專利名稱：一種三氟甲基代哌啶類化合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含有三氟甲基基團(tuán)的雜環(huán)化合物的制備方法，尤其涉及一種三氟甲基代哌啶類化合物的制備方法。
背景技術(shù)：
三氟甲基代哌啶化合物是有機(jī)合成的重要中間體，三氟甲基代哌啶化合物主要用于醫(yī)藥中間體，有機(jī)溶劑的合成中，也可應(yīng)用于染料、農(nóng)藥及香料的生產(chǎn)中。由三氟甲基代哌啶化合物出發(fā)可合成多種新型精細(xì)化工中間體，其中許多都屬于高附加值的醫(yī)藥、農(nóng)藥和橡膠助劑中間體。三氟甲基代哌啶化合物在農(nóng)藥行業(yè)主要用于合成稻田除草劑，在醫(yī)藥行業(yè)用于合成消化系統(tǒng)藥物、心血管疾病用藥、神經(jīng)用藥和緩釋制劑等。根據(jù)文獻(xiàn)資料在哌啶中引入三氟甲基的方法主要有下幾種方法I.以三氯甲基哌啶為原料，金屬氟化物或無水氟化氫為氟化劑，氣相或液相氟化得到三氟甲基代哌啶。該方法反應(yīng)溫度和壓力較高，對操作及設(shè)備有較高的要求。2.以哌啶或氯代哌啶為原料，堿金屬催化下，與三氟碘甲烷反應(yīng)引入三氟甲基，生成三氟甲代哌啶。該方法使用三氟碘甲烷，價格昂貴，成本較高。3.以氯代哌啶為原料，在DMF等溶劑中，與氟磺酰二氟乙酸甲酯等三氟甲基化試劑反應(yīng)得到三氟甲基代哌啶。該方法原料價格昂貴，成本高。以含三氟甲基的丁烯酮為砌塊與鹵代烷基腈反應(yīng)，再經(jīng)成環(huán)得到三氟甲基代哌啶。該方法工藝流程長，收率較低，不適于工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種工藝流程短，反應(yīng)壓力低，產(chǎn)品易分離，產(chǎn)率高，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定的三氟甲基代哌啶類化合物的制備方法。本發(fā)明解決上述技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案為一種三氟甲基代哌啶類化合物的制備方法，將哌啶甲酸或一氯代哌啶甲酸、SF4、混合溶劑，按質(zhì)量比I : 1.5 3 I 8混合攪拌下升溫至50 150°C反應(yīng) 3 4小時后，降溫至室溫，將反應(yīng)液通入冰水中，用氫氧化鈉中和至PH值為10，再用萃取劑萃取，萃取液經(jīng)蒸餾分離得到產(chǎn)品。本發(fā)明的原料哌啶甲酸選自2-哌啶甲酸、3-哌啶甲酸、4-哌啶甲酸中的一種。本發(fā)明的原料一氯代吡啶甲酸選自2-氯-4哌啶甲酸、3-氯-2哌啶甲酸、2-氯-4 哌啶甲酸中的一種。本發(fā)明采用無水氫氟酸和氯代甲烷的混合溶劑，其中無水氫氟酸與氯代甲烷的質(zhì)量比為I : I I : 10;氯代甲烷為二氯甲烷或三氯甲烷。本發(fā)明采用的萃取劑為二氯甲烷或三氯甲烷。進(jìn)一步的，本發(fā)明中哌啶甲酸或一氯代哌啶甲酸、SF4、混合溶劑的質(zhì)量比優(yōu)選為 I 2. I 2. 7 2 5。本發(fā)明的反應(yīng)溫度優(yōu)選為75 105°C。
由于四氟化硫可以有選擇的氟化有機(jī)化合中的某些官能團(tuán)，是其它氟化劑不可代替的。根據(jù)SF4氟化特性，羧基能被SF4氟化成三氟甲基。反應(yīng)式如下r-cooh+sf4 — r-cof+sof2+hfr-cof+sf4 — r-cf3+sof2其中R為哌啶、吡啶、一氯代哌啶或吡啶。隨著R的碳鏈的增長，氟化溫度及時間要求越高。反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)堿中和、萃取、精餾得到三氟甲基代哌啶或吡啶。由于SF4及產(chǎn)物SOF2都是沸點較低的腐蝕性氣體，在無溶劑條件下70°C時其蒸氣壓可達(dá)3Mpa以上，整個反應(yīng)是在高壓下進(jìn)行的，這對反應(yīng)設(shè)備的要求較高。因此有必要選擇一種或多種溶劑來降低反應(yīng)壓力，提高反應(yīng)安全系數(shù)。