（二氯甲烷：甲醇=80：1），得8-溴-2-甲基噁唑[4,5-c]喹啉-5-N氧化物(702mg,56%)。LC-MS(ESI+):279,281[M+1]+。步驟2：8-溴-2-甲基噁唑[4,5-c]喹啉-5-N氧化物(600mg,2.15mmol)溶于二氯甲烷(40mL)和甲醇(20mL)的混合溶劑中，冷卻至0℃，加入氨水(5mL)，再滴加對甲基苯磺酰氯(1.23g,6.45mmol)的二氯甲烷（10mL）溶液。滴畢升至室溫攪拌2小時。將反應液濃縮干，殘余物柱層析（二氯甲烷：甲醇=20：1）得8-溴-2-甲基噁唑并[4,5-c]喹啉-4-氨基（255mg,42%）。LC-MS(ESI+):278,280[M+1]+。步驟3：將8-溴-2-甲基噁唑并[4,5-c]喹啉-4-氨基（100mg,0.36mmol）溶于1,4-二氧六環(9mL)和水(1.5mL)中，加入(6-氯-5-(4-氟苯磺酰胺基)吡啶-3-基)硼酸(178mg,0.539mmol)，Pd(dppf)Cl2(26mg,0.036mmol)和Cs2CO3(176mg,0.539mmol)。氮氣置換三次后加熱至100℃反應3小時，冷卻至室溫，用二氯甲烷(30mL)稀釋，加水萃取，先分離掉有機相，水相用1N鹽酸調pH至7-8，再用二氯甲烷(3×10mL)萃取，該二氯甲烷溶液干燥，濃縮，殘余物經柱層析分離(二氯甲烷：甲醇=40:1)得N-(5-(4-氨基-2-甲基噁唑并[4,5-c]喹啉-8-基)-2-氯吡啶-3-基)-4-氟苯基磺酰胺(54mg,31%)。LC-MS(ESI+):484[M+1]+；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.66(s,1H),8.06(s,1H),7.98(s,1H),7.79-7.83(m,3H),7.68-7.72(m,1H),7.45(t,2H,J=6.0Hz),7.26(br,2H),2.73(s,3H)。實施例13：化合物I-13：N-(5-(4-氨基-2-甲基噁唑并[4,5-c]喹啉-8-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-氟苯磺酰胺的制備，反應式如下：步驟：將8-溴-2-甲基噁唑并[4,5-c]喹啉-4-氨基(100mg,0.36mmol)溶于1,4-二氧六環(9mL)和水(1.5mL)中，加入4-氟-N-(2-甲氧基-5-(頻哪醇硼酸酯基)吡啶-3-基)苯磺酰胺(220mg,0.539mmol)，Pd(dppf)Cl2(26mg,0.036mmol)和Cs2CO3(176mg,0.539mmol)。氮氣置換三次后加熱至100℃反應3小時，冷卻至室溫，用二氯甲烷(30mL)稀釋，加水萃取，先分離掉有機相，水相用1N鹽酸調pH至7-8，再用二氯甲烷(3×10mL)萃取，該二氯甲烷溶液干燥，濃縮，殘余物經柱層析分離(二氯甲烷：甲醇=40:1)得N-(5-(4-氨基-2-甲基噁唑并[4,5-c]喹啉-8-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-氟苯磺酰胺（92mg,53%）。LC-MS(ESI+):480[M+1]+；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.06(br,1H),8.37(s,1H),7.65-7.95(m,6H),7.42(t,2H,J=8.9Hz),7.05(br,2H),3.66(s,3H),2.72(s,3H)。實施例14：化合物I-14：3-甲基-8-(喹啉-3-基)噁唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮的制備，反應式如下：步驟1：氮氣保護，將3-氨基-4-羥基-6-溴喹啉（3.0g，12.5mmol）溶于THF（100mL）中，加熱至回流。在回流狀態下，分批加入羰基二咪唑（2.64g，16.29mmol），加畢繼續回流攪拌3小時。冷卻至室溫，過濾，固體用二氯甲烷（50mL）洗，干燥，得8-溴-噁唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮粗品。