通過對各種溶劑的考察，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)無水氟化氫與氯代甲烷的混合物能有效降低反應(yīng)壓力，縮短反應(yīng)時間，且三氟甲基代哌啶的收率隨著溶劑用量的增加而提高，但若溶劑的量過高則收率上升不明顯。在無水氟化氫與氯代甲烷混合物中，首先HF與哌啶甲酸進(jìn)行絡(luò)合反應(yīng)，對哌啶甲酸起到保護(hù)作用， 使氨基不被SF4破壞，提高收率。因此本發(fā)明中哌啶甲酸或一氯代哌啶甲酸與混合溶劑的質(zhì)量比為I : I I : 8，優(yōu)選為I : 2 I : 5。增加SF4的投料量，能有效提高反應(yīng)產(chǎn)物的收率。當(dāng)二者質(zhì)量比大于I : 3. O時， 產(chǎn)物收率不再增加，造成SF4的浪費(fèi)。因此本發(fā)明中哌啶甲酸或一氯代哌啶甲酸與SF4的摩爾比為I : 1.5 I : 3.0，優(yōu)選為I : 2. I I : 2.7。反應(yīng)溫度是影響反應(yīng)速度及產(chǎn)物收率的重要因素。因使用了溶劑，反應(yīng)壓力得以降低，可以提高反應(yīng)溫度，縮短反應(yīng)時間。但提高反應(yīng)溫度的同時也增加了副產(chǎn)物的產(chǎn)生量，反應(yīng)溫度不宜超過150°C。因此本發(fā)明控制反應(yīng)溫度在50 150°C之間，優(yōu)選75 105。。。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)點在于工藝流程短，反應(yīng)壓力較低，產(chǎn)品易分離，產(chǎn)率較高，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。
具體實施例方式以下通過實施例對本發(fā)明進(jìn)行更具體的說明，但本發(fā)明并不限于所述的實施例。實施例I :在IL不銹鋼(316L材質(zhì))高壓反應(yīng)釜中投入IOOg 4_哌啶甲酸，150g三氯甲烷和50g無水氫氟酸混合溶劑，攪拌15分鐘，再加入270g四氟化硫，在攪拌下升溫至85°C后反應(yīng)3h，降溫至室溫，副產(chǎn)亞硫酰氟及未反應(yīng)的四氟化硫用堿液吸收，反應(yīng)液通入冰水中， 用氫氧化鈉中和至PH值為10，再用三氯甲烷萃取，萃取液經(jīng)蒸餾分離得到產(chǎn)品4-(三氟甲基)哌啶100g，含量95%，以4-哌啶甲酸計算產(chǎn)率為80. 1%。實施例2 在IL不銹鋼(316L材質(zhì))高壓反應(yīng)釜中投入150g 4_哌啶甲酸，200g 二氯甲烷和IOOg無水氫氟酸混合溶劑，攪拌15分鐘，再加入380g四氟化硫，在攪拌下升溫至85°C后反應(yīng)3h，降溫至室溫，副產(chǎn)亞硫酰氟及未反應(yīng)的四氟化硫用堿液吸收，反應(yīng)液通入冰水中， 用氫氧化鈉中和至PH值為10，再用二氯甲烷萃取，萃取液經(jīng)蒸餾分離得到產(chǎn)品4-(三氟甲基)哌啶121g，含量97.8%，以4-哌啶甲酸計算產(chǎn)率為66.5%。實施例3
在IL不銹鋼(316L材質(zhì))高壓反應(yīng)釜中投入IOOg 2_哌啶甲酸，50g三氯甲烷和50g無水氫氟酸混合溶劑，攪拌15分鐘，再加入270g四氟化硫，在攪拌下升溫至75°C后反應(yīng)4h，降溫至室溫，副產(chǎn)亞硫酰氟及未反應(yīng)的四氟化硫用堿液吸收，反應(yīng)液通入冰水中， 用氫氧化鈉中和至PH值為10，再用三氯甲烷萃取，萃取液經(jīng)蒸餾分離得到產(chǎn)品2-(三氟甲基)哌啶76g，含量95. 8%，以2-哌啶甲酸計算產(chǎn)率為40. 9%。實施例4 在IL不銹鋼(316L材質(zhì))高壓反應(yīng)釜中投入IOOg 3_哌啶甲酸，700g三氯甲烷和 IOOg無水氫氟酸混合溶劑，攪拌15分鐘，再加入270g四氟化硫，在攪拌下升溫至105°C后反應(yīng)3h，降溫至室溫，副產(chǎn)亞硫酰氟及未反應(yīng)的四氟化硫用堿液吸收，反應(yīng)液通入冰水中， 用氫氧化鈉中和至PH值為10，再用三氯甲烷萃取，萃取液經(jīng)蒸餾分離得到產(chǎn)品3-(三氟甲基)哌啶96g，含量96. 2%，以3-哌啶甲酸計算產(chǎn)率為77. 9%。實施例5 在IL不銹鋼(316L材質(zhì))高壓反應(yīng)釜中投入IOOg 3_哌啶甲酸，300g三氯甲烷和IOOg無水氫氟酸混合溶劑，攪拌15分鐘，再加入270g四氟化硫，在攪拌下升溫至95°C后反應(yīng)4h。降溫至室溫，副產(chǎn)亞硫酰氟及未反應(yīng)的四氟化硫用堿液吸收，反應(yīng)液通入冰水中， 用氫氧化鈉中和至PH值為10，再用三氯甲烷萃取，萃取液經(jīng)蒸餾分離得到產(chǎn)品3-(三氟甲基)哌啶98g，含量97. 2%，以3-哌啶甲酸計算產(chǎn)率為80. 6%。實施例6 在IL不銹鋼(316L材質(zhì))高壓反應(yīng)釜中投入IOOg 2_哌啶甲酸，IOOg三氯甲烷和50g無水氫氟酸混合溶劑，攪拌15分鐘，再加入270g四氟化硫，在攪拌下升溫至65°C后反應(yīng)3h，降溫至室溫，副產(chǎn)亞硫酰氟及未反應(yīng)的四氟化硫用堿液吸收，反應(yīng)液通入冰水中， 用氫氧化鈉中和至PH值為10，再用三氯甲烷萃取，萃取液經(jīng)蒸餾分離得到產(chǎn)品2-(三氟甲基)哌啶66g，含量98. 9%，以2-哌啶甲酸計算產(chǎn)率為54. 5%。實施例7 在IL不銹鋼(316L材質(zhì))高壓反應(yīng)釜中投入IOOg 2_氯_4哌啶甲酸，300g三氯甲烷和IOOg無水氫氟酸混合溶劑，攪拌15分鐘，再加入210g四氟化硫，在攪拌下升溫至85°C后反應(yīng)3h，降溫至室溫，副產(chǎn)亞硫酰氟及未反應(yīng)的四氟化硫用堿液吸收，反應(yīng)液通入冰水中，用氫氧化鈉中和至PH值為10，再用二氯甲烷萃取，萃取液經(jīng)蒸餾分離得到產(chǎn)品
2-氯-4-(三氟甲基)哌啶65g，含量95.7 %，以2-氯-4哌啶甲酸計算產(chǎn)率為53.9%。實施例8 在IL不銹鋼(316L材質(zhì))高壓反應(yīng)釜中投入IOOg 3_氯_2哌啶甲酸，IOOg三氯甲烷和IOOg無水氫氟酸混合溶劑，攪拌15分鐘，再加入210g四氟化硫，在攪拌下升溫至95°C后反應(yīng)3h，降溫至室溫，副產(chǎn)亞硫酰氟及未反應(yīng)的四氟化硫用堿液吸收，反應(yīng)液通入冰水中，用氫氧化鈉中和至PH值為10，再用三氯甲烷萃取，萃取液經(jīng)蒸餾分離得到產(chǎn)品
3-氯-2-(三氟甲基)哌啶72g，含量96.3%，以3-氯-2哌啶甲酸計算產(chǎn)率為60. 5%。實施例9 在IL不銹鋼(316L材質(zhì))高壓反應(yīng)釜中投入IOOg 4_哌啶甲酸，IOOg三氯甲烷和90g無水氫氟酸混合溶劑，攪拌15分鐘，再加入270g四氟化硫，在攪拌下升溫至150°C后反應(yīng)3h，降溫至室溫，副產(chǎn)亞硫酰氟及未反應(yīng)的四氟化硫用堿液吸收，反應(yīng)液通入冰水中，用氫氧化鈉中和至PH值為10，再用三氯甲烷萃取，萃取液經(jīng)蒸餾分離得到產(chǎn)品4-(三氟甲基)哌啶93. 2g，含量95. 2%，以4-哌啶甲酸計算產(chǎn)率為74.6%。實施例10 在IL不銹鋼(316L材質(zhì))高壓反應(yīng)釜中投入IOOg 4_哌啶甲酸，IOOg 二氯甲烷和90g無水氫氟酸混合溶劑，攪拌15分鐘，再加入170g四氟化硫，在攪拌下升溫至85°C后反應(yīng)3h，降溫至室溫，副產(chǎn)亞硫酰氟及未反應(yīng)的四氟化硫用堿液吸收，反應(yīng)液通入冰水中， 用氫氧化鈉中和至PH值為10，再用三氯甲烷萃取，萃取液經(jīng)蒸餾分離得到產(chǎn)品4-(三氟甲基)哌啶72g，含量96. 7%，以4-哌啶甲酸計算產(chǎn)率為58. 7%。