步驟2：將8-溴-噁唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮（2.3g，4.35mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（60mL）中，冰水浴降溫，加入NaH（60%，699mg，8.69mmol），攪拌20分鐘。滴加碘甲烷（1.23g，4.35mmol），加畢升至室溫攪拌1小時。冰水冷卻，以1N的鹽酸淬滅，并調節體系至pH5-6，加水（300mL），用乙酸乙酯萃取（3×100mL），乙酸乙酯相合并，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮。殘余物經硅膠柱層析純化得8-溴-3-甲基噁唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮（600mg，兩步收率17%）。步驟3：8-溴-3-甲基噁唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮(140mg,0.50mmol)溶于1,4-二氧六環(10mL)和水(2.0mL)中，加入喹啉-3-硼酸(173mg,1.0mmol)，Pd(dppf)Cl2(36mg,0.05mmol)和Cs2CO3(489mg,1.50mmol)。氮氣置換三次后加熱至100℃反應3小時，冷卻至室溫，乙酸乙酯萃取，萃取液合并，無水硫酸鈉干燥，濃縮，柱層析純化（乙酸乙酯：石油醚=3：1）得3-甲基-8-(喹啉-3-基)噁唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮（116mg,71%）。MS(ESI+):328[M+1]+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)9.07(s,1H),8.65(d,1H,J=3.6Hz),8.33-8.01(m,5H),7.90-7.61(m,3H),3.50(s,3H)。仿照實施例14的方法，將8-溴-3-甲基噁唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮分別與4-氟-N-(2-甲氧基-5-(頻哪醇硼酸基)吡啶-3-基)苯磺酰胺，(6-氯-5-(4-氟苯磺酰胺基)吡啶-3-基)硼酸，2，4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(頻哪醇硼酸基)吡啶-3-基)苯磺酰胺，(6-氯-5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)吡啶-3-基)硼酸進行Suzuki偶聯反應，可分別制備下表中的化合物I-15、化合物I-16、化合物I-17和化合物I-18：實施例19：化合物I-19：N-(2-甲氧基-5-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氫噁唑并[4,5-c]喹啉-8-基)吡啶-3-基)甲基磺酰胺的制備，反應式如下：步驟1：氮氣保護將8-溴-3-甲基噁唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮（1.08g，3.87mmol）溶于1,4-二氧六環（100mL）中，加入聯硼酸頻那醇酯（1.97g，7.74mmol），Pd（dppf）Cl2（281mg，0.389mmol），KOAc（725mg，5.80mmol），加熱至100℃攪拌5小時，濃縮，經硅膠柱層析得3-甲基-8-頻哪醇硼酸酯基-噁唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮（1.2g，95%）。步驟2：氮氣保護，將3-甲基-8-頻哪醇硼酸酯基-噁唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮(100mg,0.306mmol)溶于1,4-二氧六環（9mL）和水（1.5mL）中，加入N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)甲磺酰胺（95mg，0.337mmol），Pd(dppf)Cl2（23mg，0.031mmol）及Cs2CO3(150mg,0.460mmol)，加熱至100℃，攪拌1小時。冷卻至室溫，用1N的鹽酸調節pH5-6，濃縮，經硅膠柱層析，得N-(2-甲氧基-5-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氫噁唑并[4,5-c]喹啉-8-基)吡啶-3-基)甲基磺酰胺（86mg，70%）。MS(ESI+):401[M+H];1HNMR(300MHz,DMSO-d6)9.42(s,1H),9.00(s,1H),8.50-8.51(m,1H),7.98-8.22(m,3H),3.98(s,3H),3.51(s,3H),3.11(s,3H)。仿照實施例19的方法，將3-甲基-8-頻哪醇硼酸酯基-噁唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮分別與相應的溴代吡啶基磺酰胺進行Suzuki偶聯，可分別制備得到下表中的化合物I-20、化合物I-21、化合物I-22、化合物I-23、化合物I-24：實施例25：化合物I-25：4-氨基-3-甲基-8-(喹啉-3-基)噁唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮的制備，反應式如下：步驟1：將8-溴-3-甲基噁唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮（2.80g,10mmol）溶于N,N-二甲基乙酰胺(28mL)和石油醚(56mL)的混合溶液中，分批加入mCPBA(4.03g,20mmol)。加畢，室溫下攪拌2小時。過濾，濾除物經N,N-二甲基乙酰胺/石油醚=1/2（50mL）洗滌，干燥后溶解于二氯甲烷(80mL)、甲醇(40mL)和水(40mL)的混合溶液中，加入碳酸鉀(2.07g,15mmol)，室溫攪拌30分鐘。靜置，分出有機相，水相用二氯甲烷萃取，合并有機相，用飽和食鹽水洗，干燥，濃縮，殘余物柱層析（二氯甲烷：甲醇=80：1），得8-溴-3-甲基-2-氧-2,3-二氫噁唑并[4,5-c]喹啉-5-氮氧化物(1.21g,41%)。步驟2：8-溴-3-甲基-2-氧-2,3-二氫噁唑并[4,5-c]喹啉-5-氮氧化物(1.21g,4.1mmol)溶于二氯甲烷(60mL)和甲醇(30mL)的混合溶劑中，冷卻至0℃，加入氨水(10mL)，再滴加對甲基苯磺酰氯(2.35g,12.3mmol)的二氯甲烷（20mL）溶液。滴畢升至室溫攪拌2小時。將反應液濃縮干，殘余物柱層析（二氯甲烷：甲醇=20：1）得4-氨基-8-溴-3-甲基噁唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮（470mg,39%）。LC-MS(ESI+):294,296[M+1]+。步驟3：4-氨基-8-溴-3-甲基噁唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮（147mg,0.50mmol）溶于1,4-二氧六環(10mL)和水(2.0mL)中，加入喹啉-3-硼酸(173mg,1.0mmol)，Pd(dppf)Cl2(36mg,0.05mmol)和Cs2CO3(489mg,1.50mmol)。氮氣置換三次后加熱至100℃反應3小時，冷卻至室溫，乙酸乙酯萃取，萃取液合并，無水硫酸鈉干燥，濃縮，柱層析純化（二氯甲烷：甲醇=50：1）得4-氨基-3-甲基-8-(喹啉-3-基)噁唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮（80mg,47%）。MS(ESI+):343[M+1]+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)8.67(d,1H,J=3.6Hz),8.34-8.03(m,5H),7.90-7.61(m,3H),6.49(br,2H),3.51(s,3H)。