實施例11 在IL不銹鋼(316L材質(zhì))高壓反應(yīng)釜中投入IOOg 4_哌啶甲酸，IOOg三氯甲烷和IOOg無水氫氟酸混合溶劑，攪拌15分鐘，再加入250g四氟化硫，在攪拌下升溫至95°C后反應(yīng)3h，降溫至室溫，副產(chǎn)亞硫酰氟及未反應(yīng)的四氟化硫用堿液吸收，反應(yīng)液通入冰水中， 用氫氧化鈉中和至PH值為10，再用三氯甲烷萃取，萃取液經(jīng)蒸餾分離得到產(chǎn)品4-(三氟甲基)哌啶91g，含量97. 1%，以4-哌啶甲酸計算產(chǎn)率為75%。實施例12 在IL不銹鋼(316L材質(zhì))高壓反應(yīng)釜中投入IOOg 2_氯_4哌啶甲酸，IOOg 二氯甲烷和IOOg無水氫氟酸混合溶劑，攪拌15分鐘，再加入210g四氟化硫，在攪拌下升溫至95°C后反應(yīng)3h，降溫至室溫，副產(chǎn)亞硫酰氟及未反應(yīng)的四氟化硫用堿液吸收，反應(yīng)液通入冰水中，用氫氧化鈉中和至PH值為10，再用三氯甲烷萃取，萃取液經(jīng)蒸餾分離得到產(chǎn)品 2-氯-4-(三氟甲基)哌啶60g，含量96. 5 %，以2-氯-4哌啶甲酸計算產(chǎn)率為50. 2 %。
權(quán)利要求
1.一種三氟甲基代哌啶類化合物的制備方法，其特征在于將哌啶甲酸或一氯代哌啶甲酸、SF4、混合溶劑，按質(zhì)量比I : I. 5 3 I 8混合攪拌下升溫至50 150°C反應(yīng)3 4小時后，降溫至室溫，將反應(yīng)液通入冰水中，用氫氧化鈉中和至PH值為10，再用萃取劑萃取，萃取液經(jīng)蒸餾分離得到產(chǎn)品。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的三氟甲基代哌啶類化合物的制備方法，其特征在于所述的哌啶甲酸選自2-哌啶甲酸、3-哌啶甲酸、4-哌啶甲酸中的一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的三氟甲基代哌啶類化合物的制備方法，其特征在于所述的一氯代哌啶甲酸選自2-氯-4哌啶甲酸、3-氯-2哌啶甲酸、2-氯-4哌啶甲酸中的一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的三氟甲基代哌啶類化合物的制備方法，其特征在于所述的混合溶劑為無水氫氟酸和氯代甲烷，其中無水氫氟酸與氯代甲烷的質(zhì)量比為I : I I : 10。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的三氟甲基代哌啶類化合物的制備方法，其特征在于所述的氯代甲烷為二氯甲烷或三氯甲烷。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的三氟甲基代哌啶類化合物的制備方法，其特征在于所述的萃取劑為二氯甲烷或三氯甲烷。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的三氟甲基代哌啶類化合物的制備方法，其特征在于所述的哌啶甲酸或一氯代哌啶甲酸、SF4、混合溶劑的質(zhì)量比為I : 2. I 2. 7 2 5。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的三氟甲基代哌啶類化合物的制備方法，其特征在于所述的反應(yīng)溫度為75 105°C。 全文摘要
本發(fā)明公開了一種三氟甲基代哌啶類化合物的制備方法，將哌啶甲酸或一氯代哌啶甲酸、SF4、混合溶劑，按質(zhì)量比1∶1.5～3∶1～8混合攪拌下升溫至50～150℃反應(yīng)3～4小時后，降溫至室溫，將反應(yīng)液通入冰水中，用氫氧化鈉中和至PH值為10，再用萃取劑萃取，萃取液經(jīng)蒸餾分離得到產(chǎn)品。本發(fā)明工藝流程短，反應(yīng)壓力較低，產(chǎn)品易分離，產(chǎn)率較高，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。
文檔編號C07D211/18GK102603611SQ20121000788
公開日2012年7月25日 申請日期2012年1月11日 優(yōu)先權(quán)日2012年1月11日
發(fā)明者吳慶, 周強(qiáng), 王樹華, 耿為利 申請人:巨化集團(tuán)公司, 巨化集團(tuán)技術(shù)中心