仿照實施例25的方法，將4-氨基-8-溴-3-甲基噁唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮分別與(6-氯-5-(4-氟苯磺酰胺基)吡啶-3-基)硼酸、4-氟-N-(2-甲氧基-5-(頻哪醇硼酸基)吡啶-3-基)苯磺酰胺進行Suzuki偶聯反應，可分別制備得到化合物I-26、化合物I-27：本領域人員可以根據本領域已知的常識將上述的中間體進行不同組合制備本發明化合物，或通過制備上述中間體顯而易見的類似物并進行本方面所述通式（IA）、（IB）化合物的制備。生物學實施例1：本發明化合物對PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ、PI3Kγ和mTOR的半數抑制濃度（IC50）測定1.原料p110α/p85a，購自Invitrogen，catNo.PV4788；p110δ/p85a，購自Millipore，catNo.14-604-K；p110β，購自Millipore，catNo.14-603-K；p110γ，購自Invitrogen，catNo.PR8641C；mTOR，購自Millipore，catNo.14-770；Kinase-GloPlusLμMinesce-KinaseAssay，購自Promege，catNo.V3771；ADP-GloKinaseAssay，購自Promege，catNo.v9102/3；2.實驗方法2.1化合物稀釋1）化合物檢測終濃度為1μM，首先配置成100倍濃度，即100μM。在96孔板的第一行孔中分別加入10μL的10mM化合物，加入90μL的100%DMSO，配成100μL的1mM化合物。在96孔板的第二行孔中分別加入10μL的1mM化合物，加入90μL的100%DMSO，配成100μL的100μM化合物。2）在另一96孔板的第二列孔中加入100μL上述100μM化合物，其他孔加入60μL的100%DMSO。從第2孔中取30μL化合物加入第3孔中，依次往下做3倍稀釋，共稀釋8個濃度。3）第一孔和第十二孔中分別加入100μL100%DMSO。2.2化合物中間稀釋1)轉移4μL化合物到一個新的96孔板中2）加入96μL的1x的激酶緩沖液3）在振板機上振蕩混勻10分鐘。2.3轉移化合物到反應板從上述96孔板中取出2.5μL到一塊384孔反應板中，例如，96孔板的A1孔轉移到384孔板的A1和A2孔中，96孔板的A2孔轉移到384孔板的A3和A4孔中，以此類推。3.配制1x激酶緩沖液1）1xmTOR激酶緩沖液50mMHEPES,pH7.510mMMgCl21mMEGTA3mMMnCl0.01%Tween-202mMDTT2）1xPI3Kα,PI3Kδ激酶緩沖液50mMHEPES,pH7.53mMMgCl21mMEGTA100mMNaCl0.03%CHAPS2mMDTT3）1xPI3Kβ,PI3Kγ激酶緩沖液50mMHEPES,pH7.53mMMgCl21mMEGTA100mMNaCl0.03%CHAPS2mMDTT4.配制4x激酶溶液1）使用1倍激酶緩沖液配置4倍mTOR溶液、PI3Kα溶液、PI3Kβ溶液、PI3Kγ溶液和PI3Kδ溶液。激酶溶液終濃度分別為mTOR2.5nM；PI3Kα1.65nM；PI3Kβ4.8nM；PI3Kγ7.6nM；PI3Kδ5.7nM。2）轉移2.5mL4倍酶溶液到384孔板反應孔中，陰性對照孔加入1倍激酶緩沖液。3）振蕩，混勻，室溫下靜置5.配制2x底物溶液1）使用1倍激酶緩沖液配置2倍底物溶液。mTOR、PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ和PI3Kδ五個酶反應體系的底物溶液終濃度分別為mTOR：ULight-4E-BP150nM；ATP10.8μM。PI3Kα：PIP250μM；ATP25μM。PI3Kβ：PIP250μM；ATP25μM。PI3Kγ：PIP250μM；ATP25μM。PI3Kδ：PIP250μM；ATP25μM。2）轉移5μL2倍底物溶液到384孔板反應孔中起始反應3）振蕩，混勻。6.激酶反應將384孔板蓋上蓋子，于室溫下孵育，mTOR、PI3Kα、PI3Kβ和PI3Kγ1小時，PI3Kδ2小時。7.反應結果的檢測7.1mTOR結果檢測1）將檢測試劑平衡到室溫。2）轉移10μL檢測試劑到384孔板反應孔中終止反應。3）在振板機上輕輕振蕩15分鐘。室溫下平衡1小時。7.2PI3Kα和PI3Kδ結果檢測1）將Kinase-Glo檢測試劑平衡到室溫。2）轉移10μLKinase-Glo檢測試劑到384孔板反應孔中終止反應。3）在振板機上輕輕振蕩15分鐘。7.3PI3Kβ和PI3Kγ結果檢測1）將ADP-Glo試劑平衡到室溫。2）轉移5μL反應液到一塊新的384孔板反應孔中。3）轉移5μLADP-Glo試劑到384孔板反應孔中終止反應。4）在振板機上輕輕振蕩40分鐘。5）轉移10μL激酶檢測試劑到每個反應孔中，振蕩1分鐘，室溫靜置1小時。8.數據讀取在Envision讀取樣品發光數值。9.曲線擬合1）從Envision程序上復制發光讀數的數據2）將發光讀數的值通過公式轉換為抑制百分率。mTOR轉換公式：Percentinhibition=(Lancesignal-min)/(max-min)*100PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ和PI3Kδ轉換公式：Percentinhibition=(max-conversion)/(max-min)*100“max”為不加酶進行反應的對照樣熒光讀數；“min”為加入DMSO作為對照的樣品熒光讀數。3）將數據導入MSExcel并使用Graphpad5.0進行曲線擬合。本發明部分化合物對PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ、PI3Kδ和mTOR五個酶的IC50測試結果如下表所示：生物學實施例2：采用CellTiter-Glo螢光素酶試劑盒測定本發明化合物對腫瘤細胞增殖半數抑制濃度（IC50）1.原料U-87MG細胞株，購自ATCC,Cat.No.HTB-14,LotNo.5018014；A549細胞株，購自ATCC,Cat.No.CCL-185,LotNo.7502546；PC-3細胞株，購自ATCC,Cat.No.CRL-1435,LotNo.7348670；BT474細胞株，購自ATCC,Cat.No.HTB-20,LotNo.5188737；F-12K培養液，購自Invitrogen,Cat.No.21127-022；EMEM培養液，購自Invitrogen,Cat.No.11095；96孔板，購自Corning,Cat.No.CLS3903；CellTiterGloassaykit，購自Promega,Cat.No.G7571,Lot.No.256984；胎牛血清，購自Invitrogen,Cat.No.10099-141,Lot.No.8153379。2.實驗方法2.1細胞鋪板配制完全培養基：，充分混勻。選擇生長狀態良好的細胞株。將細胞培養瓶從培養箱中取出，核對瓶上標記的細胞名稱，培養基類型及細胞代數。棄去培養基，用胰酶消化，消化完后，用含血清的培養基中和，吹打細胞，使細胞脫落。用移液管將細胞懸液移入離心管中，800-1000的轉速離心3—5分鐘。吸棄離心管中的細胞上清液。向離心管中加適當體積的培養基，輕柔吹打使細胞重懸均勻。使用Vi-CellXR細胞計數儀計數。將細胞懸液調至合適濃度。將細胞懸液加入底透壁白的96孔板中，100uL／孔。標記細胞名稱，種板密度，日期等詳細信息，將培養板放置于CO2培養箱中過夜。2.2細胞實驗條件：細胞株每孔數目孵育時間介質U-87MG300072hEMEM+10％FBS+1％PS+1xNEAAA549200072hF12K+10％FBS+1％PSPC-3300072hF12K+10％FBS+1％PSBT474400096hHybri-cate+10％FBS+1％PS2.3化合物的準備和添加：化合物粉末先用DMSO配制成10mM濃度儲存液，再用DMSO將化合物3倍梯度稀釋稀釋成9個濃度點(該9個點均為中間濃度)。從上述的中間濃度取0.5uL的化合物溶液，添加到500uL培養液中，吹打混勻，DMSO終濃度為0.1％，配成最終濃度的含化合物培養基。細胞換液時添加含有不同化合物的培養基。在37℃培養箱中孵育規定時間。2.4檢測及分析在倒置顯微鏡下觀察細胞形態。將細胞培養板放置室溫中平衡30分鐘。將細胞活性檢測試劑100μL/孔加入培養板中。在振板機上混勻2分鐘,誘導細胞裂解。將96孔板在室溫中放置10分鐘,使其發光信號穩定。粘貼白色的底膜于培養板底部,使用Flexstation3測板.(相關設置為:發光,整合時間500ms)。記錄分析所得的實驗結果。根據軟件分析結果，本發明部分化合物的細胞增殖抑制活性結果如下表：